KR20070018755A - 무스카린 수용체 작동약을 함유한 안과용 경피흡수형 제제 - Google Patents

무스카린 수용체 작동약을 함유한 안과용 경피흡수형 제제 Download PDF

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KR20070018755A
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아키하루 이소와키
아키라 오토리
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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

누액 분비를 촉진하기 위한 무스카린 수용체 작동약의 치료적 유효 농도를 유지할 수 있으면서, 축동과 같은 부작용의 감소를 실현하는 안과용 경피흡수형 제제를 제공하기 위해, 또한 무스카린 수용체 작동약을 함유한 안과용 경피흡수형 제제를 안검 피부의 표면에 투여함으로써 누액 분비를 촉진하는 방법을 제공하기 위해, 안검 피부의 표면에 투여함으로써 누액 분비를 촉진할 수 있고, 축동과 같은 부작용의 감소를 실현하는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 안과용 경피흡수형 제제를 제조한다.

Description

무스카린 수용체 작동약을 함유한 안과용 경피흡수형 제제 {OPHTHALMIC PERCUTANEOUSLY ABSORBED PREPARATION CONTAINING MUSCARINIC RECEPTOR AGONIST}
본 발명은 안검의 피부 표면에 투여함으로써 누액 분비를 촉진하기 위해 사용되는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제를 안검의 피부 표면에 투여함으로써 누액 분비를 촉진하는 방법에 관한 것이다.
드라이 아이 (dry eye) 는 누액 분비량의 감소 및 누액 성분의 변화에 의해 유발되는 병상으로, 각막 및 결막 상피의 미란, 이물감 등을 유발할 수 있다. 드라이 아이에는, 예를 들면, 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson syndrome), 안검염, 검판선염 등과 같은 안질환에 의해 유발되는 것, VDT (Visual Display Terminal; 영상 표시 단말기) 작업, 콘택트 렌즈의 사용 등에 의해 유발되는 것 등이 포함된다. 드라이 아이의 예방 또는 치료 방법으로는, 인공 누액의 투여에 의한 누액 보충 및 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트 등과 같은 점탄성 물질을 함유한 점안제의 점안이 일반적으로 실시된다. 그러나, 이들 방법에 의해 제공되는 효과는 일시적이어서, 빈번한 투여가 요구된다. 더욱이, 점안제는 통상 부작용을 유발할 수 있는 보존제를 함유한다.
누액 분비를 촉진하는 약물 중 하나로서, 예를 들면, 필로카르핀 (pilocarpine) 등과 같은 무스카린 수용체 작동약이 공지되어 있다. 무스카린 수용체는 무스카린 아세틸콜린 수용체로도 지칭되고, 부교감신경 지배 기관에서의 신경전달 및 자극에 관여하며, 자율신경절 및 신경절 접합부에서의 니코틴 수용체 (니코틴 아세틸콜린 수용체로도 지칭됨) 와는 구별된다. 또한, 무스카린 수용체는 7-회 막관통형의 G 단백질 공역형 수용체이며, M1 내지 M5 의 5 종류 서브타입으로 분류된다. 무스카린 수용체는 안조직 내에 광범위하게 분포되며, 누액 분비, 수정체 곡률 변화, 방수 유출 동역학 등의 다양한 기능에 관여한다. 그러나, 무스카린 수용체 작동약을 점안하면, 누액은 분비되지만 축동 (miosis) 이라는 부작용이 발생한다.
또한, 니코틴 아세틸콜린 수용체 작동약을 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법 (WO 01/080844 및 USP No. 6,277,855 참조), 및 PAR-2 를 활성화시키는 성분을 포함한 누액 분비 촉진 조성물 (JP 2001-181208 A 및 US 공개공보 No. 2003203849 참조) 이 보고되어 있다. 이들 보고서에는 상기 성분을 경피흡수형 제제로 사용할 수 있음이 기재되어 있다.
안질환을 치료하기 위한 경피흡수형 제제로서, 예를 들면, 수정체, 유리체, 맥락막 및 망막을 포함한 후안부에 전달하기 위한 약물과, 경피흡수 촉진제를 기제 매트릭스 내에 포함한 약물-함유층을 포함하는 경피흡수형 안과용 첩부제도 보고되어 있다 (WO 01/26648 및 EP 1221315 참조).
추가로, 무스카린 수용체 작동약인 필로카르핀 기제 또는 이의 염을 함유한, 안압을 저하시키기 위한 경피흡수형 시스템이 보고되어 있다 (JP 8-509716 A 및 USP No. 5,869,086 참조). 그러나, 이 보고서에는 누액 분비의 촉진은 기재되어 있지 않다.
환언하면, 전술한 참고문헌에는 경피흡수형인, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 누액 촉진 제제는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한, 본원의 기초 출원 후 2004년 8월 5일에 공개된 WO 04/064817 에는, 안검의 전방 표면을 포함한 피부 표면에 첩부시킴으로써, 안질환 치료약을 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하는, 안질환 치료용 경피흡수형 제제가 보고되어 있다. 그러나, 이 보고서에는 누액 분비를 촉진하는 경피흡수형 제제는 기재되어 있지 않고, 축동 등과 같은 부작용의 억제도 기재되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명은 누액 분비를 촉진하는 무스카린 수용체 작동약의 치료적 유효농도를 유지할 수 있으면서, 축동 등과 같은 부작용이 적은 경피흡수형 안과용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 무스카린 수용체 작동약이 전신 순환을 통해 눈의 국소 조직에 전달되는 것보다 실질적이고 직접적으로 안검 피부로부터 눈의 국소 조직으로 경피 전달되는 것에 기초하여, 안검의 피부 표면 이외의 부위에 투여하는 것에 비해서 지속적인 누액 분비 촉진 효과가 우수한, 안검의 피부 표면에 투여하기 위한 경피흡수형 안과용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제를 안검의 피부 표면에 투여하는 것을 포함하는 누액 분비 촉진 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자는 전술한 목적을 달성하기 위한 시도로서 집중적인 연구를 수행한 결과, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제를 안검의 피부 표면에 투여하면, 축동 등과 같은 다수의 부작용을 유발하지 않고도 누액 분비를 지속적으로 촉진할 수 있음을 발견하여, 이를 기초로 연구를 진행함으로써 본 발명을 완성시켰다.
따라서, 본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 안검의 피부 표면에 투여되어 누액 분비를 촉진하는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제.
(2) 점안에 비해 축동이 억제된, 전술한 (1) 의 경피흡수형 안과용 제제.
(3) 무스카린 수용체 작동약의 함량이 0.1 내지 40 wt% 인, 전술한 (1) 또는 (2) 의 경피흡수형 안과용 제제.
(4) 흡수 촉진제를 추가로 포함한, 전술한 (1) 내지 (3) 중 어느 하나의 경피흡수형 안과용 제제.
(5) 흡수 촉진제의 함량이 1 내지 60 wt% 인, 전술한 (4) 의 경피흡수형 안과용 제제.
(6) 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인, 전술한 (4) 또는 (5) 의 경피흡수형 안과용 제제.
(7) 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 또는 세비멜린 (cevimeline), 또는 이의 약학적 허용성 염인, 전술한 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 경피흡수형 안과용 제제.
(8) 첩부제인, 전술한 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 경피흡수형 안과용 제제.
(9) 연고인, 전술한 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 경피흡수형 안과용 제제.
(10) 겔인, 전술한 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 경피흡수형 안과용 제제.
(11) 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제를 안검의 피부 표면에 투여하는 것을 포함하는 누액 분비 촉진 방법.
(12) 안검의 피부 표면에 투여되는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 누액 분비 촉진제.
(13) 점안에 비해 축동이 억제된, 전술한 (12) 의 누액 분비 촉진제.
(14) 무스카린 수용체 작동약의 함량이 0.1 내지 40 wt% 인, 전술한 (12) 또는 (13) 의 누액 분비 촉진제.
(15) 흡수 촉진제를 추가로 포함한, 전술한 (12) 내지 (14) 중 어느 하나의 누액 분비 촉진제.
(16) 흡수 촉진제의 함량이 1 내지 60 wt% 인, 전술한 (15) 의 누액 분비 촉진제.
(17) 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인, 전술한 (15) 또는 (16) 의 누액 분비 촉진제.
(18) 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 전술한 (12) 내지 (17) 중 어느 하나의 누액 분비 촉진제.
(19) 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염 1 내지 40 wt%, 및 이소프로필 미리스테이트 5 내지 60 wt% 를 포함하고, 안검의 피부 표면에 투여되는 누액 분비 촉진제.
(20) 첩부제인, 전술한 (12) 내지 (19) 중 어느 하나의 누액 분비 촉진제.
(21) 연고인, 전술한 (12) 내지 (19) 중 어느 하나의 누액 분비 촉진제.
(22) 겔인, 전술한 (12) 내지 (19) 중 어느 하나의 누액 분비 촉진제.
(23) 누액 분비를 촉진하기에 유효한 양의 무스카린 수용체 작동약을 환자 안검의 피부 표면에 투여하는 것을 포함하는 누액 분비 촉진 방법.
(24) 점안에 비해 축동이 억제된, 전술한 (23) 의 방법.
(25) 흡수 촉진제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 전술한 (23) 또는 (24) 의 방법.
(26) 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인, 전술한 (25) 의 방법.
(27) 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 전술한 (23) 내지 (26) 중 어느 하나의 방법.
(28) 첩부제로서 투여하는 것을 포함하는, 전술한 (23) 내지 (27) 중 어느 하나의 방법.
(29) 연고로서 투여하는 것을 포함하는, 전술한 (23) 내지 (27) 중 어느 하나의 방법.
(30) 겔로서 투여하는 것을 포함하는, 전술한 (23) 내지 (27) 중 어느 하나의 방법.
(31) 안검의 피부 표면에 투여되는 누액 분비 촉진제의 제조를 위한 무스카린 수용체 작동약의 용도.
(32) 안검의 피부 표면에 투여되는 누액 분비 촉진제의 제조를 위한 무스카린 수용체 작동약 및 흡수 촉진제의 용도.
(33) 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인, 전술한 (32) 의 용도.
(34) 누액 분비 촉진제가 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 전술한 (31) 내지 (33) 중 어느 하나의 용도.
(35) 누액 분비 촉진제가 첩부제인, 전술한 (31) 내지 (34) 중 어느 하나의 용도.
(36) 누액 분비 촉진제가 연고인, 전술한 (31) 내지 (34) 중 어느 하나의 용도.
(37) 누액 분비 촉진제가 겔인, 전술한 (31) 내지 (34) 중 어느 하나의 용도.
(38) 무스카린 수용체 작동약을 포함한, 누액 분비 촉진을 위한 안검의 피부 표면 투여용 약학적 조성물.
(39) 점안에 비해 축동이 억제된, 전술한 (38) 의 약학적 조성물.
(40) 흡수 촉진제를 추가로 포함한, 전술한 (38) 또는 (39) 의 약학적 조성물.
(41) 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인, 전술한 (40) 의 약학적 조성물.
(42) 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인, 전술한 (38) 내지 (41) 중 어느 하나의 약학적 조성물.
(43) 첩부제에 사용되는, 전술한 (38) 내지 (42) 중 어느 하나의 약학적 조성물.
(44) 연고에 사용되는, 전술한 (38) 내지 (42) 중 어느 하나의 약학적 조성물.
(45) 겔에 사용되는, 전술한 (38) 내지 (42) 중 어느 하나의 약학적 조성물.
(46) 안검의 피부 표면에 투여되는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 누액 분비 촉진제, 및 상기 약학적 용도로의 사용을 설명하는 기재물을 포함하는 상업적 패키지.
(47) 안검의 피부 표면에 투여되는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 누액 분비 촉진제, 흡수 촉진제 및 상기 약학적 용도로의 사용을 설명하는 기재물을 포함하는 상업적 패키지.
도 1은 실험예 1에서의 염산 필로카르핀 함유 연고 (도포 10 분 후 n = 1; 1 시간 후 n = 2; 및 2 내지 6 시간 후 n = 3), 및 염산 필로카르핀 함유 점안제 (점안 10 분 내지 2 시간 후: n = 8) 투여에 의한 누액 분비 증가량을 나타낸 그래프로서, 각 값은 평균 ± 표준 오차를 나타낸다.
도 2는 실험예 2에서의 염산 필로카르핀 함유 연고 (도포 10 분 후 n = 1; 1 시간 후 n = 2; 및 2 내지 6 시간 후 n = 3), 및 염산 필로카르핀 함유 점안제 (점안 10 분 내지 2 시간 후: n = 8) 투여에 의한 동공 직경의 변화를 나타낸 그래프로서, 각 값은 평균 ± 표준 오차를 나타낸다.
도 3은 실험예 3에서의, 염산 필로카르핀 함유 첩부제 (실시예 13) 를 상하 안검의 피부에 첩부시킴으로써 투여한 눈 (n = 3), 염산 필로카르핀 함유 첩부제 (실시예 13) 를 상하 안검의 피부에 첩부시킴으로써 투여한 눈 (n = 3) 의 반대쪽 눈 (비-첩부, n = 3), 염산 필로카르핀 함유 첩부제 (실시예 13) 를 뒤쪽에 첩부시킴으로써 투여한 양쪽 눈 (n = 6), 염산 필로카르핀 함유 점안제 (비교예 3) 를 투여한 눈 (n = 3), 및 기제 첩부제 (비교예 2) 를 상하 안검의 피부에 첩부시킴으로써 투여한 눈 (n = 3) 의 누액 분비 증가량을 나타낸 그래프로서, 각 값은 평균 ± 표준 오차를 나타낸다.
도 4는 실험예 4에서의, 염산 필로카르핀 함유 첩부제 (실시예 13) 를 상하 안검의 피부에 첩부시킴으로써 투여한 눈 (n = 3), 염산 필로카르핀 함유 점안제 (비교예 3) 를 투여한 눈 (n = 3), 및 기제 첩부제 (비교예 2) 를 상하 안검의 피부에 첩부시킴으로써 투여한 눈 (n = 3) 의 동공 직경의 변화를 나타낸 그래프로서, 각 값은 평균 ± 표준 오차를 나타낸다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는, 안검을 포함한 피부 표면에 투여함으로써 무스카린 수용체 작동약을 눈의 국소 조직에 전달할 수 있는 한, 임의의 제제일 수 있으며, 그 예로는, 첩부제, 연고, 겔, 크림 등과 같은 외용제를 들 수 있지만, 바람직한 것은 첩부제, 연고 및 겔이다. 본 발명에서, 첩부제는 습포제, 패치, 테이프, 고약 등과 같이 피부에 첩부시킬 수 있는 제제를 의미한다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 우수한 누액 분비 촉진 작용을 갖는다. 즉, 본 발명은 무스카린 수용체 작동약을 포함한, 경피흡수형 누액 분비 촉진제를 제공한다.
본 발명에서, 안검의 피부 표면은 상부 안검 및 하부 안검 뿐만 아니라 그 근처의 피부 표면을 의미한다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 제제에 함유되는 무스카린 수용체 작동약의 종류, 양 등을 조절함으로써, 지속적인 누액 분비를 촉진할 수 있다. 또한, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 누액 분비를 촉진하기에 유효한 무스카린 수용체 작동약의 투여량을 조절하는 것이 용이하다.
본 발명을 이하에서 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 무스카린 수용체 작동약은 무스카린 수용체에 작용하여 무스카린 수용체를 활성화시킬 수 있는 한, 임의의 것일 수 있으며, 천연적으로 존재하는 물질 및 인공적으로 합성한 것을 포함한다. 그 예로는, 필로카르핀, 세비멜린, 카르바콜, 무스카린 등, 이의 약학적 허용성 염 등을 들 수 있다. 바람직한 것은 필로카르핀, 세비멜린, 이의 약학적 허용성 염 등이다. 필로카르핀의 약학적 허용성 염의 예로는, 염산, 황산, 질산, 아세트산 등과의 염을 들 수 있지만, 바람직한 것은 염산염이다. 또한, 세비멜린의 약학적 허용성 염의 예로는, 염산, 황산, 인산, 타르타르산 등과의 염을 들 수 있지만, 바람직한 것은 염산염이다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는, 필요에 따라, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 약학품의 제조에 일반적으로 사용되는 임의적 성분을 적절하게 함유할 수 있다. 그 예로는, 연고 기제, 겔 기제, 첩부제의 기제 매트릭스, 용매, 의학용 오일, 계면활성제, 증점제, 수지, 흡수 촉진제, 습윤제 등을 들 수 있다.
연고 기제의 예로는, 바셀린, 파라핀, 플라스티베이스, 규소, 식물성 오일, 라드, 솔더, 단순 연고 등과 같은 유지성 기제; 친수성 연고 (바니싱 크림), 친수성 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 함수성 라놀린, 친수성 플라스티베이스 (콜드 크림) 등과 같은 유제성 기제 등을 들 수 있다.
겔 기제의 예로는, 카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산, 소듐 폴리아크릴레이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴아미드, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 검, 트라가칸트 고무, 구아 검, 크산탄 검, 한천 등과 같은 증점 중합체; 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 올레에이트 등과 같은 지방산 에스테르; 락트산, 라우르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등과 같은 지방산; 라우릴 알코올, 올레일 알코올 등과 같은 지방족 알코올; 스쿠알렌, 스쿠알란 등과 같은 탄화수소 등을 들 수 있다.
용매의 예로는, 정제수, 에탄올, 저급 알코올, 에테르, 피롤리돈, 에틸 아세테이트 등을 들 수 있다.
의학용 오일로는, 오일 등과 같이 일반적으로 피부 외용제로서 사용되는 휘발성 및 비휘발성 오일, 용매 및 수지를 들 수 있는데, 상온에서 액체, 페이스트 및 고체인 임의의 것을 사용할 수 있다. 그 예로는, 세틸 알코올, 이소스테아릴 알코올 등과 같은 고급 알코올; 이소스테아르산, 올레산 등과 같은 지방산; 글리세롤, 소르비톨, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 다가 알코올; 미리스틸 미리스테이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 에스테르를 들 수 있다.
계면활성제의 예로는, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 및 양성 계면활성제를 사용할 수 있다.
음이온성 계면활성제의 예로는, 지방산 염, 알킬 술페이트, 폴리옥시에틸렌알킬 술페이트, 알킬술포카르복실레이트, 알킬 에테르 카르복실레이트 등을 들 수 있다.
양이온성 계면활성제의 예로는, 아민 염, 4 차 암모늄 염 등을 들 수 있다.
비이온성 계면활성제의 예로는, 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
양성 계면활성제의 예로는, 알킬 베타인, 디메틸알킬글리신, 레시틴 등을 들 수 있다.
증점제 및 수지의 예로는, 소듐 폴리아크릴레이트, 셀룰로오스 에테르, 칼슘 알기네이트, 카르복시비닐 중합체, 에틸렌-아크릴산 공중합체, 비닐피롤리돈 중합체, 비닐 알코올-비닐 피롤리돈 공중합체, 질소-치환 아크릴아미드 중합체, 폴리아크릴아미드, 양이온성 중합체 (예를 들면, 양이온성 구아 검 등), 디메틸아크릴 암모늄 중합체, 아크릴산-메타크릴산 아크릴-공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 한천, 젤라틴, 타마린드 종자 다당류, 크산탄 검, 카라기난, 하이-메톡시펙틴, 로우-메톡시펙틴, 구아 검, 아라비아 검, 결정질 셀룰로오스, 아라비노갈락탄, 카라야 검, 트라가칸트 검, 알긴산, 알부민, 카세인, 카드란, 젤란 검, 덱스트란, 셀룰로오스, 폴리에틸렌 이민, 고중합 폴리에틸렌 글리콜, 양이온화 규소 중합체, 합성 라텍스, 아크릴 규소, 트리메틸실록시 실리케이트, 플루오르화 규소 수지 등을 들 수 있다.
흡수 촉진제의 예로는, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 피로티오데칸, 올레일 알코올, 라우르산, 올레산, 소듐 라우릴 술페이트, d-리모넨, 1-멘톨, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 데실메틸 술폭시드, N-라우로일사르코신, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 푸마르산, 말레산, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 라우르산 디에탄올아미드, 다가 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트리에탄올아민 등을 들 수 있다. 이들을 둘 이상 조합하여 사용할 수도 있다. 바람직한 것은 이소프로필 미리스테이트이다.
첩부제의 기제 매트릭스의 예로는, 아크릴계 첩부제, 규소 첩부제, 고무 첩부제 등을 들 수 있는데, 이들 중 적절한 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 매트릭스는 테이프 제제, 패치, 습포제, 고약 등과 같이, 피부에 첩부시키는 제제에 일반적으로 사용되는 지지체, 또는 본 발명에서 사용하기에 불편함이 없는 재료로 만든 기타 지지체 상에 지지시킬 수 있다.
아크릴계 첩부제의 예로는, 아크릴산-옥틸 아크릴레이트 공중합체, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체, 2-에틸헥실 아크릴레이트-비닐피롤리돈 공중합체, 메타크릴산-부틸 아크릴레이트 공중합체 등을 들 수 있다.
규소 첩부제의 예로는, 폴리메틸페닐실록산 공중합체, 아크릴산-디메틸실록산 공중합체 등을 들 수 있다.
고무 첩부제의 예로는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 천연 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 (EVA) 등에, 필요에 따라, 점착부여 수지, 연화제 등을 첨가함으로써 수득한 것 등을 들 수 있다.
습윤제의 예로는, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 말티톨, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 환원 말토오스 전분 시럽 등을 들 수 있다.
본 발명의 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제는 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 연고의 경우에는, 예를 들면, 무스카린 수용체 작동약 및 연고 기제, 및 필요에 따라 용매, 의학용 오일, 계면활성제, 증점제, 수지, 흡수 촉진제, 습윤제 등을 첨가하고 완전히 혼합하여 연고를 수득한다. 겔의 경우에는, 겔 기제에 용매를 첨가하고, pH 조정제로 혼합물을 중화시키고, 필요에 따라 용매, 의학용 오일, 계면활성제, 증점제, 수지, 흡수 촉진제, 습윤제 등을 첨가혼합하고, 여기에 무스카린 수용체 작동약을 첨가하고, 혼합물을 잘 반죽하여 겔을 수득한다. 첩부제 (습포제, 패치, 테이프, 고약) 의 경우에는, 기제 매트릭스 및/또는 증점제, 및 필요에 따라 용매, 의학용 오일, 계면활성제, 수지, 흡수 촉진제, 습윤제 등을 무스카린 수용체 작동약에 첨가하고 혼합물을 완전히 혼합한다. 고약을 부직포, 직포, 플라스틱 필름 (시트 포함) 또는 이의 복합 필름과 같은 지지체 상에 전연하고, 그 위에 박리 라이너를 도포한다. 대안적으로는, 고약을 박리 라이너 상에 전연하고, 라이너를 전술한 지지체 상에 압착-첩부시킨다. 전술한 지지체는 바람직하게는 안검의 피부 표면에 첩부될 수 있게 해주는 유연성을 갖는다. 두께는 제형에 따라 적절하게 결정되지만, 제제의 강도, 첩부 동안의 위화감 및 밀착성을 고려하여 10 내지 3000 ㎛ 범위 내로 설정하는 것이 바람직하다. 본 발명의 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제는 전술한 성분 외에, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 안정화제, 항산화제, 보존제, 가교제, pH 조정제, UV 흡수제 등을 함유할 수 있다.
무스카린 수용체 작동약은 기제 100 중량부에 대해, 일반적으로 0.1 내지 60 중량부, 바람직하게는 0.2 내지 20 중량부의 비율로 사용된다.
바람직하게는, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제 내 무스카린 수용체 작동약의 함량은 일반적으로 0.1 내지 40 wt%, 보다 바람직하게는 1 내지 30 wt%, 특히 바람직하게는 5 내지 30 wt% 이다. 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제를 첩부제로 사용하는 경우에, 무스카린 수용체 작동약의 함량은 바람직하게는 1 내지 40 wt%, 보다 바람직하게는 5 내지 30 wt%, 특히 바람직하게는 15 내지 30 wt% 범위 내이다. 연고 또는 겔로 사용하는 경우에, 무스카린 수용체 작동약의 함량은 바람직하게는 0.1 내지 40 wt%, 보다 바람직하게는 1 내지 30 wt%, 특히 바람직하게는 5 내지 30 wt% 범위 내이다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제 내 흡수 촉진제의 함량은 일반적으로 1 내지 60 wt%, 보다 바람직하게는 5 내지 50 wt%, 특히 바람직하게는 10 내지 40 wt% 이다. 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제를 첩부제로 사용하는 경우에, 흡수 촉진제의 함량은 바람직하게는 5 내지 60 wt%, 보다 바람직하게는 10 내지 50 wt%, 특히 바람직하게는 20 내지 40 wt% 범위 내이다. 연고 또는 겔로 사용하는 경우에, 흡수 촉진제의 함량은 바람직하게는 1 내지 60 wt%, 보다 바람직하게는 5 내지 50 wt%, 특히 바람직하게는 10 내지 40 wt% 범위 내이다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제 내 무스카린 수용체 작동약과 흡수 촉진제의 혼합비는 일반적으로 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 1 내지 20 중량부, 바람직하게는 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 1 내지 10 중량부, 보다 바람직하게는 흡수 촉진제 1 내지 5 중량부 범위 내이다. 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제를 첩부제로 사용하는 경우에, 무스카린 수용체 작동약과 흡수 촉진제의 혼합비는 바람직하게는 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 1 내지 20 중량부, 보다 바람직하게는 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 1.5 내지 10 중량부, 특히 바람직하게는 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 2 내지 10 중량부 범위 내이다. 연고 또는 겔로 사용하는 경우에, 무스카린 수용체 작동약과 흡수 촉진제의 혼합비는 바람직하게는 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 1 내지 20 중량부, 보다 바람직하게는 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 1 내지 10 중량부, 특히 바람직하게는 무스카린 수용체 작동약 1 중랑부에 대해 흡수 촉진제 1 내지 5 중량부 범위 내이다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 무스카린 수용체 작동약 이외의 약학적 성분, 예컨대 스테로이드성 또는 비-스테로이드성 항염증제, 항균제, 항알레르기제, 항히스타민제, 항바이러스제, 혈관수축제, 백내장 치료제, 녹내장 치료제, 산동제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제 및 약학적 조성물에서, 무스카린 수용체 작동약의 투여량은 환자의 병상, 연령, 투여 형태 등에 따라 달라질 수 있다. 성인의 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.01 mg 내지 10 g/일, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 1 g/일, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 0.2 g/일이고, 이것을 필요에 따라 1 내지 5 회로 나누어 투여한다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 지속적인 방식으로 누액 분비를 촉진할 수 있으면서, 점안에 비해 축동 등과 같은 부작용이 적고 경미하기 때문에, 드라이 아이, 예를 들면, 누액 감소증, 안건조증, 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 안검염, 검판선염 등과 같은 안질환 관련 드라이 아이, 및 VDT (영상 표시 단말기) 작업, 콘택트 렌즈의 사용 등에 의해 유발되는 드라이 아이의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제 및 약학적 조성물의 투여 대상은 특정하게 제한되지는 않지만, 사람, 원숭이, 마우스, 래트, 기니 피그, 토끼, 돼지, 개, 말, 소 등과 같은 각종 포유류에서의 드라이 아이 치료 등에 유용하다.
본 발명을 이하에서 실시예 및 실험예를 참조로 보다 상세히 설명하는데, 이들은 단지 예시에 불과한 것으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
염산 필로카르핀 함유 연고
염산 필로카르핀 (Nacalai Tesque Inc. 제조) 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
백색 바셀린 1.5 g
총합 3 g
전술한 처방에 따라 백색 바셀린과 이소프로필 미리스테이트를 잘 혼합하고, 혼합된 연고 기제에 염산 필로카르핀을 첨가하고 잘 반죽하여, 염산 필로카르핀 함유 연고를 수득하였다.
실시예 2
염산 필로카르핀 함유 겔
염산 필로카르핀 (Nacalai Tesque Inc. 제조) 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
2 % 카르복시비닐 중합체 겔 1.5 g
총합 3 g
정제수 (49 mL) 에 카르복시비닐 중합체 (1 g) 를 소량 첨가하고, 충분한 분산 및 팽창 후에, 8N-NaOH (1 mL) 를 첨가하여 혼합물을 중화시켜, 투명한 2 % 카르복시비닐 중합체 겔 기제를 수득하였다. 이 겔 기제 (1.5 g) 에 이소프로필 미리스테이트를 첨가하고, 혼합물을 혼합하였다. 염산 필로카르핀을 첨가하고, 혼합물을 잘 반죽하여, 염산 필로카르핀 함유 겔을 수득하였다.
실시예 3
염산 필로카르핀 함유 습포제
염산 필로카르핀 (Nacalai Tesque Inc. 제조) 0.3 g
소듐 폴리아크릴레이트 0.45 g
글리세롤 0.3 g
페퍼민트 오일 0.01 g
정제수 적당량
총합 3 g
소듐 폴리아크릴레이트 및 글리세롤을 정제수와 잘 혼합하여 함수성 고약을 수득하였다. 추가로, 페퍼민트 오일 및 염산 필로카르핀을 첨가하고 혼합물을 잘 반죽하였다. 고약 혼합물을 지지체 (폴리에스테르 부직포 등) 에 전연 성형시키고, 박리 라이너를 도포하여, 염산 필로카르핀 함유 습포제를 수득하였다.
실시예 4
염산 필로카르핀 함유 테이프
염산 필로카르핀 (Nacalai Tesque Inc. 제조) 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
아크릴계 공중합체 1.485 g
폴리이소시아네이트 화합물 0.0015 g
에틸 아세테이트 적당량
총합 3 g
염산 필로카르핀에 에틸 아세테이트 (약 2 mL) 를 첨가하고 혼합하였다. 일회용 컵 내에서 약 30 초 동안 초음파처리하여 염산 필로카르핀을 용해 또는 분산시킨 후, 이소프로필 미리스테이트를 첨가하고, 혼합물을 충분히 혼합하였다. 그 다음, 첩부제 기제인 아크릴계 공중합체 및 가교제인 폴리이소시아네이트 화합물을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 충분히 혼합하였다. 혼합물을 탈기시켜서, 닥터 나이프 (doctor knife) 또는 베이커 어플리케이터 (Baker applicator) 로 박리 라이너 상에 전연하고, 유기 용매가 증발될 때까지 방치하였다. 그 다음, 지지체를 그 위에 놓고 롤러로 압착 첩부시키고, 혼합물을 약 40 ℃ 의 항온조 내에서 8 내지 12 시간 동안 가교시켜서, 염산 필로카르핀 테이프를 수득하였다.
실시예 5
염산 세비멜린 함유 연고
염산 세비멜린 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
백색 바셀린 1.5 g
총합 3 g
실시예 1의 염산 필로카르핀 대신 염산 세비멜린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 제조함으로써, 세비멜린 함유 연고를 수득하였다.
실시예 6
염산 세비멜린 함유 겔
염산 세비멜린 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
2 % 카르복시비닐 중합체 겔 1.5 g
총합 3 g
실시예 2의 염산 필로카르핀 대신 염산 세비멜린을 사용하여 실시예 2와 동일한 방식으로 제조함으로써, 염산 세비멜린 함유 겔을 수득하였다.
실시예 7
염산 세비멜린 함유 습포제
염산 세비멜린 0.3 g
소듐 폴리아크릴레이트 0.45 g
글리세롤 0.3 g
페퍼민트 오일 0.01 g
정제수 적당량
총합 3 g
실시예 3의 염산 필로카르핀 대신 염산 세비멜린을 사용하여 실시예 3과 동일한 방식으로 제조함으로써, 염산 세비멜린 함유 습포제를 수득하였다.
실시예 8
염산 세비멜린 함유 테이프
염산 세비멜린 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
아크릴계 공중합체 1.485 g
폴리이소시아네이트 화합물 0.0015 g
에틸 아세테이트 적당량
총합 3 g
실시예 4의 염산 필로카르핀 대신 염산 세비멜린을 사용하여 실시예 4와 동일한 방식으로 제조함으로써, 염산 세비멜린 함유 테이프를 수득하였다.
실시예 9
카르바콜 함유 연고
카르바콜 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
백색 바셀린 1.5 g
총합 3 g
실시예 1의 염산 필로카르핀 대신 카르바콜을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 제조함으로써, 카르바콜 함유 연고를 수득하였다.
실시예 10
카르바콜 함유 겔
카르바콜 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
2 % 카르복시비닐 중합체 겔 1.5 g
총합 3 g
실시예 2의 염산 필로카르핀 대신 카르바콜을 사용하여 실시예 2와 동일한 방식으로 제조함으로써, 카르바콜 함유 겔을 수득하였다.
실시예 11
카르바콜 함유 습포제
카르바콜 0.3 g
소듐 폴리아크릴레이트 0.45 g
글리세롤 0.3 g
페퍼민트 오일 0.01 g
정제수 적당량
총합 3 g
실시예 3의 염산 필로카르핀 대신 카르바콜을 사용하여 실시예 3과 동일한 방식으로 제조함으로써, 카르바콜 함유 습포제를 수득하였다.
실시예 12
카르바콜 함유 테이프
카르바콜 0.3 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
아크릴계 공중합체 1.485 g
폴리이소시아네이트 화합물 0.0015 g
에틸 아세테이트 적당량
총합 3 g
실시예 4의 염산 필로카르핀 대신 카르바콜을 사용하여 실시예 4와 동일한 방식으로 제조함으로써, 카르바콜 함유 테이프를 수득하였다.
실시예 13
염산 필로카르핀 함유 첩부제
염산 필로카르핀 (Nacalai Tesque Inc. 제조) 0.6 g
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
아크릴계 공중합체 (PE-300) 1.188 g (고체 함량)
폴리이소시아네이트 화합물 (CK401) 0.0012 g (고체 함량)
에틸 아세테이트 적당량
총합 3 g
전술한 조성에 따라 실시예 4와 동일한 방식으로 제조함으로써, 염산 필로카르핀 함유 첩부제를 수득하였다.
실시예 14
염산 세비멜린 함유 연고
염산 세비멜린 (Evoxac (등록상표) 캡슐로부터 추출) 1 g
이소프로필 미리스테이트 2 g
백색 바셀린 2 g
총합 5 g
전술한 처방에 따라 실시예 1의 염산 필로카르핀 대신 염산 세비멜린을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식으로 제조함으로써, 염산 세비멜린 함유 연고를 수득하였다.
염산 세비멜린의 추출은 하기 방법에 따라 수행하였다.
<염산 세비멜린의 추출 및 정제>
Evoxac (등록상표) 캡슐 (30 mg) (제조 번호 XAAAE20, 캡슐마다 염산 세비멜린 (30 mg) 을 함유한 200 개의 캡슐 (약 42 g)) 의 내용물을 정제수 (500 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 1 N 수산화 나트륨 수용액으로 혼합물을 pH 10 까지 조정하고, 클로로포름 (100 mL × 4) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (100 mL × 2) 으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실온에서 20 시간 동안 진공 건조시켜, 담황색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 디에틸 에테르에 용해시키고, 동일한 몰의 4 N 염산/디옥산을 첨가함으로써 결정화시켰다. 결정을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 실온에서 풍건시킨 다음, 실온에서 20 시간 동안 진공 건조시켜, 염산 세비멜린 (5.78 g) 을 수득하였다. 수득된 염산 세비멜린의 화학 구조, 물리적 성질 및 순도는 핵자기공명 스펙트럼 (1H-NMR) 및 용융점의 측정에 의해서 확인하였다.
비교예 1
염산 필로카르핀 함유 점안제
염산 필로카르핀 (Nacalai Tesque Inc. 제조) 1 g
인산 이수소나트륨 이수화물 0.01 g
염화 나트륨 0.09 g
수산화 나트륨 적당량
정제수 적당량
총합 10 mL (pH 5)
정제수 (약 7 mL) 에 인산이수소 나트륨 이수화물 및 염화 나트륨을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 염산 필로카르핀을 첨가하여 용해시키고, 수산화 나트륨으로 용액을 pH 5 까지 조정하였다. 정제수를 총합 (10 mL) 까지 첨가하여 염산 필로카르핀 함유 점안제를 수득하였다.
비교예 2
기제 첩부제
이소프로필 미리스테이트 1.2 g
아크릴계 공중합체 (PE-300) 1.782 g (고체 함량)
폴리이소시아네이트 화합물 (CK401) 0.0018 g (고체 함량)
에틸 아세테이트 적당량
총합 3 g
일회용 컵으로 이소프로필 미리스테이트를 계량하였다. 그 다음, 첩부제 기제인 아크릴계 공중합체 및 가교제인 폴리이소시아네이트 화합물을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 충분히 혼합하였다. 혼합물을 탈기시켜서, 닥터 나이프 또는 베이커 어플리케이터로 박리 라이너 상에 전연하고, 유기 용매가 증발될 때까지 방치하였다. 그 다음, 지지체를 그 위에 놓고 롤러로 압착 첩부시키고, 혼합물을 약 40 ℃ 의 항온조 내에서 8 내지 12 시간 동안 가교시켜서, 기제 첩부제를 수득하였다.
비교예 3
염산 필로카르핀 함유 점안제
염산 필로카르핀 (Nacalai Tesque Inc. 제조) 2 g
인산 이수소나트륨 이수화물 0.01 g
염화 나트륨 0.09 g
수산화 나트륨 적당량
정제수 적당량
총합 10 mL (pH 5)
전술한 처방에 따라 비교예 1과 동일한 방식으로 제조함으로써, 염산 필로카르핀 함유 점안제를 수득하였다.
비교예 4
염산 세비멜린 함유 점안제
염산 세비멜린 (Evoxac (등록상표) 캡슐로부터 추출) 2 g
인산 이수소나트륨 이수화물 0.01 g
염화 나트륨 0.09 g
수산화 나트륨 적당량
정제수 적당량
총합 10 mL (pH 6)
전술한 처방에 따라 비교예 1의 염산 필로카르핀 대신 염산 세비멜린을 사용하여 비교예 1과 동일한 방식으로 제조함으로써, 염산 세비멜린 함유 점안제를 수득하였다.
실험예 1
누액 분비 시험 (쉬르머 테스트; Schirmer test)
<시험 방법>
시험에는 토끼 (일본 백색 토끼, 수컷, 9 내지 10 주된 것, 2.0 내지 2.8 kg, KITAYAMA LABES Co., Ltd. 로부터 구입) 를 사용하였다. 연고의 도포를 위해 미리 제모 처리를 하였다. 케타민/크실라진으로 전신 마취를 시행하고, 토끼 안검 주위부를 피부가 상하지 않도록 이발기 및 면도기로 조심스럽게 면도하였다. 실시예 1에서 제조한 염산 필로카르핀 함유 연고를, 테이프 스트리핑 처리한 범위 내 토끼 한쪽 눈의 상부 안검 및 하부 안검 피부에 약 7.4 mg (약 2 cm × 약 4 cm = 약 8 ㎠ 의 면적) 도포하였고, 반대쪽 눈은 처리하지 않았다. 쉬르머 페이퍼 (Whatman No. 41 여과지 사용, SHOWA YAKUHIN KAKO Co., Ltd 제조) 를 사용하여, 도포 전 및 도포 후에 시간의 경과에 따라 누액의 양을 측정하였다. 누액 측정 5 분 전에, 0.4 % 염산 옥시부프로카인 (Benoxil (등록상표) 점안제, 0.4 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 제조) (10 ㎕) 을 점안하여 국소 마취를 시행하고, 여과지로 하부 안검 결막낭 내의 누액을 닦아낸 다음, 쉬르머 페이퍼를 사용하여 1 분 동안 누액 분비량을 측정하였다 (도포 10 분 후: n = 1; 1 시간 후: n = 2; 2 내지 6 시간 후: n = 3).
비교예 1에서 제조한 염산 필로카르핀 점안제를 한쪽 눈에 점안하고 (50 ㎕), 유사한 작업을 수행하였다 (점안 10 분 내지 2 시간 후: n = 8).
도포 및 점안 전의 누액 분비량을 기준으로 하여 (0 mm/분), 도포 및 점안 후의 누액 분비 증가량을 측정하였다.
<시험 결과>
결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 투여군은 다량의 누액 분비 뿐만 아니라 지속적인 효과를 나타내었다. 반면에, 비교예 1 투여군은 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제를 사용한 실시예 1 투여군에 비해 적은 누액 분비량을 나타내었다.
상기로부터, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 눈에 직접 투여되는 점안제보다 누액 분비의 촉진이 우수하고, 지속적인 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 2
동공 직경에 대한 영향
<시험 방법>
실험예 1과 동시에 동공 직경을 측정하였다. 도포 및 점안 전의 동공 직경을 기준으로 사용하여 (0 mm), 도포 및 점안 후 동공 직경의 변화를 측정하였다. 측정에는 전자 디지털 측경기 (MAX-CAL, Nippon Sokutei, Japan 제조) 를 사용하였다.
<시험 결과>
결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 투여군에서는 경미한 축동이 관찰되었으며, 이는 비교적 빠르게 경감되었다. 반면에, 비교예 1 투여군에서는 심각한 축동이 관찰되었다.
이로부터, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 눈에 직접 투여되는 점안제보다 낮은 수준의 축동 및 이와 관련된 암흑감 등과 같은 부작용을 유발함이 명백해졌다.
실험예 1 및 2의 결과로부터, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는, 안검의 피부 표면에 투여됨으로써 제제에 함유된 무스카린 수용체 작동약에 의해 누액 분비를 지속적으로 촉진하고, 축동 등의 부작용은 적은, 매우 안전하고 우수한 제제임이 명백해졌다.
실험예 3
누액 분비 시험 (쉬르머 테스트)
<시험 방법>
시험에는 토끼 (일본 백색 토끼, 수컷, 2.3 내지 3.0 kg, Fukusaki Rabbit Warren 으로부터 구입) 를 사용하였다. 경피흡수형 제제의 첩부를 위해 미리 제모 처리를 하였다. 케타민/크실라진으로 전신 마취를 시행하고, 토끼 안검 주위부 및 뒤쪽을 피부가 상하지 않도록 이발기 및 면도기로 조심스럽게 면도하였다. 실시예 13에서 제조한 염산 필로카르핀 함유 첩부제 (약 8 ㎠, 약 2 cm × 약 4 cm, 총 약 16 ㎠) 를, 테이프 스트리핑에 의해 각질층을 제거한 토끼 한쪽 눈의 상부 안검 및 하부 안검 각각의 피부에 적용하였고, 반대쪽 눈은 처리하지 않았다. 뒤쪽 피부도 테이프 스트리핑에 의해 각질층을 제거하고, 실시예 13에서 제조한 염산 필로카르핀 함유 첩부제를 약 16 ㎠ (약 4 cm × 약 4 cm) 첩부하였다. 또한, 대조군으로서 비교예 2에서 제조한 기제 첩부제를 실시예 13의 염산 필로카르핀 함유 첩부제와 동일한 방식으로 상부 안검 및 하부 안검의 피부에 첩부하였다. 쉬르머 페이퍼 (Whatman No. 41 여과지 사용, SHOWA YAKUHIN KAKO Co., Ltd 제조) 를 사용하여, 첩부 전 및 첩부 후에 시간의 경과에 따라 누액의 양을 측정하였다. 누액 측정 5 분 전에, 0.4 % 염산 옥시부프로카인 (Benoxil (등록상표) 점안제, 0.4 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 제조) (10 ㎕) 을 점안하여 국소 마취를 시행하고, 여과지로 하부 안검 결막낭 내의 누액을 닦아낸 다음, 쉬르머 페이퍼를 사용하여 1 분 동안, 염산 필로카르핀 함유 첩부제 (실시예 13) 상하 안검 피부 투여군의 눈 (n = 3), 이의 반대쪽 눈 (비-첩부, n = 3), 뒤쪽 투여군의 양쪽 눈 (n = 6) 및 기제 첩부제 (비교예 2) 상하 안검 피부 투여군의 눈 (n = 3) 에 대해 누액 분비량을 측정하였다.
또한, 비교예 3에서 제조한 염산 필로카르핀 함유 점안제를 한쪽 눈에 50 ㎕ 점안하고, 유사한 작업을 수행하였다 (n = 3).
투여 전의 누액 분비를 기준으로 사용하여 (0 mm/분), 투여 후의 누액 분비 증가량을 측정하였다.
<시험 결과>
결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 13 상하 안검 첩부제 투여군의 눈에서는, 비교예 3 점안 투여군에 비해서 지속적인 누액 분비가 관찰되었다. 실시예 13 상하 안검 첩부제 투여군에서, 누액 분비량은 뒤쪽 투여군보다 많았다. 실시예 13 상하 안검 첩부제 투여군에서, 누액 분비량은 반대쪽 눈 (비-첩부) 보다 많았다.
상기로부터, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 눈에 직접 투여되는 점안제보다 지속적인 누액 분비의 촉진이 효과적임이 명백해졌다. 또한, 안검의 피부 표면에 투여하면 다른 부위에 투여하는 것보다 누액 분비 촉진 작용이 우수함이 명백해졌다. 이는, 안검의 피부 표면에 투여함으로써, 무스카린 수용체 작동약이 전신 순환을 통해 눈의 국소 조직에 전달되는 것보다 직접적으로 안검 피부로부터 눈의 국소 조직으로 전달됨에 의해 제공되는, 누액 분비 촉진 효과의 결과인 것으로 생각된다.
실험예 4
동공 직경에 대한 영향
<시험 방법>
실험예 3과 동시에 동공 직경을 측정하였다. 적용 전의 직경 크기를 기준으로 사용하여 (0 mm), 적용 후 동공 직경의 변화를 측정하였다. 측정에는 전자 디지털 측경기 (MAX-CAL, Nippon Sokutei, Japan 제조) 를 사용하였다.
투여 전의 누액 분비량을 기준으로 사용하여 (0 mm/분), 누액 분비 증가량을 측정하였다.
<시험 결과>
결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 실시예 13 상하 안검 첩부제 투여군에서는 축동이 거의 관찰되지 않았다. 반면에, 비교예 3 점안제 투여군의 눈에서는 심각한 축동이 관찰되었다.
이로부터, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 눈에 직접 투여되는 점안제보다 낮은 수준의 축동 및 이와 관련된 암흑감 등과 같은 부작용을 유발함이 명백해졌다.
실험예 5
누액 분비 시험 (쉬르머 테스트)
<시험 방법>
시험에는 토끼 (일본 백색 토끼, 수컷, 2.3 내지 2.7 kg, Fukusaki Rabbit Warren 으로부터 구입) 를 사용하였다. 연고의 도포를 위해 미리 제모 처리를 하였다. 케타민/크실라진으로 전신 마취를 시행하고, 토끼 안검 주위부를 피부가 상하지 않도록 이발기 및 면도기로 조심스럽게 면도하였다. 실시예 14에서 제조한 염산 세비멜린 함유 연고를, 테이프 스트리핑 처리한 범위 내 각 토끼의 한쪽 눈의 상부 안검 및 하부 안검 피부에 약 7 내지 8 mg (약 2 cm × 약 4 cm = 약 8 ㎠ 의 면적) 도포하였고, 반대쪽 눈은 처리하지 않았다. 쉬르머 페이퍼 (Whatman No. 41 여과지 사용, SHOWA YAKUHIN KAKO Co., Ltd 제조) 를 사용하여, 도포 전 및 도포 1 시간 후에 시간의 경과에 따라 누액의 양을 측정하였다. 누액 측정 5 분 전에, 0.4 % 염산 옥시부프로카인 (Benoxil (등록상표) 점안제, 0.4 %, Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 제조) (10 ㎕) 을 점안하여 국소 마취를 시행하고, 여과지로 하부 안검 결막낭 내의 누액을 닦아낸 다음, 쉬르머 페이퍼를 사용하여 1 분 동안 누액 분비량을 측정하였다.
또한, 비교예 4에서 제조한 염산 세비멜린 함유 점안제를 한쪽 눈에 50 ㎕ 점안하고, 유사한 작업을 수행하였다 (n = 3).
<시험 결과>
결과를 표 1에 나타내었다.
누액 분비 시험 (쉬르머 테스트) 의 결과
군 1 시간 후의 쉬르머 스코어 (mm/분)
실시예 14 7.00 ± 0.50
비교예 4 4.50 ± 1.04
각 값은 평균 ± 표준 오차를 나타낸다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 14 투여군에서는 비교예 4 투여군에 비해 다량의 누액 분비가 관찰되었다. 이로부터, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 눈에 직접 투여되는 점안제보다 누액 분비 촉진 작용이 우수함이 명백해졌다.
상기 실험예 1 내지 5의 결과로부터, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는, 안검의 피부 표면에 투여됨으로써 제제에 함유된 무스카린 수용체 작동약에 의해 누액 분비를 지속적으로 촉진하고, 축동 등의 부작용은 적은, 매우 안전하고 우수한 제제임이 명백해졌다.
본 발명에 따르면, 안검의 피부 표면에 투여함으로써 누액 분비를 촉진할 수 있는, 무스카린 수용체 작동약을 함유한 경피흡수형 안과용 제제, 및 무스카린 수용체 작동약을 함유한 경피흡수형 안과용 제제를 안검의 피부 표면에 투여하는 것을 포함하는 누액 분비 촉진 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는, 점안제 등과 같은 눈에 직접 투여하는 제제의 사용 동안에 관찰되는 축동 등과 같은 부작용이 적은 매우 안전한 제제이다.
또한, 안검의 피부 표면에 투여되는 본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는, 무스카린 수용체 작동약이 전신 순환을 통해 눈의 국소 조직에 전달되는 것보다 직접적으로 안검 피부로부터 눈의 국소 조직으로 전달되는 것에 기인하여, 안검의 피부 표면 이외의 부위에 투여하는 것보다 지속적인 누액 분비의 촉진이 우수하다.
본 발명의 경피흡수형 안과용 제제는 누액 분비를 지속적으로 촉진할 수 있으며, 축동과 같은 부작용이 적다. 그러므로, 이것은 드라이 아이, 예를 들면, 누액 감소증, 안건조증, 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 안검염, 검판선염 등과 같은 안질환 관련 드라이 아이, 및 VDT (영상 표시 단말기) 작업, 콘택트 렌즈의 사용 등에 의해 유발되는 드라이 아이의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2004-151248 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본원에서 참조로 인용된다.

Claims (47)

  1. 안검의 피부 표면에 투여되어 누액 분비를 촉진하는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 점안에 비해 축동 (miosis) 이 억제된 경피흡수형 안과용 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 무스카린 수용체 작동약의 함량이 0.1 내지 40 wt% 인 경피흡수형 안과용 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제를 추가로 포함한 경피흡수형 안과용 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 흡수 촉진제의 함량이 1 내지 60 wt% 인 경피흡수형 안과용 제제.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인 경피흡수형 안과용 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 (pilocarpine) 또는 세비멜린 (cevimeline), 또는 이의 약학적 허용성 염인 경피흡수형 안과용 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 첩부제인 경피흡수형 안과용 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 연고인 경피흡수형 안과용 제제.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔인 경피흡수형 안과용 제제.
  11. 무스카린 수용체 작동약을 포함한 경피흡수형 안과용 제제를 안검의 피부 표면에 투여하는 것을 포함하는 누액 분비 촉진 방법.
  12. 안검의 피부 표면에 투여되는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 누액 분비 촉진제.
  13. 제 12 항에 있어서, 점안에 비해 축동이 억제된 누액 분비 촉진제.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 무스카린 수용체 작동약의 함량이 0.1 내지 40 wt% 인 누액 분비 촉진제.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수 촉진제를 추가로 포함한 누액 분비 촉진제.
  16. 제 15 항에 있어서, 흡수 촉진제의 함량이 1 내지 60 wt% 인 누액 분비 촉진제.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인 누액 분비 촉진제.
  18. 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인 누액 분비 촉진제.
  19. 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염 1 내지 40 wt%, 및 이소프로필 미리스테이트 5 내지 60 wt% 를 포함하고, 안검의 피부 표면에 투여되는 누액 분비 촉진제.
  20. 제 12 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 첩부제인 누액 분비 촉진제.
  21. 제 12 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 연고인 누액 분비 촉진제.
  22. 제 12 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔인 누액 분비 촉진제.
  23. 누액 분비를 촉진하기에 유효한 양의 무스카린 수용체 작동약을 환자 안검의 피부 표면에 투여하는 것을 포함하는 누액 분비 촉진 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 점안에 비해 축동이 억제된 방법.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 흡수 촉진제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인 방법.
  27. 제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인 방법.
  28. 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 첩부제로서 투여하는 것을 포함하는 방법.
  29. 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 연고로서 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔로서 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 안검의 피부 표면에 투여되는 누액 분비 촉진제의 제조를 위한 무스카린 수용체 작동약의 용도.
  32. 안검의 피부 표면에 투여되는 누액 분비 촉진제의 제조를 위한 무스카린 수용체 작동약 및 흡수 촉진제의 용도.
  33. 제 32 항에 있어서, 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인 용도.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 누액 분비 촉진제가 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인 용도.
  35. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 누액 분비 촉진제가 첩부제인 용도.
  36. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 누액 분비 촉진제가 연고인 용도.
  37. 제 31 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 누액 분비 촉진제가 겔인 용도.
  38. 무스카린 수용체 작동약을 포함한, 누액 분비 촉진을 위한 안검의 피부 표면 투여용 약학적 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서, 점안에 비해 축동이 억제된 약학적 조성물.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 흡수 촉진제를 추가로 포함한 약학적 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서, 흡수 촉진제가 이소프로필 미리스테이트인 약학적 조성물.
  42. 제 38 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 무스카린 수용체 작동약이 필로카르핀 또는 세비멜린, 또는 이의 약학적 허용성 염인 약학적 조성물.
  43. 제 38 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 첩부제에 사용되는 약학적 조성물.
  44. 제 38 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 연고에 사용되는 약학적 조성물.
  45. 제 38 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 겔에 사용되는 약학적 조성물.
  46. 안검의 피부 표면에 투여되는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 누액 분비 촉진제, 및 상기 약학적 용도로의 사용을 설명하는 기재물을 포함하는 상업적 패키지.
  47. 안검의 피부 표면에 투여되는, 무스카린 수용체 작동약을 포함한 누액 분비 촉진제, 흡수 촉진제 및 상기 약학적 용도로의 사용을 설명하는 기재물을 포함하는 상업적 패키지.
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EP3860600A4 (en) * 2018-10-06 2022-07-20 Biotheravision, Inc OPHTHALMIC PREPARATIONS OF A MUSCARINA GONIST AND METHOD OF USE

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