ES2907808T3

ES2907808T3 - Composiciones de hidrogel para el tratamiento del Molluscum contagiosum

Info

Publication number: ES2907808T3
Application number: ES18782983T
Authority: ES
Inventors: Plagaro Jordi Gonzalez; Pujol Francisco Navarro; Campos Francisco Fernandez; Abad Carlos Nieto
Original assignee: Laboratorio Reig Jofre SA
Current assignee: Laboratorio Reig Jofre SA
Priority date: 2017-10-06
Filing date: 2018-10-05
Publication date: 2022-04-26
Anticipated expiration: 2038-10-05
Also published as: WO2019068858A1; DK3691688T3; EP3691688B1; PL3691688T3; EP3691688A1

Abstract

Una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de hidrogel que comprende: a) un polímero reticulado de ácido acrílico en una cantidad del 1 al 4% en peso con respecto al peso total de la composición; y b) un hidróxido de metal seleccionado entre hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en una cantidad del 6 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de hidrogel para el tratamiento del Molluscum contagiosum

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a una composición tópica en forma de hidrogel que contiene un hidróxido de metal y a un procedimiento para su preparación. Además, se refiere al uso de esta composición en el tratamiento del Molluscum contagiosum y de enfermedades relacionadas.

Estado de la técnica

El Molluscum contagiosum (MC) es una infección vírica de la piel provocada por un poxvirus de ADN llamado el virus del Molluscum contagiosum (VMC). El MC se produce más comúnmente en niños de uno a diez años. Aproximadamente uno de cada seis niños se infecta en algún momento.

El MC puede afectar cualquier área de la piel, pero es más común en el tronco del cuerpo, en los brazos y en las piernas. Se caracteriza por la aparición de lesiones epidérmicas lobuladas en la piel como consecuencia de la excesiva proliferación celular estimulada por el virus en la capa de queratinocitos. Estas lesiones generalmente no son dolorosas, pero pueden picar o irritarse, y rascarlas puede conducir a más infecciones o a cicatrices. Dado que no hay inmunidad permanente frente al virus, es posible infectarse más de una vez.

Aunque las lesiones provocadas por el MC pueden desaparecer por sí solas en algunos casos, las lesiones no tratadas pueden alcanzar grandes tamaños y la remisión espontánea puede durar hasta 6 meses o más. Por lo tanto, el tratamiento generalmente se recomienda también para aliviar las molestias (picazón y quemazón), mejorar el aspecto clínico y reducir la autoinoculación o la transmisión a otras personas, ya que mientras las proliferaciones de la piel estén presentes, existe la posibilidad de transmitir la infección.

Hay muchos tratamientos existentes para el Molluscum contagiosum. Uno de ellos consiste en extirpar las lesiones mediante intervención quirúrgica (incluyendo, por ejemplo, criocirugía o láser). Sin embargo, estos tratamientos son generalmente bastante ineficaces e inadecuados para los niños, debido a que pueden ser dolorosos y/o pueden dejar cicatrices posteriores. Además, estos tratamientos no pueden aplicarse en el domicilio y, a menudo, precisan múltiples visitas al médico, lo que dificulta y hace que sea poco práctico seguir la terapia. Por otra parte, los tratamientos sistémicos pueden ser costosos y dar lugar a efectos secundarios indeseables.

Adicionalmente, desde hace años para el tratamiento del MC también se utiliza la aplicación de agentes tópicos. Estos tratamientos consisten en la aplicación, por ejemplo, de ácidos orgánicos, tales como el ácido acético glacial y/o el ácido salicílico y el ácido láctico, o bases tales como el hidróxido de potasio, el hidróxido de calcio y el hidróxido de sodio, y tienen la ventaja de que se pueden aplicar en el domicilio. Sin embargo, estos agentes son irritantes para la piel y cuando se administran en forma de soluciones es difícil limitar su aplicación localmente al área afectada, provocando molestias en la piel sana vecina.

Por ejemplo, en el documento EP2471541 se han descrito composiciones tópicas a base de hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio para el tratamiento del Molluscum contagiosum. Este documento describe medicamentos que contienen 1,0-60,0% de hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio, 0,25-1,0% de un agente anestésico y 0,01-0,5% de carbómero 941 como excipiente.

De manera similar, el documento CN101433617 se refiere a una crema para disolver el Molluscum contagiosum que también se basa en hidróxido de sodio o hidróxido de potasio (2-60%), y además comprende el 0-3,0% de regaliz, escutelaria al 0-3,0%, corcho al 0-3,0%, ruibarbo al 0-3,0%, mentol al 0-1,0%, hidróxido de calcio al 0-10% y levobupivacaína clorhidrato al 0,75-1,0% (o sapo, clorhidrato de bupivacaína, lidocaína, tetracaína o procaína). La crema puede comprender adicionalmente el 0-1,0% de carbómero 941.

Sin embargo, en manos de los inventores, las composiciones de los documentos EP2471541 y CN101433617 mostraron ser inestables en el tiempo debido a la aparición de cristales de KOH en la formulación. Además, estas composiciones no tenían consistencia de gel, dificultando por tanto su aplicación localizada únicamente sobre la lesión.

De lo que se conoce en la técnica se desprende que sigue existiendo la necesidad de proporcionar composiciones farmacéuticas para el tratamiento del Molluscum contagiosum que superen los problemas de los tratamientos de la técnica anterior, en particular en términos de eficacia, estabilidad y adherencia al tratamiento del paciente.

Explicación de la invención

Los inventores han desarrollado una composición tópica en forma de hidrogel para el tratamiento de infecciones víricas, tales como el Molluscum contagiosum, que puede incorporar una elevada cantidad de un hidróxido de metal (6 al 15% en peso de la composición total) al tiempo que mantiene su estabilidad física y química. Como ilustran los ejemplos de la invención, y a diferencia de otras composiciones probadas de la técnica anterior, el hidróxido de metal no cristaliza a partir de las composiciones de la invención con el tiempo. De hecho, el contenido del hidróxido de metal, que es responsable del efecto terapéutico, no cambia significativamente durante el almacenamiento. Por tanto, el perfil terapéutico y la eficacia del producto pueden mantenerse durante un largo período y se amplía la fecha de duración mínima de la composición.

Además, la composición de la invención tiene consistencia de gel, lo cual es ventajoso debido a que cuando se aplica la formulación permanece en el sitio de aplicación a tratar, aumentando su tiempo de permanencia sobre la lesión. Adicionalmente, la consistencia de gel evita que la composición llegue a la piel sana vecina, lo que podría provocar irritación y molestias. La viscosidad de la composición a temperatura ambiente permite además su administración a través de un dispositivo tal como un aplicador de tipo pluma, lo que facilita la administración y la adherencia al tratamiento del paciente, también en niños, reduce la probabilidad de un abandono de la terapia y mejora la tasa de curación. Los geles de la invención tienen las ventajas adicionales de adherirse a contornos de lesiones irregulares tales como las provocadas, por ejemplo, por el Molluscum contagiosum, y la fácil aplicación y eliminación. Adicionalmente, si se desea, estos geles pueden contener componentes adicionales que proporcionen una sensación refrescante cuando se aplican a una lesión, de modo que se puede reducir las molestias del paciente y aumentar la aceptación de la formulación.

Por último, la composición de la invención puede prepararse mediante un procedimiento simple que es adecuado para la industrialización.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de un hidrogel, que comprende:

a) un polímero reticulado de ácido acrílico en una cantidad del 1 al 4% en peso con respecto al peso total de la composición; y

b) un hidróxido de metal seleccionado entre hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en una cantidad del 6 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición.

Otro aspecto de la invención se refiere a un dispositivo que comprende la composición farmacéutica o veterinaria tópica como se definide anteriormente.

Otro aspecto de la invención se refiere a la composición farmacéutica o veterinaria tópica como se define anteriormente, para su uso en el tratamiento de una lesión inducida por virus resultante de una infección vírica.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 muestra la viscosidad (mPa s) frente a la velocidad de cizalla (s-1) del hidrogel del ejemplo 8.

La Fig. 2 muestra la viscosidad (mPa s) frente a la velocidad de cizalla (s-1) de la formulación del ejemplo comparativo 1.

La Fig. 3 muestra la viscosidad (mPa s) frente a la velocidad de cizalla (s-1) de la formulación del ejemplo comparativo 2.

Descripción detallada de la invención

Todos los términos como se usan en el presente documento en la presente solicitud, a menos que se indique otra cosa, se entenderán en su significado habitual, como se conoce en la técnica. Otras definiciones más específicas para determinados términos como se usan en la presente solicitud son como se expone a continuación y se pretende que se apliquen en toda la descripción y las reivindicaciones.

A menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes mencionados en el presente documento con respecto a los componentes de la composición se expresan en peso con respecto al peso total de la composición, siempre que la suma de las cantidades de los componentes sea igual al 100%.

Para los fines de la invención, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores de ± el 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la expresión "aproximadamente 20" incluye ± el 10% de 20, es decir, de 18 a 22.

Como se usa en el presente documento, "viscosidad" se refiere a una medida de la resistencia de un líquido a deformarse bajo tensión de cizalla y describe la resistencia interna del líquido al flujo y se puede medir como una función de la velocidad de cizalla utilizando un reómetro. Generalmente se expresa en Pascal segundos (Pas). Por ejemplo, el ensayo reológico puede llevarse a cabo en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-28 a 100 rpm, 20 °C, presión atmosférica, durante 10min (método 1); o alternativamente utilizando el husillo SC4-21 a 100 rpm, 20 °C, presión atmosférica, durante 10 min (método 2); o alternativamente el husillo RV7 a 100 rpm, 20 °C, presión atmosférica, durante 10 min (método 3).

El término "pH" se define como el valor proporcionado por un sensor potenciométrico y un sistema de medición adecuados y debidamente normalizados. El pH de las composiciones descritas en el presente documento se mide mediante métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, el pH se puede medir utilizando un medidor de pH Metrohm. Normalmente, en primer lugar, se diluye la muestra en agua (1/10, es decir, se disuelve 1 g en 10 ml de agua).

Para los fines de la invención, la temperatura ambiente es de 20-25 °C.

Como se ha mencionado anteriormente, la invención se refiere a una composición tópica en forma de hidrogel que comprende un polímero reticulado de ácido acrílico y un hidróxido de metal en cantidades específicas.

Para los fines de la presente invención, el término "tópica" se refiere a la administración local de la composición (que no sea sistémica, es decir, parenteral y entérica) a la piel o al cuero cabelludo.

El término "gel" como se usa en el presente documento significa un sistema semisólido que tiene una fase sólida dispersa en una fase líquida, donde la fase sólida es la fase discontinua y el líquido es la fase continua. Para los fines de la invención, tener una consistencia de gel significa que puede administrarse a través de un dispositivo tal como un aplicador de tipo pluma sin goteo. El término "hidrogel", como se usa en el presente documento, se refiere a una red tridimensional de cadenas poliméricas hidrófilas que son capaces de absorber y retener grandes cantidades de agua (más del 99,9% de agua) para formar una estructura estable. Generalmente, el hidrogel de la invención tiene una viscosidad de 700 a 20000 mPas, más particularmente de 700-10000 mPas, e incluso más particularmente de 700 a 1500 mPa s, medido por el método 1 (SC4-28) como se describe anteriormente, y/o tiene una viscosidad de 200 a 10000 mPa s, más particularmente de 200-5000 mPa s, e incluso más particularmente de 200 a 800 mPa s, medido por el método 2 (SC4-21) como se describe anteriormente. Los hidrogeles que tienen una viscosidad de 700 a 20000 mPa s, medido por el método 1 (SC4-28), y/o de 200 a 10000 mPa s, medido por el método 2 (SC4-21), son especialmente adecuados para su uso en aplicadores de tipo pluma.

Las formas semisólidas, tales como los hidrogeles de la invención, pueden caracterizarse además por parámetros tales como la dureza, la adhesión, la cohesión y la elasticidad determinadas, por ejemplo, por análisis texturométrico.

El término "dureza", como se usa en el presente documento, se refiere a la fuerza necesaria para obtener una deformación de una composición. Generalmente se expresa en newtons (N). Este parámetro se calcula a partir de la fuerza máxima de la primera compresión de la composición en el ensayo de análisis de perfil de textura (t Pa , texture profile analysis) o en el ensayo de compresión. El término "adhesión", como se usa en el presente documento, se refiere a un parámetro del TPA que cuantifica la tendencia de un material a adherirse a la sonda. Generalmente se expresa en julios (J). Este parámetro se calcula determinando el área bajo la curva de fuerza-desplazamiento durante la extensión. El término "cohesión", como se usa en el presente documento, se refiere a un parámetro del TPA que se calcula a partir del área de trabajo durante la primera compresión de la composición. Se cree que expresa la integridad estructural de la composición y se refiere a una propiedad caracterizada por la fuerza de la unión interna que constituye el cuerpo de una composición. Se puede determinar como la relación entre el área positiva obtenida durante la fase de comprensión en el primer y segundo ciclo y representa la velocidad con la que se reorganiza un material después de haberlo sometido a una acción mecánica. El término "elasticidad", como se usa en el presente documento, pretende significar la velocidad a la que las composiciones deformadas vuelven a su estado original sin deformar después de eliminar la fuerza. Generalmente se expresa en newtons/metro (N/m). Este parámetro se calcula a partir de la pendiente de la fuerza de desplazamiento en línea recta durante la fase de penetración de la sonda en la muestra. Se puede medir en distintos ciclos.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención tiene un valor de dureza de 0,04 a 0,10 N; más particularmente de aproximadamente 0,07 N.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención tiene un valor de adhesión de 55 a 75 J; más particularmente de aproximadamente 56 J.

En otra, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención tiene una cohesión de 0,5 a 1,1; más particularmente de aproximadamente 0,98.

En otra, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición de la invención tiene una elasticidad de 6 a 13 N/m; más particularmente de aproximadamente 9,5 N/m.

Como se ha mencionado anteriormente, la composición de la invención comprende un polímero reticulado de ácido acrílico que es un carbómero. Generalmente, el polímero reticulado de ácido acrílico es un polímero hidrófilo dispersable en agua y es capaz de formar un gel.

Para los fines de la invención, las expresiones "polímero reticulado de ácido acrílico", "carbómero", "polímero de carboxivinilo" y "carbopol" se usan indistintamente. El término "carbómero", como se usa en el presente documento, se refiere a un homo- o copolímero de ácido acrílico que está reticulado con polialquenil éteres o divinil glicol, por ejemplo, con un éter alílico de pentaeritritol (alil pentaeritritol) o un éter alílico de sacarosa (alil sacarosa), o un éter alílico de propileno. Los copolímeros se forman, por ejemplo, con niveles menores de comonómeros de acrilato de alquilo de cadena larga. Los carbómeros se venden, por ejemplo, por B.F. Goodrich Company y The Lubrizol Corporation con la marca comercial Carbopol. Hay una diversidad de grados de polímero carbómero que difieren en su rendimiento y características. Estos grados se distinguen por una designación numérica que sigue al nombre del producto.

Los carbopoles también se pueden clasificar como homopolímeros de carbopol, copolímeros de carbopol e interpolímeros de carbopol. Los homopolímeros de carbopol son polímeros de ácido acrílico reticulados con alil sacarosa o alil pentaeritritol. Los copolímeros de carbopol son polímeros de ácido acrílico y acrilato de alquilo C10-C30 reticulado con alil pentaeritritol. Los interpolímeros carbopol son un homopolímero o copolímero de carbómero que contiene un copolímero en bloques de polietilenglicol y un éster de ácido alquílico de cadena larga.

Ejemplos no limitantes de polímero reticulado de ácido acrílico que pueden utilizarse en la presente invención incluyen carbopol 941 NF, carbopol 971 NF, carbopol 974 NF y carbopol 980 NF.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polímero reticulado de ácido acrílico es un homopolímero. Más particularmente, el polímero de ácido acrílico está reticulado con alil sacarosa o alil pentaeritritol, incluso más particularmente, con alil pentaeritritol. Preferentemente, los carbómeros son solubles en agua.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polímero reticulado de ácido acrílico tiene una viscosidad de 40 a 60 Pas, medida en un viscosímetro Brookfield RTV a 20 rpm, 25 °C, presión atmosférica, en una dispersión acuosa de mucílago al 0,5% peso/peso neutralizada a pH 7,3-7,8 (husillo número 7). Más particularmente, el polímero reticulado de ácido acrílico es carbómero 980, comercializado con el nombre comercial de Carbopol 980 NF.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polímero reticulado de ácido acrílico tiene una viscosidad de 4 a 10 Pa s; medida en un viscosímetro Brookfield RTV a 20 rpm, 25 °C, presión atmosférica, en una dispersión acuosa de mucílago al 0,5% peso/peso, neutralizada a pH 7,3-7,8 (husillo número 5). Más particularmente, el polímero reticulado de ácido acrílico es el carbómero 941, comercializado con el nombre comercial de Carbopol 941 NF.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polímero reticulado de ácido acrílico tiene una viscosidad de 4 a 11 Pas; medida en un viscosímetro Brookfield RTV a 20 rpm, 25 °C, presión atmosférica, en una dispersión acuosa de mucílago al 0,5% peso/peso, neutralizada a pH 7,3-7,8 (husillo número 5). Más particularmente, el polímero reticulado de ácido acrílico es el carbómero 971, comercializado con el nombre comercial de Carbopol 971 NF.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polímero reticulado de ácido acrílico tiene una viscosidad de 29,4 a 39,4 Pa s; medida en un viscosímetro Brookfield RTV a 20 rpm, 25 °C, presión atmosférica, en una dispersión acuosa de mucílago al 0,5% peso/peso, neutralizada a pH 7,3-7,8 (husillo número 6). Más particularmente, el polímero reticulado de ácido acrílico es el carbómero 974, comercializado con el nombre comercial de Carbopol 974 NF.

El polímero reticulado de ácido acrílico como se define anteriormente está presente en la composición de la invención en una cantidad del 1 a 4%, más particularmente del 1,5 al 4%, en peso con respecto al peso total de la composición. En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el polímero reticulado de ácido acrílico está presente en una cantidad de aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, o aproximadamente el 4% en peso, más particularmente de aproximadamente el 2% en peso, con respecto al peso total de la composición.

La composición de la invención también comprende un hidróxido de metal. En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el hidróxido de metal se selecciona entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio. Más particularmente, el hidróxido de metal es hidróxido de potasio.

El hidróxido de metal está presente en la composición de la invención en una cantidad del 6 al 15%, más particularmente del 8 al 15%, en peso con respecto al peso total de la composición. Esta cantidad debe entenderse en el presente documento como la cantidad de hidróxido de metal presente en la composición final y puede determinarse mediante valoración por métodos muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, cuando se utiliza aproximadamente 1 g de muestra para la medición; esta cantidad se diluye en agua (20 ml); y se titulan 15 ml de la solución diluida con HCl 0,1 N en un titulador Crison Compact (Cod.: 950008, electrodo S2-02), el contenido de KOH (%) puede determinarse mediante la siguiente fórmula:

Contenido de KOH (%) = Conc.*volumen*7,4817

donde "conc." es la concentración exacta de la formulación (en g/ml) de la muestra (en este caso, 1 g/20 ml) y "volumen" es la cantidad de HCl 0,1 N (en ml) añadida hasta que la curva de valoración muestra un punto de inflexión.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el hidróxido de metal está presente en una cantidad del 9 al 12%, o aproximadamente del 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente del 8%, o aproximadamente del 9%, o aproximadamente del 10%, o aproximadamente del 11%, o aproximadamente del 12%, o aproximadamente del 13%, o aproximadamente del 14%, o aproximadamente del 15% en peso, más particularmente de aproximadamente el 10% en peso, con respecto al peso total de la composición.

En la composición de la invención la relación en peso entre el hidróxido de metal y el polímero reticulado de ácido acrílico es de 1:2 a 1:12. En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la relación en peso entre el polímero y el hidróxido de metal es de 1:2 a 1:10, más particularmente de 1:3 a 1:7, y aún más particularmente es de aproximadamente 1:5.

Las composiciones de la invención son estables (es decir, no cristalizan) durante un período de tiempo igual o superior a 15 meses, más particularmente igual o superior a 2 años, 3 años o 5 años.

La composición tópica de la invención puede comprender otros excipientes y/o vehículos farmacéutica o veterinariamente aceptables. Por tanto, en una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición tópica definida anteriormente comprende además excipientes y/o vehículos farmacéutica o veterinariamente aceptables adicionales.

Los excipientes y/o vehículos apropiados y sus cantidades, pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la materia de acuerdo con el tipo de formulación que se esté preparando.

La expresión "excipientes y/o vehículos farmacéutica o veterinariamente aceptables" significa que los excipientes o vehículos son adecuados para la preparación de composiciones para usos farmacéuticos o médicos en seres humanos y animales. Cada componente debe ser veterinaria o farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición veterinaria o farmacéutica. Además, debe ser adecuado para su uso en contacto con el tejidos u órganos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, de manera concordante con una relación de beneficio/riesgo razonable.

Ejemplos no limitantes de excipientes y/o vehículos que pueden utilizarse en las composiciones de la invención incluyen disolventes, agentes refrescantes/refrigerantes, protectores de la piel, anestésicos locales, tensioactivos, emulsionantes, emolientes, conservantes y combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitantes de disolventes que pueden utilizarse incluyen alcoholes(C2-C3), agua, acetona, hexilenglicol, terpenos, diterpenos, triterpenos, terpenoles, limoneno, terpenol, 1-mentol, dioxolano, sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), metil dodecil sulfóxido, dimetilacetamida, monooleato de glicéridos etoxilados (con 8 a 10 unidades de óxido de etileno), azona (1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona), 2-(n-nonil)-1,3-dioxolano, ésteres, tales como miristato/palmitato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de butilo, propionato de metilo, triglicéridos de caprílico/cáprico, octilmiristato, dodecil-miristato; alcohol miristílico, alcohol laurílico, ácido láurico, lauril lactato cetonas; amidas, tales como oleatos de acetamida tales como trioleína; diversos ácidos alcanoicos tales como ácido caprílico; alcanoles, tales como acetatos de dialquilamino y mezclas de los mismos. Para los fines de la invención, el término "alcohol(C2-C3)" se refiere a una cadena de hidrocarburo en la que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o más grupos hidroxi. Ejemplos no limitantes de "alcoholes(C2-C3) incluyen: alcoholes alifáticos tales como etanol, 1-propanol, 2-propanol (es decir, isopropanol), dihidroxialcoholes tales como etilenglicol, propilenglicol; o trihidroxialcoholes tales como glicerina.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la cantidad de agua en la composición es del 40-95%, más particularmente del 60 al 95% en peso con respecto al peso total de la composición.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición comprende un disolvente adicional, más particularmente un disolvente miscible en agua. Más particularmente, el disolvente adicional es un alcohol(C2-C3). El uso de un alcohol puede facilitar la disolución de componentes adicionales de la composición tales como, por ejemplo, agentes antiirritantes y, por lo tanto, hacer que el procedimiento de preparación de la composición sea mucho más sencillo y fácil de industrializar. Los disolventes también pueden ser útiles para potenciar la penetración del agente activo.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el alcohol(C2-C3) se selecciona del grupo que consiste en etanol, 1-propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos. Más particularmente, el alcohol(C2-C3) es etanol o isopropanol. Más particularmente, el alcohol(C2-C3) está presente en una cantidad del 0,5 al 15%, aún más particularmente del 1 al 10, y aún más particularmente de aproximadamente el 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la relación en peso entre el alcohol y el polímero reticulado de ácido acrílico es de 10:1 a 1:1, más particularmente de 5:1 a 1:1, más particularmente es de aproximadamente 3:2.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la relación en peso entre el hidróxido de metal y el alcohol es de 15:10 a 8:1, más particularmente de 2:1 a 5:1, más particularmente es de aproximadamente 10:3.

Los agentes refrescantes/refrigerantes pueden proporcionar una disminución de la sensación de ardor o picazón que podría causar el hidróxido de metal en o después de la aplicación en una superficie corporal. Ejemplos no limitantes de agentes refrescantes/refrigerantes incluyen mentol o un isómero del mismo, un derivado del mentol tal como mentol etilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MGC), mentol propilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MPC), lactato de mentilo (Frescolat ML®) y mentona glicerin acetal (Frescolat MGA®); alcanfor, aloe vera, consuelda, cardamomo, eucalipto, menta, hisopo, romero, y similares.

Los protectores de la piel pueden calmar la piel, así como mantener la integridad de la piel para evitar daños adicionales. Ejemplos no limitantes de protectores de la piel incluyen symsitive (nombre INCI pentilen glicol, 4-t-Butilciclohexanol comercializado por Symrise); alantoína, manteca de cacao, dimeticona, caolín, aceite de hígado de tiburón, vaselina, lanolina, aceites vegetales, aceites y lípidos etoxilados, óxidos de polialquileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polisacáridos y óxido de zinc.

Se pueden añadir anestésicos locales para reducir el dolor y la sensación de picazón. Ejemplos no limitantes de anestésicos locales incluyen benzocaína, lidocaína, dibucaína, etidocaína, alcohol bencílico, alcanfor y mentol.

Ejemplos no limitantes de agentes emolientes incluyen aceite de almendras, aceite de ricino, extracto de algarroba, alcohol cetoestearoílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, colesterol, aceite de semilla de algodón, ciclometicona, palmitostearato de etilenglicol, glicerina, monoestearato de glicerina, monooleato de glicerilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, lecitina, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media, aceite mineral y alcoholes de lanolina, vaselina, alcoholes de vaselina y lanolina, aceite de soja, almidón, alcohol estearílico, aceite de girasol, xilitol y combinaciones de los mismos. En una realización, los emolientes son estearato de etilhexilo y palmitato de etilhexilo.

Ejemplos no limitantes de tensioactivos incluyen monooleato de glicerilo, polioxietilen alquil éteres, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, polisorbato, ésteres de sorbitán, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, ciclodextrinas, monoestearato de glicerina, poloxámero, povidona y combinaciones de los mismos.

Ejemplos no limitantes de emulsionantes incluyen estearato de calcio, carbómeros, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, colesterol, palmitostearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, monooleato de glicerilo, lanolina, hidratada, alcoholes de lanolina, lecitina y alcoholes de lanolina, cera emulsionante no iónica, poloxámero, poloxámeros, polioxietilen alquil éteres, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, estearatos de polioxietileno, alginato de propilenglicol, monoestearato de glicerol autoemulsionante, laurilsulfato de sodio, ésteres de sorbitán, ácido esteárico, tragacanto, goma xantana y combinaciones de los mismos.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición tópica anteriormente definida comprende además uno o más agentes refrescantes/refrigerantes. Más particularmente, los agentes refrescantes/refrigerantes se seleccionan del grupo que consiste en carbonato de mentol etilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MGC), mentol propilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MPC), lactato de mentilo (Frescolat ML®) y mentona glicerin acetal (Frescolat MGA®); alcanfor, aloe vera, consuelda, cardamomo, eucalipto, menta, hisopo, romero, y combinaciones de los mismos. Incluso más particularmente, los agentes refrescantes/refrigerantes se seleccionan del grupo que consiste en mentol, mentol etilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MGC), mentol propilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MPC), mentil lactato (Frescolat ML®), Mentona glicerina acetal (Frescolat MGA®). Más particularmente, los agentes refrescantes/refrigerantes están presentes en una cantidad del 1 al 10%, aún más particularmente del 1 al 5%, en peso con respecto al peso total de la composición.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la composición tópica anteriormente definida comprende además uno o más protectores de la piel. Más particularmente, los protectores de la piel se seleccionan del grupo que consiste en symsitive (nombre INCI pentilen glicol, 4-t-Butilciclohexanol comercializado por Symrise); alantoína, manteca de cacao, dimeticona, caolín, aceite de hígado de tiburón, vaselina, lanolina, aceites vegetales, aceites y lípidos etoxilados, óxidos de polialquileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polisacáridos y óxido de zinc. Incluso más particularmente, el protector de la piel es symsitive (nombre INCI pentilen glicol, 4-t-Butilciclohexanol comercializado por Symrise). Más particularmente, los protectores de la piel están presentes en una cantidad del 1 al 10%, aún más particularmente del 1 al 5%, en peso con respecto al peso total de la composición.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de hidrogel, que tiene particularmente una viscosidad de 700 a 20000 mPas, más particularmente de 700 10000 mPa s, e incluso más particularmente de 700 a 1500 mPa s, medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-28 a 100 rpm, presión atmosférica, 20 °C durante 10 min,

y/o tiene una viscosidad de 200 a 10000 mPa s, más particularmente de 200-5000 mPa s, e incluso más particularmente de 200 a 800 mPa s, medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-21 a 100 rpm, presión atmosférica, 20 °C durante 10 min, comprendiendo la composición:

a) un polímero reticulado de ácido acrílico, particularmente carbómero 980, en una cantidad del 1 al 4% en peso, particularmente del 1,5 al 4%, más particularmente en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso, con respecto al peso total de la composición;

b) un hidróxido de metal seleccionado entre hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, particularmente hidróxido de potasio, en una cantidad del 6 al 15% en peso, particularmente del 8 al 15%, más particularmente en una cantidad de aproximadamente el 10% en peso, con respecto al peso total de la composición;

c) un alcohol(C2-C3), particularmente seleccionado entre etanol e isopropanol, particularmente en una cantidad del 0,5 al 15% en peso, con respecto al peso total de la composición;

d) opcionalmente uno o más agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel, particularmente seleccionados del grupo que consiste en mentol, mentol etilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MGC), mentol propilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MPC), mentil lactato (Frescolat ML®), Mentona glicerina acetal (Frescolat MGA®), symsitive (nombre INCI pentilen glicol, 4-t-Butilciclohexanol), y combinaciones de los mismos, particularmente en una cantidad del 1 al 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

Más particularmente, en la realización anterior, la composición farmacéutica o veterinaria tópica comprende un alcohol(C2-C3).

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de hidrogel, que tiene particularmente una viscosidad de 700 a 20000 mPa s, más particularmente de 700 10000 mPa s, e incluso más particularmente de 700 a 1500 mPa s, medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-28 a 100 rpm, presión atmosférica, 20 °C durante 10 min,

y/o tiene una viscosidad de 200 a 10000 mPa s, más particularmente de 200-5000 mPa s, e incluso más particularmente de 200 a 800 mPa s, medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-21 a 100 rpm, presión atmosférica, 20 °C durante 10 min, consistiendo la composición en:

a) un polímero reticulado de ácido acrílico, particularmente carbómero 980, en una cantidad del 1 al 4% en peso, particularmente del 1,5 al 4%, más particularmente en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso, con respecto al peso total de la composición; y

c) un alcohol(C2-C3), particularmente seleccionado entre etanol e isopropanol, particularmente en una cantidad del 0,5 al 15% en peso, con respecto al peso total de la composición.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de hidrogel, que tiene particularmente una viscosidad de 700 a 20000 mPa s, más particularmente de 700 10000 mPa s, e incluso más particularmente de 700 a 1500 mPa s, medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-28 a 100 rpm, presión atmosférica, 20 °C durante 10 min,

d) uno o más agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel, particularmente seleccionados del grupo que consiste en mentol, mentol etilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MGC), mentol propilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MPC), mentil lactato (Frescolat ML®), Mentona glicerina acetal (Frescolat m Ga ®), symsitive (nombre INCI pentilen glicol, 4-t-Butilciclohexanol), y combinaciones de los mismos, particularmente en una cantidad del 1 al 10% en peso con respecto al peso total de la composición.

En otra realización, en la composición de las realizaciones anteriores que comprende los componentes a), b) c) y d), la relación en peso entre el polímero y el hidróxido de metal es de 1:2 a 1:10, más particularmente de 1:3 a 1:7, y aún más particularmente es de aproximadamente 1:5.

En otra realización, en la composición de las realizaciones anteriores que comprende los componentes a), b) c) y d), la relación en peso entre el alcohol y el polímero reticulado de ácido acrílico es de 10:1 a 1:1, más particularmente de 5:1 a 1:1, más particularmente es de aproximadamente 3:2.

En otra realización, en la composición de las realizaciones anteriores que comprende los componentes a), b) c) y d), la relación en peso entre el alcohol y el hidróxido de metal es de 15:10 a 8:1, más particularmente de 2:1 a 5:1, más particularmente es de aproximadamente 10:3.

Además, forma parte de la invención un procedimiento para la preparación de la composición tópica en forma de hidrogel como se define anteriormente, que comprende las siguientes etapas:

i) disolución del hidróxido de metal en agua; y

ii) adición del polímero reticulado de ácido acrílico a la solución obtenida en la etapa i).

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, las etapas i) y ii) se realizan a temperatura ambiente.

La etapa ii) puede realizarse con agitación, por ejemplo, a una velocidad de 50 a 15000 rpm. Generalmente, como sabe bien un experto en la materia, cuando la homogeneización se lleva a cabo a menor velocidad (por ejemplo, 50 500 rpm) se necesita más tiempo y puede ser ventajoso un tratamiento previo de hidratación. A modo de ejemplo, la hidratación puede realizarse suspendiendo el carbopol en agua durante un período de tiempo específico (por ejemplo, 1 día). Como alternativa, cuando la homogeneización se lleva a cabo a una velocidad más alta (por ejemplo, 8000 15000 rpm) se necesita un período de tiempo más corto.

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la etapa ii) se realiza con agitación, en particular a una velocidad de 8000 a 15000 rpm.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el procedimiento definido anteriormente comprende las siguientes etapas: i) disolución del hidróxido de metal en una cantidad del 8 al 20, particularmente del 11 al 17%, particularmente en una cantidad de aproximadamente el 14%, en peso con respecto al peso total de la composición final en agua; y ii) adición del polímero reticulado de ácido acrílico, particularmente carbómero 980, en una cantidad del 1 al 4%, particularmente del 1,5 al 4%, más particularmente en una cantidad de aproximadamente el 2%, en peso con respecto al peso total de la composición final, a la solución obtenida en la etapa i).

Cuando otros excipientes están presentes en la composición, tales como, por ejemplo, agentes refrescantes/refrigerantes o protectores de la piel como se define anteriormente, el procedimiento comprende la etapa adicional de añadir los excipientes a la mezcla obtenida en la etapa ii). Por tanto, en una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, cuando la composición tópica de la invención comprende un polímero reticulado de ácido acrílico, un hidróxido de metal, agua, y uno o más excipientes, el procedimiento para su preparación comprende las siguientes etapas: i) disolución del hidróxido de metal en agua;

ii) adición del polímero reticulado de ácido acrílico a la solución obtenida en la etapa i);

iii) adición de uno o más excipientes tales como, por ejemplo, agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel a la solución de la etapa ii).

Cuando la composición comprende además un disolvente adicional, tal como un alcohol(C2-C3), alternativamente, parte de todos los excipientes puede disolverse primero en el disolvente adicional y luego esta disolución se añade a la disolución acuosa que contiene el hidróxido de metal. Por tanto, en otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, cuando la composición tópica de la invención comprende un polímero reticulado de ácido acrílico, un hidróxido de metal, agua, un solvente adicional tal como alcohol (C2-C3), y uno o más excipientes tales como, por ejemplo, agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel como se define anteriormente, el procedimiento para su preparación comprende las siguientes etapas:

i) disolución del hidróxido de metal en agua;

iii) disolución de uno o más excipientes tales como, por ejemplo, agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel en el disolvente adicional, tal como un alcohol(C2-C3); y

iv) mezclado de la solución de la etapa iii) con la solución de la etapa ii).

En otra realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el procedimiento definido anteriormente comprende las siguientes etapas: i) disolución del hidróxido de metal en una cantidad del 8 al 20, particularmente del 11 al 17%, particularmente en una cantidad de aproximadamente el 14%, en peso con respecto al peso total de la composición final, en agua;

ii) adición del polímero reticulado de ácido acrílico, particularmente carbómero 980, en una cantidad del 1 al 4%, particularmente del 1,5 al 4%, más particularmente en una cantidad de aproximadamente el 2%, en peso con respecto al peso total de la composición final, a la solución obtenida en la etapa i);

iii) disolución de

- uno o más agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel, particularmente seleccionados del grupo que consiste en mentol, mentol etilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MGC), mentol propilenglicol carbonato (Frescolat® tipo MPC), mentil lactato (Frescolat ML®), Mentona glicerina acetal (Frescolat MGA®), symsitive (nombre INCI pentilen glicol, 4-t-Butilciclohexanol), y combinaciones de los mismos, particularmente en una cantidad del 1 al 10% en peso con respecto al peso total de la composición,

en un alcohol(C2-C3), particularmente seleccionado entre etanol e isopropanol, en una cantidad del 0,5 al 15% en peso, con respecto al peso total de la composición; y iv) mezclado de la solución de la etapa iii) con la solución de la etapa ii).

En los procedimientos descritos anteriormente, la cantidad de hidróxido de metal en la composición final es inferior a la cantidad inicialmente disuelta en la etapa i), debido a que parte del hidróxido de metal utilizado para la preparación de la composición reacciona con el polímero reticulado de ácido acrílico.

La invención se refiere también a una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de hidrogel, que comprende:

b) un hidróxido de metal seleccionado entre hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en una cantidad del 6 al 15%, más particularmente del 8 al 15%, en peso con respecto al peso total de la composición; que se puede obtener mediante un método que comprende las etapas de:

i) disolución del hidróxido de metal en agua; y

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria tópica que comprende:

b) un hidróxido de metal seleccionado entre hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en una cantidad del 6 al 15%, más particularmente del 8 al 15%, en peso con respecto al peso total de la composición;

c) opcionalmente un alcohol(C2-C3);

d) uno o más agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel; que se puede obtener mediante un método que comprende las etapas de:

i) disolución del hidróxido de metal en agua;

ii) adición del polímero reticulado de ácido acrílico a la solución obtenida en la etapa i); y

iii) cuando la composición comprende un alcohol(C2-C3), disolución de los agentes refrescantes/refrigerantes y/o protectores de la piel en el alcohol(C2-C3); y mezclado de la solución obtenida con la solución de la etapa ii), o, como alternativa, cuando la composición no comprende un alcohol(C2-C3), adición de los agentes refrescantes/refrigerantes y/o los protectores de la piel a la solución de la etapa ii).

La expresión composición tópica "que se puede obtener mediante el procedimiento" de la invención se utiliza en el presente documento para definir la composición tópica por su procedimiento de preparación y se refiere a la composición que puede obtenerse mediante el procedimiento de preparación que comprende las etapas i) y ii), o i) a iii), o i) a iv) como se define anteriormente. Para los fines de la invención, las expresiones "que se puede obtener", "obtenido" y expresiones equivalentes similares se utilizan indistintamente y, en cualquier caso, la expresión "que se puede obtener" abarca la expresión "obtenido".

La dosificación particular a administrar de la composición de la invención será determinada por el experto en función de las circunstancias particulares de cada caso, incluyendo el estado del paciente, la edad, la duración del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento simultáneo y otros factores conocidos por el experto.

Las composiciones de la invención pueden administrarse por vía tópica a la piel a través de un dispositivo adecuado, que también forma parte de la invención. El dispositivo puede ser cualquier aplicador tópico conocido en la técnica configurado para almacenar y administrar de forma segura y eficaz las composiciones de la invención a la lesión que se tiene como objetivo a tratar. Ejemplos no limitantes de dispositivos que pueden utilizarse incluyen, un aplicador de tipo pluma, un aplicador de rodillo, una esponja, una torunda, una torunda con punta de esponja, una torunda de algodón, un cepillo, una tela tejida o no tejida, rodillo, gasa, un guante, un aplicador forrado con punta en ángulo, o una combinación de los mismos.

Por consiguiente, en una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, el dispositivo se selecciona entre un aplicador de tipo pluma, un aplicador de rodillo, una esponja, una torunda, una torunda con punta de esponja, una torunda de algodón, un cepillo, una tela tejida o no tejida, rodillo, gasa, un guante y un aplicador forrado con punta en ángulo; más particularmente, el dispositivo es un aplicador de tipo bolígrafo o un aplicador de rodillo.

Como se ha mencionado anteriormente, la composición de la invención es útil en el tratamiento del Molluscum contagiosum. Por tanto, la invención también se refiere a la composición tópica como se define anteriormente, para su uso como un medicamento. Además, la invención se refiere a la composición tópica como se define anteriormente, para su uso en el tratamiento de una lesión inducida por virus resultante de una infección vírica.

Además, forma parte de la invención el uso de un hidróxido de metal, para la fabricación de una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de hidrogel que comprende:

b) un hidróxido de metal seleccionado entre hidróxido de sodio e hidróxido de potasio en una cantidad del 6 al 15%, más particularmente del 8 al 15%, en peso con respecto al peso total

de la composición, para el tratamiento de una lesión inducida por virus resultante de una infección vírica.

También forma parte de la invención un método para el tratamiento de una lesión inducida por virus resultante de una infección vírica, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición tópica como se define anteriormente, en un sujeto que lo necesite, incluyendo un ser humano.

Además, la invención también se refiere a un medicamento para el tratamiento de una lesión inducida por virus resultante de una infección vírica que comprende la composición tópica como se define anteriormente.

Para los fines de la invención, el término "tratamiento" de la enfermedad se refiere a detener o retrasar el curso de la enfermedad, cuando el fármaco se utiliza en el sujeto que presenta síntomas de inicio de la enfermedad. El término "prevención" se refiere a detener o retrasar síntomas del inicio de la enfermedad, cuando el fármaco se utiliza en el sujeto que no presenta síntomas de inicio de la enfermedad pero que tiene un alto riesgo de inicio de la enfermedad.

En una realización, opcionalmente en combinación con una o más características de las diversas realizaciones descritas anteriormente o a continuación, la lesión inducida por virus resultante de una infección vírica es Molluscum contagiosum.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Además, la palabra “comprende” incluye el caso “consiste en”. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Los signos numéricos relativos a los dibujos y colocados entre paréntesis en una reivindicación, son solamente para intentar aumentar la comprensión de la reivindicación, y no deben ser interpretados como limitantes del alcance de la protección de la reivindicación. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas.

Ejemplos

Materiales

KOH (gránulos de KOH al > 85%, Scharlab), C980 (Lubrizol), isopropanol (Scharlab), mentol (Escude), Symsitive y Frescolat (Symrise).

Procedimiento general

Las composiciones de los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos se prepararon mediante el procedimiento que comprende las siguientes etapas:

1. Se disolvieron gránulos de hidróxido de potasio en aproximadamente el 50% de la cantidad total de agua (Solución A);

2. (cuando la composición contenía un alcohol): Frescolat, Symsitive y/o mentol se disolvieron en isopropanol (Solución B);

3. (cuando la composición no contenía un alcohol): a la solución A se le añadió Frescolat, Symsitive y/o mentol; 4. Se añadió Carbopol a la solución A lenta y progresivamente mientras se agitaba constantemente a 9000 rpm, para lograr una buena disolución del Carbopol, sin formación de grumos;

5. (cuando la composición contenía un alcohol): la Solución B se vertió en la solución A y se dejó agitar hasta la homogeneización completa;

6. Se añadió la cantidad restante de agua a la solución A.

Ejemplos 1-7

Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y utilizando las cantidades indicadas en la siguiente tabla, se obtuvieron los siguientes ejemplos. Las cantidades proporcionadas en la tabla corresponden a las cantidades en peso de los reactivos iniciales respecto al peso total de composición y no a las cantidades presentes en la composición final.

* medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-21 a 100 rpm, 20 °C, presión atmosférica, durante 10 min.

Tabla 1

Ejemplo 8

Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y utilizando las cantidades indicadas en la tabla 2, se obtuvo una composición donde la relación en peso de carbopol:KOH fue de 1:5 (teniendo en cuenta el KOH en la composición final, véase la tabla 8 a continuación).

* medido por valoración

** medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-28 a

100 rpm, 20 °C, presión atm., 10 min.

Tabla 2

Ejemplo 9

Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y utilizando las cantidades indicadas en la tabla 3, se obtuvo una composición donde la relación en peso de carbopol:KOH fue de 1:5 (teniendo en cuenta el KOH en la composición final medido por valoración).

Tabla 3

Ejemplo 10

Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y utilizando las cantidades indicadas en la tabla 4, se obtuvo una composición donde la relación en peso de carbopol:KOH fue de 1:11,7 (teniendo en cuenta el KOH en la composición final medido por valoración).

Tabla 4

Ejemplo 11

Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y utilizando las cantidades indicadas en la tabla 5, se obtuvo una composición donde la relación en peso de carbopol:KOH fue de 1:1,53 (teniendo en cuenta el KOH en la composición final medido por valoración).

* medido por valoración

** medido en Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-21 a 100 rpm,

20 °C, presión atm., 10 min.

Tabla 5

Ejemplo comparativo 1 (Composición según el documento EP2471541)

Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y utilizando las cantidades indicadas en la tabla 6, se obtuvo una composición comparativa donde la relación en peso de carbopol:KOH fue de 12:1 (teniendo en cuenta el KOH en la composición final medido por valoración).

Tabla 6

Ejemplo comparativo 2 (Composición según el documento CN101433617)

Siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente y utilizando las cantidades indicadas en la tabla 7, se obtuvo una composición comparativa donde la relación en peso de carbopol:KOH fue de 4,2:1 (teniendo en cuenta el KOH en la composición final medido por valoración).

Tabla 7

Ensayo de gelificación

La viscosidad de las formulaciones anteriores se midió como se indicó anteriormente. Teniendo en cuenta los valores de viscosidad, en las tablas anteriores se ha indicado si las formulaciones probadas tenían o no la consistencia de un gel. Se observó que las fórmulas de los ejemplos comparativos 1 y 2 no formaban gel, sino que presentaban una consistencia líquida mientras que la composición de los ejemplos 8 y 9 sí formaba un gel.

Ensayos de estabilidad

Se realizaron ensayos de estabilidad con las fórmulas de los ejemplos de la invención 8 y 9 y los ejemplos comparativos 1 y 2. En particular, se evaluó si en las muestras probadas el k Oh cristalizaba con el tiempo. Se observó que en las formulaciones de los ejemplos comparativos 1 y 2, pudieron observarse cristales de KOH a partir del día 5, siendo la cristalización muy evidente a partir del día 12. Adicionalmente, al mes también se observaron cristales de mentol. No se observaron cristalizaciones para los ejemplos de la invención.

Adicionalmente, se midió la viscosidad de la formulación del ejemplo 8 así como la cantidad de KOH en% en peso en el tiempo = 0 y el tiempo = 1 mes.

Tabla 8

Se observó que la concentración de KOH no cambió significativamente después de un mes. En estudios de estabilidad adicionales se observó que la concentración de KOH no cambió significativamente después de 15 meses de almacenamiento a 25 °C, HR del 60% y después de 6 meses en condiciones aceleradas (40 °C, HR del 75%).

Se midió la viscosidad de la formulación de los ejemplos 9-10 así como la cantidad de KOH en% en peso en el tiempo = 0 y el tiempo = 1 mes.

Tabla 9

Ensayos reológicos: dureza, adhesión, cohesión y elasticidad

Se realizó un análisis texturométrico del hidrogel de la invención y de las composiciones de los ejemplos comparativos 1 y 2. Se midieron los siguientes parámetros: dureza, adhesión, cohesión y elasticidad.

Se utilizó un analizador TA-XT Plus (TA Instruments, Newcastle, RU) para realizar el ensayo conocido como TPA (análisis del perfil de textura). Con este fin, se colocó una sonda cilíndrica de 10 mm de radio a una altura de 30 mm con respecto a la base. El ensayo consistió en dos ciclos de compresión-extensión comenzando por bajar la sonda a una velocidad de 1 mm/s, hasta que penetrara en la muestra y alcanzara una profundidad de 5 mm desde la superficie. Inmediatamente, la sonda subió a la altura inicial, donde permaneció durante 30 segundos para permitir la relajación de la muestra antes de comenzar un nuevo ciclo de compresión-extensión. Durante la ejecución de ambos ciclos, las curvas de fuerza/desplazamiento se registraron y analizaron mediante el programa informático "Exponent texture analysis" para determinar las características mecánicas de las composiciones. La dureza representa la fuerza máxima necesaria para la penetración de la sonda en la muestra y se calcula midiendo la altura del primer pico en las curvas obtenidas durante el primer ciclo. La adhesión se determina como el trabajo necesario para extraer la sonda de la muestra (representa el trabajo necesario para vencer las fuerzas de atracción entre la composición y la sonda) y se calcula determinando el área bajo la curva de fuerza-desplazamiento durante la extensión, desde el principio hasta que la sonda se separa de la composición. La cohesión se determina como la relación entre el área positiva obtenida durante la fase de comprensión en el primer y segundo ciclo y representa la velocidad con la que se reorganiza un material después de haberlo sometido a una acción mecánica (1-2). Por último, la elasticidad de la composición está determinada por el módulo de elasticidad o módulo de Young, que se calcula a partir de la pendiente de la fuerza de desplazamiento en línea recta durante la fase de penetración de la sonda en la muestra. El cálculo se realizó en los dos ciclos de compresión. Para el análisis se utilizaron aproximadamente 20 gramos de cada muestra y las mediciones se tomaron a una temperatura de 20 °C.

Los resultados se muestran en la tabla 10:

Tabla 10

Para establecer diferencias entre formulaciones, se llevó a cabo un análisis de la varianza (ANOVA) unidireccional para cada uno de los parámetros excepto para la elasticidad, para la que se realizó análisis de la varianza bidireccional. Como prueba de comparaciones múltiples se utilizó el test de SNK (Student—Newman—Keuls). El ANOVA mostró diferencias significativas (a <0,01) entre las tres formulaciones en términos de dureza y adhesión. La cohesión fue similar en todas las muestras. El ANOVA bidireccional no indicó diferencias entre los módulos de elasticidad 1 y 2, pero mostró diferencias entre las formulaciones probadas (a <0,01).

En conclusión, los estudios de TPA indican que RJ1 posee mayor dureza, adhesión y elasticidad que D2 y ésta que D3.

Ensayos reológicos: viscosidad y viscoelasticidad

Los parámetros de viscosidad y viscoelasticidad se determinaron para el hidrogel de la invención del ejemplo 8 y para las composiciones de los ejemplos comparativos 1 y 2.

Todas las mediciones se realizaron por duplicado. La viscosidad se midió con una geometría de cilindro (C14) con un hueco de 0,15 mm. Se aumentó la velocidad de cizalla y se disminuyó inmediatamente para medir potencialmente la tixotropía de las muestras.

En las Figuras 1-3, se representó gráficamente la velocidad de cizalla frente a la viscosidad para el hidrogel del ejemplo 8 y las formulaciones de los ejemplos comparativos 1 y 2. Se descubrió que la viscosidad de la formulación del ejemplo 8 tenía valores de viscosidad aproximadamente 100 veces más altos que los del ejemplo comparativo 1 y 10 veces más altos que los de la formulación del ejemplo comparativo 2.

A continuación, en la tabla 11 se muestran los módulos de almacenamiento y de pérdidas de la formulación del ejemplo 8 y las formulaciones de los ejemplos comparativos 1 y 2:

Tabla 11

En la formulación del ejemplo 8, los valores son bastante pequeños en general. El valor del módulo de almacenamiento (G') dominó al valor del módulo de pérdidas (G"), lo que indica un comportamiento elástico. A una deformación de 0,010 Pa, el módulo de almacenamiento tenía el valor 43,3 /- 1,63 Pa, el módulo de pérdidas 3,18 /- 0,73 Pa. Se midieron las propiedades viscoelásticas del ejemplo comparativo 1 y se encontró que los datos eran demasiado poco fiables. Debido a la baja viscosidad de la muestra, el reómetro no pudo proporcionar una lectura precisa de los valores y no se detectó una región viscoelástica lineal. El ejemplo comparativo 2 tenía valores de módulo más pequeños en comparación con la formulación del ejemplo 8, lo que hizo que la medición fuera menos precisa que para la formulación del ejemplo 8. La medición fue hacia el límite inferior de los límites del instrumento. El módulo de almacenamiento era más grande que el módulo de pérdidas. Sin embargo, ambos valores eran muy pequeños. A una deformación de 0,0117 Pa, el módulo de almacenamiento (G') tenía el valor 7,29 /- 0,78 Pa, el módulo de pérdidas (G") 1,46 /-0,04 Pa.

Además, se midieron los ángulos de fase para las tres formulaciones diferentes. El ángulo de fase de la formulación del ejemplo 8 fue de 4,19 /- 0,81°. El ángulo de fase para la formulación del ejemplo comparativo 2 fue de 11,37 /-1,48°. No se pudo medir el valor para la formulación del ejemplo comparativo 1 dada la baja viscosidad de la muestra.

Estudio clínico

Se realizó un estudio observacional, prospectivo, multicéntrico y no controlado con el objetivo de evaluar la eficacia de la aplicación tópica del Ejemplo 8 para el tratamiento del Molluscum contagiosum (MC) en pacientes pediátricos, de dos años en adelante, a través de la SUS (system usability scale, escala de usabilidad de sistemas).

El estudio abierto, no controlado, con un solo grupo, consistió en dos visitas (basal y 15 días después) en las que participaron 32 pacientes. La composición se aplicó una vez al día (siempre por la noche) y la aplicación se repitió diariamente en las zonas afectadas, a diferencia de estudios previos que demostraron el beneficio de una aplicación dos veces al día.

Los resultados obtenidos mostraron una eficacia en la curación completa de las lesiones de MC del 75% de los pacientes, el 9,4% de ellos mostró una mejora significativa (desaparición del 75% de las lesiones). Además, hubo un 84,4% de reducción del número de lesiones, de un número promedio inicial de 11,2 por paciente a un número medio final de lesiones de 2,0. El tiempo de curación también fue significativo: 5 días de curación en comparación con la literatura previa en la que el tiempo promedio de eliminación es mucho mayor.

A pesar de que todos los pacientes presentaron eventos adversos (EA), solo el 15,6% mostró eventos adversos graves (EAG). Entre los EA habituales de gravedad moderada se encuentran el rascado (38,71%) y costras (40%).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica o veterinaria tópica en forma de hidrogel que comprende:

2. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según la reivindicación 1, donde el hidróxido de metal está presente en una cantidad del 8 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición.

3. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la viscosidad de la composición es, más particularmente, de 700-10000 mPa s, medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-28 a 100 rpm, presión atmosférica, 20 °C durante 10 min, y/o es de 200 a 200-5000 mPas, medido en un aparato Brookfield dv-III ultra, utilizando el husillo SC4-21 a 100 rpm, presión atmosférica, 20 °C durante 10 min.

4. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el polímero de ácido acrílico está reticulado con alil sacarosa o alil pentaeritritol.

5. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según la reivindicación 4, donde el polímero reticulado de ácido acrílico es carbómero 980.

6. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el polímero reticulado de ácido acrílico está presente en una cantidad de aproximadamente el 2% en peso con respecto al peso total de la composición.

7. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el hidróxido de metal es hidróxido de potasio.

8. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el hidróxido de metal está presente en una cantidad del 9 al 12% en peso con respecto al peso total de la composición.

9. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la relación en peso entre el hidróxido de metal y el polímero reticulado de ácido acrílico es más particularmente de 1:3 a 1:7.

10. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende además un alcohol(C2-C3).

11. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según la reivindicación 10, donde la relación en peso entre el alcohol y el polímero reticulado de ácido acrílico es de 5:1 a 1:1.

12. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además excipientes farmacéutica o veterinariamente aceptables adicionales.

13. La composición farmacéutica o veterinaria tópica según la reivindicación 12, donde los excipientes comprenden uno o más agentes refrescantes/refrigerantes.

14. Un dispositivo que comprende la composición farmacéutica o veterinaria tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Una composición farmacéutica o veterinaria tópica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento de una lesión inducida por virus resultante de una infección vírica.

16. La composición farmacéutica o veterinaria tópica para su uso según la reivindicación 15, donde la lesión inducida por virus resultante de una infección vírica es Molluscum contagiosum.