ES2608794T3 - Composiciones de gel - Google Patents
Composiciones de gel Download PDFInfo
- Publication number
- ES2608794T3 ES2608794T3 ES13815447.1T ES13815447T ES2608794T3 ES 2608794 T3 ES2608794 T3 ES 2608794T3 ES 13815447 T ES13815447 T ES 13815447T ES 2608794 T3 ES2608794 T3 ES 2608794T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- combination
- weight
- polycarbophil
- skin
- pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 111
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims abstract description 35
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 51
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 69
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 63
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 38
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- -1 naphthifine Chemical compound 0.000 description 29
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 27
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 27
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 26
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 23
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 20
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 16
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 15
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 14
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 14
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 14
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 14
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 14
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 12
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 11
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 9
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 8
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 7
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 6
- 230000007799 dermal corrosion Effects 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 238000007433 macroscopic evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 231100000108 skin corrosion Toxicity 0.000 description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 5
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 5
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 3
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000070918 Cima Species 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010010736 Conjunctival ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N Tritiated water Chemical compound [3H]O[3H] XLYOFNOQVPJJNP-PWCQTSIFSA-N 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L calcium stearoyl-2-lactylate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O OEUVSBXAMBLPES-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002444 monopotassium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000015861 monopotassium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- WKZJASQVARUVAW-UHFFFAOYSA-M potassium;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O WKZJASQVARUVAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079889 pyrrolidonecarboxylic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 2
- 235000015870 tripotassium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-10,11-dihydrodibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)imidazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C1N1C=CN=C1 MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFZKSWMAYXNSEJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(2-hydroxypropanoyloxy)propyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(O)C(=O)OCC(OC(=O)C(C)O)COC(=O)C(C)O QFZKSWMAYXNSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCZPCONIKBICGS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylhexoxy)propane-1,2-diol Chemical compound CCCCC(CC)COCC(O)CO NCZPCONIKBICGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCOKXGSMJCJMQZ-AMAPTOPXSA-K 5-O-bis[[(4S)-4-amino-5-octadecanoyloxy-5-oxopentanoyl]oxy]alumanyl 1-O-octadecanoyl (2S)-2-aminopentanedioate Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)OC(CCCCCCCCCCCCCCCCC)=O.[Al+3].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC([C@@H](N)CCC(=O)[O-])=O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OC([C@@H](N)CCC(=O)[O-])=O YCOKXGSMJCJMQZ-AMAPTOPXSA-K 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004950 Birth mark Diseases 0.000 description 1
- 206010005372 Blood blister Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000146462 Centella asiatica Species 0.000 description 1
- 235000004032 Centella asiatica Nutrition 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011039 Corneal perforation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024438 Lichenification Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 231100000159 OECD 404 Acute Dermal Irritation/Corrosion Toxicity 0.000 description 1
- 231100000490 OECD 405 Acute Eye Irritation/Corrosion Toxicity 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBKNCJAILZIBO-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)(O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCC)OP(O)(O)=O Chemical compound P(=O)(OCCCCCCCCCCCCCCCC)(O)O.C(CCCCCCCCCCCCCCC)OP(O)(O)=O MNBKNCJAILZIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- KJYGRYJZFWOECQ-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-3-[2-hydroxy-3-[2-hydroxy-3-(16-methylheptadecanoyloxy)propoxy]propoxy]propyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COCC(O)COCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C KJYGRYJZFWOECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940116342 acetylated sucrose distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N ammonium lauryl sulfate Chemical compound [NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O BTBJBAZGXNKLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063953 ammonium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000003916 calcium stearoyl-2-lactylate Substances 0.000 description 1
- 235000010957 calcium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027738 cloudy cornea Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N cocamidopropyl betaine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O MRUAUOIMASANKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073507 cocamidopropyl betaine Drugs 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- WFLJZKUEAWPQEV-UHFFFAOYSA-L copper;2-oxopropane-1,1-disulfonate Chemical compound [Cu+2].CC(=O)C(S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O WFLJZKUEAWPQEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105990 diglycerin Drugs 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940062933 dimethylsilanol hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L dipotassium;3-carboxy-3-hydroxypentanedioate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003062 eberconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940100524 ethylhexylglycerin Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N fepradinol Chemical compound OCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1 PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008205 fepradinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 description 1
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 description 1
- 229940094952 green tea extract Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-3,4-diol Chemical compound C=CC(O)C(O)C=C KUQWZSZYIQGTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023564 hydroxylated lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113174 imidurea Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- FVAXVMXAPMGKTC-QHTZZOMLSA-L manganese(2+);(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Mn+2].[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.[O-]C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 FVAXVMXAPMGKTC-QHTZZOMLSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 231100000286 mucous membrane, eye irritation or corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-n,n-dimethylglycinate Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DVEKCXOJTLDBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000013441 ocular lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N perfluorooctanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002964 rayon Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 1
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000022 skin irritation / corrosion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080352 sodium stearoyl lactylate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- NTYZDAJPNNBYED-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(2-dodecanoyloxypropanoyloxy)propanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C(=O)OC(C)C([O-])=O NTYZDAJPNNBYED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M sodium;5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1CCC(=O)N1 CRPCXAMJWCDHFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004907 tacalcitol Drugs 0.000 description 1
- BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N tacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@@H](O)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BJYLYJCXYAMOFT-RSFVBTMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000009602 toxicology test Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 229960000832 tromantadine Drugs 0.000 description 1
- UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N tromantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)COCCN(C)C)C3 UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una combinación que comprende: - policarbófilo en una cantidad comprendida de un 1 a un 5 % en peso, - polivinilpirrolidona en una cantidad comprendida de un 4 a un 8 % en peso, - glicerina en una cantidad comprendida de un 1 a un 10 % en peso, y - propilenglicol en una cantidad comprendida de un 20 a un 40 % en peso, en la que: la proporción en peso de polivinilpirrolidona:policarbófilo está comprendida entre 1:1 y 4:1, la proporción en peso de glicerina:policarbófilo está comprendida de 0,5:1 a 2:1, y la proporción en peso de propilenglicol:policarbófilo está comprendida de 8:1 a 20:1.
Description
Composiciones de gel
La presente invención se refiere a una combinación de policarbófilo, polivinilpirrolidona, glicerina, y propilenglicol la cual, gracias a los porcentajes y proporciones en peso específicos, es agente formador de gel así como agente formador de película. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y veterinarias, así como a dispositivos médicos que comprenden la combinación de la invención.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La administración tópica de ingredientes activos permite de manera ventajosa la máxima concentración de ingrediente cerca de la biofase directamente y evita, al mismo tiempo, que su dispersión en los tejidos pueda causar riesgos innecesarios de toxicidad o intolerancia.
El tiempo de residencia de la composición en el sitio de aplicación se ve afectado, de manera crucial, por la consistencia de la composición. Por lo tanto, en el caso concreto de una composición farmacéutica, un vehículo no optimizado puede afectar negativamente a la eficacia terapéutica de tal composición.
En el caso de la administración cutánea, una viscosidad elevada de la composición requiere una extensión más enérgica, lo que causa quemaduras o dolor si se irritan o dañan los tejidos; mientras que una composición no viscosa se puede eliminar rápidamente del sitio de aplicación.
En el caso particular de las composiciones farmacéuticas tópicas, se opta frecuentemente por la liberación sostenida del ingrediente activo. A este respecto, la liberación sostenida del ingrediente activo implica polímeros que, por lo general, liberan el fármaco a una velocidad controlada debido a la difusión fuera del polímero o debido a la dilución del polímero a lo largo del tiempo. La administración tópica de fármacos cambia la velocidad a la que los fármacos entran en el tejido y la farmacocinética del fármaco, y por lo tanto los materiales diseñados correctamente pueden optimizar el efecto terapéutico mediante el control de la velocidad de liberación del fármaco.
Por lo tanto, existe la necesidad insatisfecha desde hace tiempo de un material que permita la liberación adecuada del ingrediente activo.
Además de lo expuesto anteriormente, el experto en la materia se encuentra además con otras desventajas técnicas cuando formula una composición farmacéutica tópica, debido a la naturaleza del ingrediente activo incluido en la misma. Algunos ingredientes activos conocidos en el estado de la técnica poseen baja solubilidad en agua o son casi totalmente insolubles en sistemas de disolventes hidrofóbicos.
Por lo tanto, es difícil producir una formulación tópica que contenga una concentración de ingrediente activo suficiente disuelta para que ejerza su efecto completo y optimice también el flujo del compuesto en la piel.
Además de la facilidad de liberación, también es importante que cualquier formulación de un compuesto farmacéuticamente activo sea estable durante periodos de tiempo prolongados, no pierda su potencia, no se decolore o forme sustancias o complejos insolubles, y no sea excesivamente irritante para la piel
o la mucosa.
A pesar de los esfuerzos realizados, aún existe la necesidad de proporcionar composiciones tópicas con una estabilidad, bioadhesión apropiada, y una biodisponibilidad mejorada de los ingredientes activos incluidos en la misma.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores, en un intento por desarrollar una composición de gel con propiedades bioadhesivas apropiadas, han descubierto una combinación que soluciona los problemas mencionados anteriormente mediante la selección de excipientes específicos, en cantidades y proporciones en peso específicas.
Sorprendentemente, se ha descubierto que una combinación que comprende policarbófilo, polivinilpirrolidona, glicerina, y propilenglicol, y trometamol o una sal del mismo, en porcentajes y proporciones en peso específicos, es capaz de formar un gel bioadhesivo, sin la necesidad de incorporar ningún agente formador de gel.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende los siguientes ingredientes:
- policarbófilo en una cantidad comprendida de un 1 a un 5 % en peso,
-polivinilpirrolidona en una cantidad comprendida de un 4 a un 8 % en peso,
-glicerina en una cantidad comprendida de un 1 a un 10 % en peso, y
- propilenglicol en una cantidad comprendida de un 20 a un 40 % en peso, en donde: la proporción en peso de polivinilpirrolidona:policarbófilo está comprendida de 1:1 a 4:1, la proporción en peso de glicerina:policarbófilo está comprendida de 1:1 a 2:1, y la proporción en peso de propilenglicol:policarbófilo está comprendida de 8:1 a 20:1.
Se ha descubierto que la combinación de la presente invención es capaz de formar una película, cuando se deposita sobre un tejido corporal.
Es destacable que ninguno de los excipientes que forman la combinación del primer aspecto de la invención se conoce en el estado de la técnica como agente formador de gel. De hecho, el policarbófilo se conoce como agente bioadhesivo; la polivinilpirrolidona se conoce como disgregante, agente de suspensión, agente para aumentar la viscosidad, y aglutinante de comprimidos; la glicerina se conoce como agente humectante; y el propilenglicol se conoce como agente emulgente, agente de suspensión, y agente para aumentar la viscosidad.
Hasta la fecha, estaba bien establecido que cualquier composición de gel necesitaba la incorporación de al menos uno de los agentes formadores de gel conocidos en el estado de la técnica con el fin de obtener dicha textura. Uno de los agentes formadores de gel más ampliamente usado es el carbopol. Está bien establecido que la inclusión de un agente formador de gel, tal como carbopol, además de proporcionar la textura de gel, aumenta la viscosidad de la composición resultante. Como conocen bien los expertos en la materia, un aumento en la viscosidad de la composición puede afectar negativamente a la difusión del agente (que tiene que ejercer el efecto pretendido) a través de la matriz y/o a la aplicación de la composición en una zona específica, ambos afectando negativamente a la biodisponibilidad del ingrediente activo y, por lo tanto, a la eficacia de la composición.
Sorprendentemente, una combinación como la referida en el primer aspecto de la invención, permite la formación de un gel sin la necesidad de incluir agentes formadores de gel, tales como carbopol. La combinación de la invención se puede aplicar fácilmente y, además, muestra la viscosidad apropiada para no afectar negativamente a la biodisponibilidad del agente incluido en la misma. Por último, como se ilustra posteriormente, una de las características más notablemente ventajosas de la combinación de la invención es que existe una alta biodisponibilidad del ingrediente activo incluido en la misma, con las consiguientes ventajas de alta eficacia, dosis reducida y/o número reducido de aplicaciones del producto. Esta alta biodisponibilidad que caracteriza las composiciones que comprenden la combinación de la invención se debe al menos a la viscosidad apropiada de la combinación de matriz de gel del primer aspecto de la invención.
Además de lo expuesto anteriormente, el gel formado por la combinación del primer aspecto de la invención muestra propiedades bioadhesivas. Como se muestra posteriormente, cuando una composición que incluye la combinación del primer aspecto de la invención y un ingrediente activo se aplica en una zona específica, se observa que hay una alta concentración del ingrediente activo en la piel, y que ese ingrediente difunde desde la matriz de gel a la piel, para penetrar en la misma y ejercer su aplicación terapéutica, sin llegar a la circulación sistémica. Con el fin de conseguir este comportamiento, la combinación de la invención se adhiere al tejido corporal donde se aplica, formando una película delgada (que es la responsable de la alta capacidad de bioadhesión observada con la combinación de la invención). Debido a esta fuerte bioadhesión y a las propiedades físico-químicas del entorno de la matriz de gel (determinadas por los excipientes, porcentajes, y proporciones que forman la combinación de la invención), el ingrediente activo se difunde desde la matriz de gel y penetra en la piel.
Una ventaja adicional de la combinación de la invención es que cuando se aplica sobre células epiteliales, en concreto membranas de la piel y mucosas (mucosa), no se observa ninguna irritación ni corrosión (tal y como confirman los ensayos cutáneos de irritación/corrosión que se incluyen posteriormente).
En vista de las ventajas mencionadas anteriormente de bioadhesión, biodisponibilidad, y no toxicidad, la combinación del primer aspecto de la invención se convierte en un buen vehículo para la formulación de composiciones farmacéuticas o veterinarias.
Por lo tanto, en un segundo aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica o veterinaria que comprende la combinación que se ha definido anteriormente, junto con: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo o de una sal veterinaria o farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otros excipientes y/o portadores veterinaria o farmacéuticamente aceptables apropiados.
Muchas de las composiciones farmacéuticas o veterinarias de gel comerciales se caracterizan por el hecho de que el ingrediente activo (que tiene el efecto pretendido) precipita en la matriz. Esta precipitación, que se puede deber a la falta de estabilidad en la matriz de gel, afecta negativamente a la biodisponibilidad del ingrediente activo.
Sorprendentemente, la composición farmacéutica o veterinaria del segundo aspecto, que comprende la combinación de la invención, es transparente, no detectándose ningún precipitado en la matriz de gel. Sin querer está limitado a teoría, se cree que la combinación de la invención proporciona una matriz de gel con el entorno fisicoquímico apropiado que permite la estabilización del ingrediente activo añadido, de tal manera que no se produce ninguna precipitación. Por lo tanto, la combinación con estos excipientes en las proporciones y porcentajes especificados en el primer aspecto de la invención mejora la biodisponibilidad del ingrediente activo hidrofílico incluido en la misma. A este respecto, también se ha descubierto que el trometamol en el porcentaje y la proporción en peso especificados, ayuda a disolver el ingrediente activo en la matriz.
La composición farmacéutica o veterinaria de la invención, debido a la mejor biodisponibilidad del ingrediente activo hidrofílico, posee una eficacia mejorada. Por lo tanto, la dosis requerida de composición para obtener el efecto terapéutico deseado es inferior y/o se puede reducir el número de aplicaciones necesarias para obtener el efecto deseado.
En el estado de la técnica existen numerosos procesos para preparar composiciones farmacéuticas o veterinarias de gel. Como conoce el experto en la materia, cuando se preparan estas formulaciones, uno de los problemas más críticos es obtener la composición sin grumos. Muchos de los procesos que se conocen en la actualidad proporcionan composiciones de gel con grumos (que se pueden observar visualmente). Estas composiciones con grumos no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico y, por lo tanto, los fabricantes tienen que invertir tiempo y dinero en etapas/tecnología adicionales para intentar disolverlos.
Los inventores de la presente invención han desarrollado un procedimiento adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas o veterinarias según se definen en el segundo aspecto de la invención.
Por lo tanto, en un tercer aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar la composición farmacéutica o veterinaria que se ha definido anteriormente, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas: (a) mezclar mediante agitación el ingrediente activo o la sal veterinaria o farmacéuticamente aceptable del mismo con propilenglicol; (b) añadir la polivinilpirrolidona;
(c) añadir la glicerina; (d) añadir el policarbófilo; y (e) añadir los demás excipientes y/o portadores veterinaria o farmacéuticamente aceptables adecuados.
Con tal proceso, se superan los problemas de grumos, consumo de tiempo, e inversión de grandes cantidades de dinero en la obtención de esas composiciones sin grumos.
Los inventores han descubierto que hay dos aspectos cruciales en el procedimiento para conseguir la composición sin grumos: (1) que el ingrediente activo se añade antes de la gelificación de la combinación (que tiene lugar una vez están presentes los cuatro excipientes, que es después de llevar a cabo la etapa (d)); y (2) la incorporación del ingrediente activo al propilenglicol se ha de realizar con agitación.
Debido a la ausencia de precipitados y grumos, las composiciones farmacéuticas o veterinarias de la presente invención son transparentes.
Además, las composiciones de la invención también son estables.
La composición farmacéutica o veterinaria se puede administrar de diversas formas, como se explica con detalle posteriormente. Entre ellas, la composición del segundo aspecto de la invención se puede fabricar en forma de un kit.
Por lo tanto, en un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende la combinación que se ha definido en el primer aspecto de la invención o la composición que se ha definido en el segundo aspecto de la invención, y un soporte.
Como se ha discutido anteriormente en detalle, la combinación de la presente invención actúa como agente formador de gel gracias a la selección específica de excipientes, y porcentajes y proporciones en peso.
Por lo tanto, en un quinto aspecto, la presente invención proporciona el uso de la combinación del primer aspecto de la invención como agente formador de gel.
Además, como se ha explicado anteriormente, cuando la combinación de la invención se aplica sobre un tejido corporal (tal como piel y mucosa, entre otros), forma una película inmediatamente después del contacto. Sin pretender estar limitado a teoría alguna, se cree que cuando la combinación de la invención se aplica sobre el tejido corporal.
Por lo tanto, en un sexto aspecto, la presente invención proporciona el uso de la combinación que se ha definido anteriormente como agente formador de película mediante la deposición de la combinación en un tejido corporal, la cual absorbe de ese modo la humedad del tejido, y forma una película sobre la superficie de tejido corporal.
Finalmente, en un séptimo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica o veterinaria como se ha definido anteriormente, para su uso como un medicamento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1 muestra la cantidad total de aciclovir (%) en muestras de piel humana, después de 5 aplicaciones de la Formulación 1 (barra negra) o la composición de referencia (barra gris) en los puntos temporales de 2, 6, 10 h, y 24 h. Se observa un "efecto acumulativo" cuando se aplica la composición de la invención, siendo la concentración de aciclovir 5 o 21 veces mayor cuando se compara con la concentración de aciclovir disponible cuando se aplica la composición de referencia. Eje Y: mg de aciclovir; eje X: tiempo (expresado en horas) en el que se toman las muestras.
FIG. 2 muestra la cantidad total de aciclovir (%) en el fluido receptor después de 5 aplicaciones de la Formulación 1 (barra negra) o la composición de referencia (barra gris) en los puntos temporales de 2, 6, 10 h, y 24 h. Eje Y: mg de aciclovir; eje X: tiempo (expresado en horas) en el que se toman las muestras.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención proporciona una combinación de policarbófilo, polivinilpirrolidona, glicerina, y propilenglicol en cantidades y proporciones en peso específicas.
La expresión "porcentaje (%) en peso" se refiere al porcentaje de cada ingrediente de la combinación con respecto al peso total.
La expresión "proporción en peso" se refiere a la proporción de pesos de policarbófilo:polivinilpirrolidona, y de glicerina:propilenglicol.
En la presente invención, se ha de entender el término "policarbófilo" como un polímero del ácido acrílico de alto peso molecular reticulado con divinilglicol de fórmula (I).
10 Se ha usado ampliamente para mejorar la liberación de ingredientes activos a diversas membranas mucosas.
En la presente invención, se ha de entender el término "polivinilpirrolidona", de fórmula molecular (C6H9NO)n, como un polímero soluble en agua preparado a partir del monómero N-vinilpirrolidona: 15
(II)
y que tiene el número de registro CAS 9003-39-8. El mecanismo para terminar la reacción de polimerización hace posible producir polivinilpirrolidona soluble de casi cualquier peso molecular. Las
20 diferentes longitudes de cadena proporcionan diferentes viscosidades. Tradicionalmente, el grado de polimerización se caracteriza por el valor K, que es básicamente función de la viscosidad en solución acuosa (ejemplos ilustrativos no limitantes son: K-15, K-25, K-30, K-60 y PVP K-90).
En una realización, el policarbófilo está en una cantidad de un 3 % en peso.
25 En otra realización, la polivinilpirrolidona está una cantidad de un 6 % en peso.
En aún otra realización, la glicerina está en una cantidad de un 2 % en peso.
30 En otra realización más, el propilenglicol está en una cantidad de un 30 % en peso.
En la presente invención, se ha de entender el término "gel" como una forma semisólida, que consiste en un líquido gelificado (tal como agua o alcohol) con la ayuda de la combinación de la invención. En estos sistemas semisólidos, la fase líquida está confinada dentro de una matriz tridimensional con cierto
35 grado de reticulación.
En la presente invención, se ha de entender el término "hidrogel" como una red polimérica, hidrofílica y tridimensional capaz de embeber grandes cantidades de agua o fluidos biológicos. Las redes se componen de homopolímeros o copolímeros, y son insolubles debido a la presencia de reticulaciones
40 químicas (puntos de enlace, cruces), o reticulaciones físicas, tales como entrelazamientos o cristalitos. Las últimas proporcionan la estructura de red e integridad física. Estos hidrogeles exhiben una compatibilidad termodinámica con el agua que les permite hincharse en medios acuosos.
En una realización del primer aspecto de la invención, la proporción de policarbófilo:polivinilpirrolidona 45 es 0,5:1.
En otra realización del primer aspecto de la invención, la proporción en peso de polivinilpirrolidona:policarbófilo es 2:1.
6
En otra realización del primer aspecto de la invención, la proporción en peso de glicerina:policarbófilo está comprendida de 0,5:1 a 1:1.
En otra realización del primer aspecto de la invención, la proporción en peso de propilenglicol:policarbófilo es 10:1.
En una realización del primer aspecto de la invención, la combinación incluye un agente regulador de pH.
Algunos ejemplos ilustrativos no limitantes de agentes reguladores de pH incluyen, entre otros, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, etanolamina, ácido fórmico, ácido oxálico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, trietanolamina, ácido cítrico, citrato monosódico o monopotásico, citrato disódico o dipotásico, citrato trisódico o tripotásico, ácido fosfórico, fosfato monosódico o monopotásico, fosfato disódico o dipotásico, fosfato trisódico o tripotásico, glicina, trometamol, o sus mezclas. Preferentemente, el agente regulador de pH es trometamol. Se ha descubierto que la inclusión de trometamol en la combinación de la invención mejora la estabilidad del gel resultante y ayuda a disolver el ingrediente activo en la matriz.
En una realización del primer aspecto de la invención, la combinación comprende trometamol en un % en peso comprendido de un 1 a 5 %, y en una proporción en peso de trometamol:policarbófilo de 1:1.
Preferentemente, la combinación del primer aspecto de la invención es la que comprende:
-policarbófilo: 3 % en peso
-polivinilpirrolidona: 6 % en peso,
-glicerina: 2 % en peso,
-propilenglicol: 30 % en peso, y
-trometamol: 3 % en peso.
Como se ha mencionado anteriormente, en un aspecto adicional la presente invención proporciona una composición farmacéutica o veterinaria que comprende la combinación del primer aspecto de la invención, junto con: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) excipientes y/o portadores veterinaria o farmacéuticamente aceptables apropiados.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar en cierto grado, uno o más de los síntomas de la enfermedad a la que se dirige. La dosis concreta de compuesto administrada de acuerdo con la presente invención vendrá determinada, por supuesto, por las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo el compuesto administrado, la vía de administración, la afección particular que se va a tratar, y consideraciones similares.
El ingrediente activo se puede seleccionar entre ingredientes activos hidrofílicos o hidrofóbicos, que pueden estar opcionalmente encapsulados. Algunos ejemplos ilustrativos no limitativos de ingredientes activos que se pueden incluir en la composición de la invención son: agentes quimioterapéuticos incluyendo antivirales (tales como aciclovir, penciclovir, valaciclovir, idoxuridina, tromantadina, imiquimod, y metronidazol); antibióticos (tales como ácido fusídico, mupirocina, gentamicina, neomicina, retapamulina, clindamicina, eritromicina, y clortetraciclina); antifúngicos tales como derivados de imidazol y triazol (incluyendo bifonazol, clotrimazol, eberconazol, econazol, fenticonazol, flutrimazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, tioconazol); nistatina, Naftifina, terbinafina, tolnaftato, y ciclopirox; agentes de curación, tales como Arnica montana, Centella asiatica, y becaplermina; agentes antihistamínicos tópicos tales como difenhidramina, dimetindeno, y prometazina; anestésicos locales, tales como lidocaína, benzocaína, y tetracaína; agentes antipsoriáticos, tales como etanorcept, adalimumab, ustekinumab, ditranol, calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, y tazaroteno; agentes antiinflamatorios tales como los de naturaleza esteroidea (incluyendo dexametasona, prednisolona, triamcinolona, fluorometolona, betametasona, budesonida, hidrocortisona, clobetasona, beclometasona, desoximatasona, metilprednisolona), y agentes no esteroideos (AINE) (incluyendo dicoflenaco, aceclofenaco, benzidamina, dexketoprofeno, etofenamato, fepradinol, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, piroxicam); agentes retinoides (tales como tretinoína, isotretinoína, y adapaleno); agentes antisépticos y desinfectantes (tales como clorhexidina, ácido bórico, triclosán); tacrolimus; hidroquinona; minoxidil; Finasterida.
En una realización del segundo aspecto la invención, la composición está en forma de un hidrogel y el ingrediente activo es: i) un ingrediente activo hidrofílico o una sal del mismo, que está opcionalmente encapsulado o, alternativamente, (ii) un ingrediente activo hidrofóbico encapsulado.
5 En la presente invención, se ha de entender la expresión "ingrediente activo hidrofílico" como un fármaco que polariza la carga y es capaz de formar enlaces de hidrógeno, permitiéndole esto disolverse más fácilmente en agua que en aceite u otros disolventes hidrofóbicos. También se conoce como "fármaco polar" y ambas expresiones se pueden usar de forma intercambiable.
En la presente invención, se ha de entender la expresión "ingrediente activo hidrofóbico" como un fármaco que tiende a ser no polar y, por lo tanto, prefiere otras moléculas neutras y disolventes no polares en lugar del agua. Las moléculas hidrofóbicas en agua a menudo se aglomeran conjuntamente formando micelas.
15 Como es bien conocido por el experto en la materia, un parámetro útil para determinar si un ingrediente activo es hidrofílico o hidrofóbico es la determinación de su coeficiente de partición (P). El coeficiente de partición (P) es la proporción de concentraciones de un compuesto concreto en una mezcla de dos fases inmiscibles en equilibrio. Normalmente, uno de los disolventes seleccionados es agua, mientras que el segundo es hidrofóbico, tal como octanol. Los ingredientes activos hidrofóbicos tienen coeficientes de partición octanol/agua elevados, y los ingredientes activos hidrofílicos tienen coeficientes de partición octanol/agua bajos. El valor de log P también se conoce como una medida de la lipofilicidad/hidrofilicidad. El logaritmo de la proporción de concentraciones de soluto sin ionizar en los disolventes, a un pH específico, se denomina log P. El valor de log P también se conoce como una
en la que el "soluto" es el ingrediente activo.
En la presente invención, se ha de entender el término "encapsulado" como encerrado en sistemas de micro o nanoliberación, tal como una micropartícula o una nanopartícula.
Se ha de entender el término "micropartícula" como partículas esféricas relativamente sólidas, con un diámetro entre 1 y 1000 micrómetros, que forman una red o sistema matriz continuo compuesto por una
o más sustancias poliméricas, en el que se dispersa el ingrediente activo. De acuerdo con su estructura, las micropartículas se pueden clasificar en microcápsulas y microesferas. De ese modo, las
35 microcápsulas son sistemas vesiculares en los que el ingrediente activo está confinado en una cavidad y está rodeado por una membrana polimérica; y las microesferas son sistemas matriciales en los que está disperso el ingrediente activo.
El término "nanopartícula", como se usa en el presente documento, se refiere a una partícula con al menos dos dimensiones a nanoescala, particularmente con las tres dimensiones a nanoescala, donde la nanoescala está en el intervalo de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 1000 nm.
En la presente invención, se ha de entender que la expresión "una sal veterinaria o farmacéuticamente aceptable" comprende cualquier sal formada a partir de ácidos no tóxicos veterinaria o
45 farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos inorgánicos u orgánicos. No existe ninguna limitación con respecto a las sales, excepto que si se usan con fines terapéuticos, deben ser farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, fosfórico, sórbico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico, y similares.
La preparación de sales veterinaria o farmacéuticamente aceptables de ingredientes activos hidrofílicos se puede llevar a cabo mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar a partir del compuesto precursor, que contiene una porción básica o ácida, mediante métodos químicos
55 convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, por reacción de las formas libres de ácido o base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido farmacéuticamente aceptable apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los mismos.
8
En la presente invención, la expresión "excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables" se refiere a materiales, composiciones o portadores farmacéuticamente aceptables. Cada componente debe ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica. También debe ser adecuado para su uso en contacto con tejidos u órganos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, correlacionando con una relación beneficio/riesgo razonable. De forma análoga, la expresión "veterinariamente aceptable" significa adecuado para su uso en contacto con un animal no humano.
Como se muestra posteriormente, en la sección de Ejemplos, cuando se aplica la composición farmacéutica de la invención y se analizan las muestras de piel, a diferentes tiempos, se observa un gran aumento de la concentración del ingrediente activo en la piel cuando se compara con la referencia.
En una realización, la composición farmacéutica o veterinaria del segundo aspecto de la invención muestra un perfil de liberación sostenida.
En la presente invención, se ha de entender la expresión " perfil de liberación sostenida" como la liberación del ingrediente activo a una velocidad predeterminada con el fin de mantener una concentración de fármaco constante durante un periodo de tiempo específico con efectos secundarios mínimos.
La composición farmacéutica o veterinaria de la presente invención se puede aplicar de cualquier forma adecuada, tal como tópicamente, intradérmicamente o transdérmicamente. Preferentemente, la composición se aplica tópicamente.
En una realización, la composición farmacéutica o veterinaria muestra una liberación sostenida y se aplica tópicamente.
En una realización, la composición farmacéutica o veterinaria está en forma de una película bioadhesiva.
Son bien conocidos en el estado de la técnica varios procesos para preparar una película bioadhesiva.
Para la administración tópica, los excipientes o portadores farmacéuticos apropiados incluyen, pero no se limitan a, agentes hidratantes, emolientes, emulgentes, humectantes, agentes reguladores de pH, antioxidantes, agentes conservantes, vehículos, o mezclas de los mismos. Los excipientes o portadores usados tienen afinidad por la piel, son bien tolerados, estables, y se usan en una cantidad adecuada para proporcionar la consistencia deseada, y una fácil aplicación.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención es tópica, se puede formular en diversas formas que incluyen, pero no se limitan a, soluciones, suspensiones, hidrogeles, emulgeles, lipogeles, lociones, geles, pomadas, pastas, y cremas, entre otros. Estas composiciones farmacéuticas tópicas se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en el estado de la técnica. Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente los excipientes y/o portadores farmacéuticos apropiados, y sus cantidades, de acuerdo con el tipo de formulación que se va a preparar.
Ejemplos de agentes hidratantes tópicos apropiados incluyen, entre otros, colágeno, aminoácidos de colágeno, dimeticonol, glicina, ácido hialurónico, hialuronato de dimetilsilanol, estearato de magnesio, maltitol, maltosa, ácido pirrolidonacarboxílico (PCA), PCA de manganeso, PCA sódico, manitol, trehalosa, trilactina, glucosa, ácido glutámico, eritritol, estearoil glutamato de aluminio, acetilmetionato de cobre, o dímero de dilinoleato de ditridecilo.
Ejemplos de emulgentes apropiados incluyen, entre otros, trioleato de glicerilo, oleato de glicerilo, diestearato de sacarosa acetilado, trioleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno, monooleato de glicerol, diestearato de sacarosa, monoestearato de polietilenglicol, octil fenoxipoli (etilenoxi) etanol, pentaisoestearato de deacilerino, sesquioleato de sorbitán, lanolina hidroxilada, lecitina, lanolina, diisostearato de triglicerilo, polioxietilén oleil éter, estearoil-2-lactilato de calcio, lauroil lactilato sódico, estearoil lactilato sódico, cetearil glucósido, sesquiestearato de metil glucósido, monopalmitato de sorbitán, copolímero de metoxi polietilenglicol-22/dodecilglicol, copolímero de polietilenglicol45/dodecilglicol, diestearato de polietilenglicol 400 y estearato de glicerilo, ésteres de poliglicerilo-3 de candelilla/jojoba/salvado de arroz, fosfato de cetilo, fosfato de potasio y cetilo, o sus mezclas. Algunos ejemplos de cosolventes apropiados para ayudar en la dispersión del fármaco incluyen, entre otros, ácido oleico, fosfolípidos, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, benzoatos de ácidos grasos C12-C15, y transcutol.
Ejemplos de agentes quelantes apropiados para ayudar en la dispersión o la solubilización del fármaco son la ciclodextrina y los polifosfatos.
Algunos ejemplos de agentes tensioactivos apropiados incluyen, entre otros, tensioactivos no iónicos, iónicos (aniónicos o catiónicos) o zwitteriónicos (o anfotéricos en los que la cabeza del tensioactivo contiene dos grupos con cargas opuestas). Algunos ejemplos de tensioactivos aniónicos son, por ejemplo, los basados en aniones sulfato, sulfonato o carboxilato tales como perfluorooctanoato (PFOA o PFO), sulfonato de alquilbenceno, jabones, sales de ácidos grasos, o sales de alquil sulfato tales como perfluorooctanosulfonato (PFOS), dodecil sulfato sódico (SDS), lauril sulfato de amonio, o lauril éter sulfato sódico (SLES). Ejemplos de tensioactivos catiónicos son, por ejemplo, los basados en cationes de amonio cuaternario tales como alquiltrimetilamonio incluyendo bromuro de cetil trimetilamonio (CTAB), o bromuro de hexadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio (CPC), amina de sebo polietoxilada (POEA), cloruro de benzalconio (BAC), o cloruro de benzetonio (BZT). Ejemplos de tensioactivos zwitteriónicos incluyen, pero no se limitan a, dodecil betaína, cocamidopropil betaína, o coco anfoglicinato. Ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen, pero no se limitan a, alquil poli(óxido de etileno), alquilfenol poli(óxido de etileno), copolímeros de poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) (denominados comercialmente Poloxámeros o Poloxaminas), alquilpoliglucósidos incluyendo octilglucósido y decilmaltósido, alcoholes grasos que incluyen alcohol cetílico y alcohol oleílico, cocamida MEA, cocamida DEA, o polisorbatos que incluyen tween 20, tween 80, u óxido de dodecil dimetilamina.
Ejemplos de humectantes tópicos apropiados incluyen, entre otros, glicerina, diglicerina, etilhexilglicerina, glucosa, miel, ácido láctico, polietilenglicol, propilenglicol, sorbitol, sacarosa, polidextrosa, hialuronato sódico, lactato sódico, tagatosa, o trehalosa.
Ejemplos de agentes reguladores de pH tópicos apropiados incluyen, entre otros, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, etanolamina, ácido fórmico, ácido oxálico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, trietanolamina, ácido cítrico, citrato monosódico o monopotásico, citrato disódico o dipotásico, citrato trisódico o tripotásico, ácido fosfórico, fosfato monosódico o monopotásico, fosfato disódico o dipotásico, fosfato trisódico o tripotásico, glicina, o sus mezclas.
Ejemplos de antioxidantes apropiados incluyen, entre otros, secuestradores o agentes reductores de radicales libres tales como, acetil cisteína, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxitolueno butilado, extracto de té verde, ácido cafeico, cisteína, tocoferol, ubiquinona, galato de propilo, butilhidroxianisol, hidroxitolueno butilado (BHT), y sus mezclas.
Ejemplos de agentes conservantes apropiados incluyen, entre otros, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, diazohidinil urea, imidurea, propilparabeno, metilparabeno, ácido sórbico, sorbato potásico, benzoato sódico, fenoxietanol, triclosán, o sus mezclas.
Las composiciones mencionadas anteriormente también incluyen un vehículo. Algunos ejemplos de vehículos incluyen, pero no se limitan a, agua, butilenglicol, etanol, isopropanol, o siliconas. Preferentemente, el vehículo es agua.
Además, las composiciones de la presente invención pueden contener otros ingredientes, tales como fragancias, colorantes, y otros componentes conocidos en el estado de la técnica para uso en formulaciones tópicas.
La composición farmacéutica o veterinaria se puede aplicar a piel intacta o lesionada.
Las lesiones de piel se pueden clasificar en lesiones primarias y secundarias. Las lesiones de piel primarias son variaciones en color o textura que pueden estar presentes en el nacimiento (tales como marcas de nacimiento) o se pueden adquirir durante la vida de la persona, tales como las asociadas a enfermedades infecciosas (por ejemplo, psoriasis), reacciones alérgicas (por ejemplo, urticaria o dermatitis de contacto), o agentes ambientales (por ejemplo, quemaduras solares, presiones o temperaturas extremas). Las lesiones de piel secundarias son aquellos cambios de la piel que son el resultado de lesiones de piel primarias, ya sea como progresión natural o como resultado de la manipulación de la persona (por ejemplo, rascarse o pellizcarse) de una lesión primaria. Los tipos principales de lesiones de piel secundarias son úlceras, escamas, costras, erosiones, escoriación, cicatrices, liquenificación, y atrofias, entre otros.
La presente invención proporciona, en el tercer aspecto de la invención, un procedimiento para preparar una composición farmacéutica o veterinaria que comprende la combinación del primer aspecto de la invención. Como se ha indicado anteriormente, esta composición no tiene grumos.
En una realización del procedimiento del tercer aspecto, el policarbófilo se ha tamizado previamente.
En otra realización del procedimiento del tercer aspecto de la invención, el ingrediente activo, o la sal veterinaria o farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelve previamente en un disolvente alcohólico.
Se ha de entender la expresión "disolvente alcohólico" como un disolvente alcohólico C1-C10. Algunos ejemplos ilustrativos no limitativos de disolventes alcohólicos son metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, entre otros.
La presente invención también proporciona un kit que comprende la combinación o la composición como se ha definido anteriormente, y un soporte.
El soporte puede estar recubierto con la combinación de la presente invención siempre que se mantengan las propiedades bioadhesivas detalladas anteriormente. Preferentemente, el material portador está revestido y, más preferentemente, está revestido por una cara. En el caso de revestimiento, no se lleva a cabo etapa de secado (en cuyo caso la combinación o la composición de la invención podría perder sus propiedades ventajosas).
En la presente invención, se ha de entender el término "soporte" como cualquier material portador convencional conocido para uso en vendajes. Es preferente que el material portador esté formado por fibras inelásticas. El material portador está generalmente cosido, extruido, tejido, o no tejido. Está opcionalmente en forma de espuma o película. Las fibras están hechas de algodón, rayón, poliéster, poliamida, polipropileno, poliamida o lana o una mezcla de las mismas.
Los expertos en la materia conocen bien los procesos para la preparación de tales dispositivos médicos.
Además, el kit puede incluir instrucciones para su uso en cualquiera de las aplicaciones mencionadas anteriormente.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona la combinación de la invención como agente formador de película mediante la deposición de la combinación sobre un tejido corporal, la cual absorbe de ese modo la humedad del tejido, y forma una película sobre la superficie del tejido corporal.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Además, la palabra “comprende” incluye el caso “consiste en”. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Formulación con la combinación de la invención y aciclovir (Formulación 1) Tabla 1
- Ingrediente
- cantidad
- Aciclovir Policarbófilo (Noveon AA-1) PVP 30 Mentol cristal Trometamol Glicerina Propilenglicol Agua desionizada
- 5 g 3 g 6 g 0,10 g 3 g 2 g 30 g 50,90 g
Todos los componentes se pesaron en balanzas de precisión comerciales. A continuación, el mentol cristalino se pulverizó en un mortero y, posteriormente, se disolvió con agitación en propilenglicol. La solución se pasó a un vaso de precipitados y, con agitación, se añdió el aciclovir.
10 Por otra parte, se disolvió el trometamol en agua desionizada. A continuación, se incorporó y disolvió la povidona, con agitación, en la solución de trometamol. La solución resultante se añadió a la solución de aciclovir obtenida previamente y, usando un emulgente Bi-agi®, se añadió la glicerina. Una vez añadida, se tamizó el Noveon AA-1 (tamaño de malla: 0,5 mm) y se incorporó lentamente a la emulsión usando el
15 emulgente comercial Bi-agi®, obteniendo de este modo la Formulación 1.
Ejemplo 2: Formulación con la combinación de la invención y ácido fusídico (Formulación 2)
Tabla 2
- Ingrediente
- cantidad
- Ácido fusídico Policarbófilo (Noveon AA) Povidona (PVK 29/32) Timol Trometamol Glicerina Propilenglicol Agua desionizada
- 2 g 3,2 g 5,00 g 0,10 g 2,00 g 10,00 g 20,00 g 57,70 g
20
Se siguió el mismo procedimiento que el que se siguió en el Ejemplo 1 para obtener la Formación 1, con
la particularidad que se usó timol en lugar de mentol cristalino.
Ejemplo 3: Análisis de suministro dérmico y absorción percutánea de la Formulación 1 25
A) Materiales y métodos
A.1. Se usaron membranas de piel de origen abdominal humano femenino de una cirugía cosmética. Con un dermátomo se preparó un fragmento de piel (aprox. 500 p.m) que comprendía el capa córnea, la
30 epidermis, y parte de la dermis. Se prepararon las piezas de piel para el uso en la celda de difusión (10 mm de diámetro de área de exposición) con un punzón. Las piezas de piel se congelaron entre portaobjetos de microscopio a -15ºC. Se midió el espesor del fragmento de piel preparado entre las dos monturas del portaobjetos de microscopio.
35 Dado que la preparación de la membrana podría dar como resultado una lesión en la piel, se comprobó la integridad de la membrana de piel antes de ajustarla a la celda de difusión.
un equilibrado exento de burbujas de aire del sistema de difusión de ensayo y las celdas de difusión, el 40 fluido receptor se desgasificó antes de su uso.
A.3. La celda de difusión se diseñó con una parte donadora y aceptora de politetrafluoroeteno (PTFE) del flujo a través de la celda de difusión para la exposición horizontal de la superficie de piel. El área de exposición de piel fue aproximadamente 80 mm2. Las celdas de difusión se ajustaron a un
45 microprocesador controlado con un bloque de termostatización. Se conectó una bomba peristáltica de múltiples canales a la parte receptora de la celda de difusión y un colector de fracciones programable fue el responsable de la recogida de las muestras.
La piel congelada se aclaró con el fluido aceptor (PBS) y se colocó en el compartimento aceptor. La celda de difusión se cerró con el compartimento receptor y se equilibró con el fluido receptor (PBS) desgasificado en la posición horizontal del bloque térmico. Las celdas de difusión se ajustaron a una temperatura de aproximadamente 32 ºC.
Finalmente, se comprobó la integridad de barrera de la piel montada en la celda de difusión usando agua tritiada. En resumen, después del equilibrado de las membranas de piel durante aproximadamente 15 min, se aplicaron 40 µl de agua tritiada (1 kBq) a la superficie de la piel durante 20 min. El flujo de fluido receptor se reguló para suministrar aproximadamente 0,2 mL/h. El fluido sin absorber se secó a continuación con un aplicador de punta de algodón y se aplicaron 40 pL de PBS a la superficie de la piel. El efluente de la celda de flujo se recogió durante un periodo adicional de 60 min. Se consideró que la piel no tenía daño si no se recuperaba más de un 2 % de la radioactividad aplicada del fluido receptor.
B. Protocolo
Se sometieron a ensayo dos formulaciones diferentes: la Formulación 1 (Ejemplo 1) y, como referencia, se seleccionó Zovirax.
Para cada formulación, se realizaron 3 duplicados para cada punto temporal de recogida de muestra, debido a la alta variabilidad entre individuos. En todos los puntos temporales de recogida de muestra, se recuperaron piel, fluido receptor y producto de ensayo y de referencia remanente para el análisis analítico.
El número de aplicaciones de las formulaciones de referencia y de ensayo, en 7 mg/disco de piel (que corresponde a 9 mg/cm2), fue 5 veces en 24 h (puntos temporales de aplicación de 0 h, 4 h, 8 h, 12 h, 16 h), siguiendo la dosificación recomendada en las instrucciones de referencia del fabricante. El producto de ensayo/referencia no se retiró en ningún punto temporal, sino que se añadió a la formulación aplicada previamente.
La recogida del fluido receptor comenzó en el punto temporal t 0 h. El flujo de fluido receptor se reguló para suministrar aproximadamente 0,2 mL/h.
En los puntos temporales de 2 h, 6 h, 10 h y 24 h se recogieron las correspondientes muestras de piel, fluido receptor, y aclarados de piel para su posterior análisis por LC-MS.
Al final del periodo de exposición, el producto de ensayo y de referencia remanente residual se limpió con un bastoncillo de algodón de la cara donadora de la celda de difusión así como de la superficie de la piel. Además, se llevaron a cabo diversas etapas de aclarado con el fluido receptor PBS para retirar el producto de ensayo/referencia remanente. Los bastoncillos de algodón y el líquido de aclarado se almacenaron a -15 ºC para análisis posterior del producto de ensayo y de referencia remanente.
Los discos de piel y el fluido receptor recogido se almacenaron a 5,15 ºC para análisis posterior.
C. Análisis de datos
Todas las muestras se almacenaron congeladas hasta que se llevó a cabo el análisis.
En el momento análisis, las muestras de piel, y las muestras de producto de ensayo y de referencia remanente se trataron para extraer todo el aciclovir. Esto se llevó a cabo mediante homogeneización de la piel usando un sistema FastPrep24 (MP Biomedicals) seguido de extracción térmica (60 ºC, 30 min) y precipitación de proteínas, usando acetonitrilo.
Después de la precipitación del aciclovir en todas las muestras a analizar, se siguió un procedimiento de detección de LC-MS/MS. Brevemente, se usó un sistema de cromatografía líquida (Agilent serie 1200) con un detector de masas (AB Sciex, API 4000M) que contenía el sistema de datos Analyst versión 1.4.2.
Para la separación cromatográfica de los compuestos se usó una columna de HPLC (Luna Hilie (3 µm, 100 x 2,0 mm, Phenomenex)) en condiciones de gradiente isocrático con acetonitrilo y
formiato armónico 50 mM como fase móvil. Las condiciones específicas fueron:
- Volumen de inyección:
- 10 µl
- Temperatura de almacenamiento de muestra:
- 4 ºC
- Temperatura del horno:
- 30 ºC
- Caudal:
- 400 µl/min
- Disolvente:
- formiato amónico 50 mM: acetonitrilo, 10/90 (v:v), isocrático
- Tiempo de proceso:
- 5 min
- Tiempo de retención:
- ACV: aprox. 3 min GCV: aprox. 3,6 min
- Detección:
- Transferencia de masa de ACV: 226,14 / 152,0 uma GCV: 256,3 /152,0 uma
5 A partir de los datos obtenidos, se generó un perfil de absorción percutánea.
D. Resultados
10 En FIG. 1, en la que se determina la cantidad aciclovir en la piel, se puede observar que existe un efecto acumulativo considerable cuando se administra la composición de la invención. De hecho, se muestra que a 10 y 24 h la cantidad de aciclovir disponible en la superficie de la piel es considerablemente mayor cuando se compara con la cantidad obtenida cuando se aplica la formulación de referencia.
15 Estos datos apoyan el hecho de que la combinación de la invención proporciona una matriz dentro de la cual el ingrediente activo está altamente biodisponible.
Además, tal efecto "acumulativo" observado con la formulación de la invención es un indicio de su fuerte perfil bioadhesivo. Con el fin de obtener tal comportamiento, la combinación de la invención se adhiere
20 al tejido corporal donde se aplica, formando una película delgada (que es la responsable de la alta capacidad de bioadhesión observada en la combinación de la invención). Debido a esta fuerte bioadhesión y a las propiedades fisicoquímicas del entorno de la matriz de gel (determinadas por los excipientes, porcentajes, y proporciones que forman la combinación de la invención), el ingrediente activo se difunde desde la matriz de gel y penetra en la piel.
25 Lo expuesto anteriormente se apoya además en los datos de la Tabla 3, en la que se indica la cantidad de aciclovir en la piel después de varios lavados con fluido receptor:
Tabla 3
- Muestra
- Cantidad de Aciclovir (%)
- t = 2
- t = 6 t = 10 t = 24
- media
- SD media SD media SD media SD
- Formulación 1
- 3,14 2,54 1,47 0,53 6,11 3,83 9,69 4,87
- Zovirax
- 0,88 0,00 0,78 0,13 1,10 0,83 0,46 0,14
30 Como se puede observar, la cantidad de aciclovir detectada en la piel es al menos el doble cuando se aplica la Formulación 1 a la piel, en comparación con la cantidad del fármaco cuando se aplica la composición de referencia.
35 Además, en FIG. 2 se muestra que no se detecta aciclovir en los fluidos de receptor recogidos cuando la formulación aplicada es la del Ejemplo 1, al contrario de los resultados obtenidos con la formulación de referencia. Esto es indicativo de que la matriz provista por la combinación de la invención confiere un entorno apropiado para el fármaco incluido en la misma, de modo tal que se suministra de forma sostenida, y penetra en la piel pero no alcanza la circulación sistémica.
40 E. Conclusiones
Esto significa que la combinación de la invención proporciona una matriz que: (a) no afecta negativamente a la biodisponibilidad del fármaco sino que, por el contrario, garantiza una biodisponibilidad considerable del fármaco, (b) dicho fármaco permanece en la piel durante un periodo de tiempo más prolongado (que explica tal efecto acumulativo), (c) muestra un mejor perfil bioadhesivo que la composición de referencia, garantizando, incluso en condiciones adversas (tales como aclarados de piel), una cantidad de ingrediente activo al menos el doble de la disponible con la composición de referencia, y (d) el fármaco no alcanza la circulación sistémica.
Por lo tanto, a partir de los resultados obtenidos, se puede concluir que la combinación de la presente invención se puede usar para formular composiciones farmacéuticas o veterinarias usando cantidades menores del ingrediente activo o reduciendo la dosificación/número de aplicaciones para obtener el efecto terapéutico deseado.
Resumiendo, la composición de la invención proporciona importantes ventajas comerciales adicionales ya que la generación de una película bioadhesiva hidrofílica que actúa como depósito o matriz de liberación asegura la permanencia de la sustancia activa durante más tiempo cuando se compara con los tratamientos convencionales. Sus propiedades bioadhesivas junto con sus propiedades estéticas (transparencia) facilitan el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (duración promedio de tratamiento reducida).
Aunque se han llevado a cabo estos ensayos con la Formulación 1, el experto en la materia reconocerá que las ventajas indicadas en este ejemplo así como en toda la memoria descriptiva, se deben a la combinación de excipientes, en las proporciones y porcentajes en peso especificados.
Ejemplo 4: Ensayos de toxicología para la Formulación 1
El aciclovir es una sustancia ampliamente conocida cuyo perfil de seguridad está bien establecido. Sin embargo, para comprobar el perfil de seguridad de la combinación de la invención, se llevó a cabo una batería de estudios de seguridad y tolerancia reguladora con la Formulación 1 (también denominada en esta sección "producto de ensayo"), entre los que se incluyen a continuación un estudio de tolerancia dérmica en conejos en dosis individual, un estudio de tolerancia dérmica en conejos a dosis repetidas, y un estudio de tolerancia ocular en conejos con una única dosis.
Como referencia, se usó el vehículo de la Formulación 1, que es: policarbófilo (Noveon AA-1): 3 g; PVP
30: 6 g; mentol cristal: 0,10 g; trometamol: 3 g; glicerina: 2 g; propilenglicol: 30 g; y agua desionizada: 55,90 g. Todos los componentes se mezclaron como se ha descrito en el Ejemplo 1. A modo de conclusión, la Formulación 1 tiene una excelente tolerabilidad para la piel en condiciones de uso clínico con al menos el mismo margen de seguridad y eficacia que su producto de referencia.
Ejemplo 4.1.: Estudio de tolerancia ocular en conejos con dosis individual: irritación/corrosión ocular aguda
A) Objetivo
El fin de este estudio fue evaluar la tolerancia ocular (ensayo de irritación/corrosión) de la Formulación 1, después de una aplicación de una sola dosis en el saco conjuntivo de conejos.
En este estudio, fue esencial realizar una evaluación completa de los síntomas (intensidad, tiempo de aparición, reversibilidad) producidos por el producto, con el fin de obtener el grado de irritación o corrosión. En el estudio, el ojo sin tratar se usó como control.
B) Condiciones de ensayo
Ensayo inicial (irritación/corrosión): los conejos de Nueva Zelanda recibieron una única aplicación de 0,1 mL del producto de ensayo en el saco conjuntivo del ojo derecho. El ojo izquierdo se mantuvo sin tratar y sirvió como control.
Después de 72 horas de administración, y en ausencia de corrosión, se procedió a la realización del siguiente ensayo de confirmación.
Ensayo de confirmación (irritación): en ausencia de irritación grave, dos conejos de Nueva Zelanda recibieron simultáneamente una aplicación individual de 0,1 mL del producto de ensayo en el saco conjuntivo del ojo derecho. El ojo izquierdo de ambos conejos se mantuvo sin tratar y sirvió como control.
Dado que no se detectaron efectos corrosivos o irritantes durante 72 horas, no fue necesario evaluar la reversibilidad y el estudio se dio por concluido. Por lo tanto, para cada uno de los 3 animales, el periodo de observación fue de 3 días (72 horas).
C) Procedimiento
Los animales se identificaron y se distribuyeron en jaulas individuales. Después del periodo de aclimatación comenzó el ensayo inicial y, durante este, 24 horas antes de la administración, se procedió a examinar los ojos del primer animal, usando una lente de aumento y una linterna. El animal identificado como 1 recibió una única dosis de 0,1 mL del producto de ensayo en el saco conjuntivo del ojo derecho. El producto se aplicó mediante presión suave del párpado inferior en la parte exterior del globo ocular. Una vez aplicado, los párpados se mantuvieron juntos durante aproximadamente un segundo, con el fin de evitar la pérdida de material. El ojo izquierdo se mantuvo sin tratar y sirvió como control. En ausencia de signos de corrosión o irritación grave, se llevó a cabo el ensayo de confirmación y, para esto, se procedió simultáneamente con los otros dos animales del estudio (marcados como 2 y 3) del mismo modo que se ha descrito anteriormente.
Ningún animal mostró irritación ocular, ni defectos o alteraciones oculares de la córnea antes de la administración, de modo que se pudieron usar todos los animales. Los animales se sometieron a un estudio que incluyó: examen y evaluación clínica de la irritación/corrosión ocular, como se detalla a continuación.
D) Examen clínico
Viabilidad/mortalidad: diariamente, durante 3 días después de la administración. Peso del animal: a la llegada de los animales, al comienzo y antes del sacrificio, como PNT-BT-502. Síntomas generales: antes y después de la administración, y diariamente durante los 3 días posteriores.
E) Evaluación de corrosión en el ojo
La corrosión ocular se evaluó como parte del ensayo inicial, inmediatamente después de la aplicación del producto y 1, 24, 48 y 72 horas después. Se evaluaron, en términos de presencia-ausencia, lesiones consideradas irreversibles como: perforación o ulceración corneal considerable, ulceración o necrosis conjuntival, necrosis de la membrana nictitante, hemorragia ocular, opacidad corneal de grado 4 que persiste durante 48 horas y ninguna reacción del iris a la luz de grado 2 que persiste durante 72 horas.
En el momento de la evaluación una hora después de la aplicación, no había ningún remanente del producto de ensayo, de modo que no fue necesario lavar con solución salina.
F) Evaluación de irritación en el ojo
La irritación ocular se evaluó para los 3 animales del estudio (ensayos inicial y de confirmación); 1, 24, 48 y 72 horas después de la aplicación del producto. En ausencia de molestias, no fue necesario estudiar la reversibilidad y el estudio finalizó después de 72 horas de tratamiento.
Se observó el grado y la naturaleza de la irritación, así como cualquier lesión histopatológica. La evaluación de las lesiones oculares se llevó a cabo con el animal inmovilizado en trampas especiales. La reacción se evaluó ocular (valores numéricos entre 0 y 4) de acuerdo con la Tabla 4:
Tabla 4
ENSAYO DE IRRITACIÓN OCULAR (OECD TG-405)
Córnea
- ●
- Ausencia de ulceración/opacidad 0
- ●
- Opacidad difusa (detalles del iris claramente visible) 1
- ●
- Área translúcida (detalles del iris ligeramente oscurecidos) 2
- ●
- Área necrótica (ningún detalle del iris visible) 3
- ●
- Córnea turbia 4
—— Valor máximo 4
Iris
- ●
- Normal 0
- ●
- Congestión, hinchazón, iris reactivo a la luz 1
- ●
- Hemorragia, destrucción grave, falta de reactividad a la luz 2
—— Valor máximo 2
Conjuntiva
- ●
- Promedio 0
- ●
- Ampollas de sangre 1
- ●
- Enrojecimiento difuso 2
- ●
- Rojo oscuro borroso 3
—— Valor máximo 3
Edema
- ●
- Normal 0
- ●
- Ligera hinchazón 1
- ●
- Hinchazón evidente 2
- ●
- Hinchazón con párpados semicerrados 3
- ●
- Hinchazón con párpados prácticamente cerrados 4
—— Valor máximo 4
Una vez finalizada la fase piloto, los animales se sacrificaron mediante inyección letal, previa sedación.
5 Se extrajeron los dos ojos de todos los animales, para análisis de anatomopatología. Las muestras se fijaron en formaldehído al 10 %, y se procesaron, se tallaron y se enviaron al Servicio de Morfología del CIMA para su inclusión, corte y tinción (hematoxilina-eosina) y para llevar a cabo las preparaciones histológicas. El examen anatomopatológico de estas preparaciones fue realizado por el Servicio de Diagnóstico de Anatomía Patológica de Animales de Laboratorio (DAPAL) de la Universidad de
10 Zaragoza.
H) Resultados y discusión
15 animales a los que se había administrado el producto de ensayo. Los animales experimentales no mostraron ninguna alteración en su condición general.
H.2. Evaluación macroscópica de corrosión ocular: el estudio de corrosión ocular realizado en el ensayo inicial no mostró la presencia de lesiones irreversibles, tales como perforación o ulceración corneal
20 considerable, ulceración o necrosis conjuntival, necrosis de la membrana nictitante, hemorragia ocular, opacidad corneal de grado 4 que persiste durante 48 horas y ninguna reacción del iris a la luz de grado 2 que persiste durante 72 horas
H.3. Evaluación macroscópica de irritación ocular: como se refleja en la Tabla 5, después de la
25 aplicación del producto de ensayo, no se observó edema ni ninguna alteración en la conjuntiva, iris o córnea.
Tabla 5: evaluación de irritación ocular. Datos individualizados.
- Identificación del animal
- Tiempo de evaluación CÓRNEA IRIS CONJUNTIVA EDEMA
- 1
- 24 h 0 0 0 0
- 48 h
- 0 0 0 0
- 72 h
- 0 0 0 0
- 2
- 24 h 0 0 0 0
- 48 h
- 0 0 0 0
- 72 h
- 0 0 0 0
- 3
- 24 h 0 0 0 0
- 48 h
- 0 0 0 0
- 72 h
- 0 0 0 0
Tabla 6: alteraciones promedio en córnea, iris, conjuntiva y edema. Datos individualizados.
- Identificación del animal
- PROMEDIO DE CÓRNEA PROMEDIO DE IRIS PROMEDIO DE CONJUNTIVA PROMEDIO DE EDEMA
- 1
- 0,0 0,0 0,0 0,0
- 2
- 0,0 0,0 0,0 0,0
- 3
- 0,0 0,0 0,0 0,0
5 Se determinó que no era irritante.
H.4. Hallazgos microscópicos: no se observó ninguna diferencia morfológica entre las muestras tratada y de control.
10 I) CONCLUSIÓN
La Formulación 1 se clasificó como no irritante.
El examen histológico de los globos oculares no estableció diferencias morfológicas entre las muestras 15 tratada y de control.
Ejemplo 4.2.: estudio de tolerancia dérmica en conejos con dosis repetida
A) Objetivo: evaluar la tolerancia local del producto de ensayo en conejos, después de aplicación
20 dérmica de dosis repetida de 1 mL/120 cm2 (8,3 µl/cm2), 4 veces al día, hasta un máximo de 10 días, con evaluación de tolerancia en los días 1, 5 y 10. Además, con el fin de evaluar la influencia de la formulación vehículo en los datos de tolerancia obtenidos, el estudio incluyó la inclusión de un grupo de animales, en paralelo al grupo tratado, que recibieron el vehículo del producto de ensayo.
25 Finalmente, con el fin de evaluar la reversibilidad de las lesiones de la piel que pudieran producirse después de la administración del producto de ensayo o su vehículo durante 10 días, se incluyeron dos grupos de animales (grupo tratado de reversión y grupo con vehículo de reversión) en los que, cuando se consideró necesario, el periodo de observación se extendió a 7 días después de la última administración.
30 B) Condiciones de ensayo
Distribución 24 conejos de Nueva Zelanda macho, en 2 grupos (n = 12) -tratado y vehículo-. Cada grupo se dividió en 4 subgrupos (n = 3) -a, b, c y reversión-.
35 Posología 4 aplicaciones dérmicas diarias (intervalo de 2,5 horas ± 15 minutos) del producto de ensayo de 1 mL/120 cm2 (8,3 µl/cm2). Las aplicaciones se realizaron en un área afeitada de 120 cm2 (aproximadamente un 10 % del tejido corporal). El número de aplicaciones dependió de los subgrupos y,
40 para cada animal, el día del comienzo del tratamiento se consideró el día 0:
Subgrupo a: administración solo un día (Día 0). Subgrupo b: administración diaria durante 5 días (Días 0-4, inclusive). Subgrupo c: administración diaria durante 10 días (Días 0-9, inclusive).
45 Subgrupo de reversión: administración diaria durante 10 días (Días 0-9, inclusive).
Periodo de observación:
• grupos tratado y con vehículo (subgrupos a, b y c): hasta 16 horas después de la última administración.
5 • grupos tratado y con vehículo (subgrupos de reversión): hasta 72 horas después de la última administración.
C) Procedimiento
10 Los animales se identificaron y se distribuyeron en dos grupos: grupo de tratamiento y grupo de vehículo, que consistieron en 12 animales. A su vez, cada grupo se dividió en 4 subgrupos -a, b, c y de reversión- formado por 3 animales cada uno. El alojamiento animal fue individualizado.
La distribución de los animales, el programa de administración y la observación se reflejan en la Tabla 7 15 Tabla 7
- Grupo/Subgrupo
- Tiempo de administración (días) Producto de administración Identificación del animal Periodo de observación (días)
- Tratado. Subgrupo a
- 1 Producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Verde 1 a 3 1
- Tratado. Subgrupo b
- 5 Producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Verde 4 a 6 5
- Tratado. Subgrupo c
- 10 Producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Verde 7 a 9 10
- Tratado. Subgrupo de reversión
- 10 Producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Verde 10 a 12 13 (10+3)
- Vehículo. Subgrupo a
- 1 Vehículo del producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Negro 1 a 3 1
- Vehículo. Subgrupo b
- 5 Vehículo del producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Negro 4 a 6 5
- Vehículo. Subgrupo c
- 10 Vehículo del producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Negro 7 a 9 10
- Vehículo. Subgrupo de reversión
- 10 Vehículo del producto de ensayo (8,3 µl/cm2) Negro 10 a 12 13 (10+3)
Los animales se afeitaron, y se marcó un área de 12 cm x 10 cm (120 cm2) con tinta indeleble en el lomo del animal (aproximadamente un 10 % del tejido corporal), y con el fin de conservar el área
20 claramente identificable a través del estudio, se afeitó y resaltó el área siempre que fue necesario. En este área, los animales recibieron diariamente 4 administraciones de 1 mL de producto de ensayo o su vehículo (8,3 µl/cm2 de área superficial), con un intervalo de 2,5 horas ± 15 minutos, durante 1, 5 o 10 días de acuerdo con el subgrupo.
25 La aplicación se realizó dérmicamente y, para ello, se aplicó una jeringa cargada con 1 mL del producto de ensayo (o del vehículo del producto de ensayo) en el centro del área marcada en el lomo del animal (área de aplicación) y, con la mano, el producto a aplicar se distribuyó en la totalidad del área delimitada. El animal no volvió a la jaula hasta que se observó la formación de una película adhesiva no pegajosa. En ningún caso se lavó el área de administración e, incluso cuando se observaron restos de
30 la película adhesiva durante la siguiente administración , se realizó la nueva aplicación sobre la misma.
Los animales de todos los grupos/subgrupos se sometieron a un estudio que incluyó: examen clínico y evaluación de la tolerancia local, como se detalla a continuación.
D) Examen clínico
5 Viabilidad/mortalidad: diario.
Síntomas generales: el comportamiento animal se monitorizó diariamente durante el periodo de administración. El estudio incluyó la evaluación de las condiciones generales, actividad, posición corporal, color de la piel, ojos, membranas mucosas y la presencia/ausencia de convulsiones,
10 temblores, diarrea y piloerección.
Peso del animal: a la llegada de los animales, al comienzo, y después del sacrificio.
E) Evaluación de la tolerancia local (evaluación macroscópica): se evaluó macroscópicamente la
15 naturaleza y magnitud de la reacción observada. Se evaluó la presencia de eritema, edema, y descamación. Los días de observación fueron el día 1 para los subgrupos a, b, c y de reversión; el día 5 para los subgrupos b, c y de reversión; y el día 10 para el grupo c y de reversión. Con el fin de estudiar la reversibilidad de las alteraciones observadas después de 10 días de tratamiento, se llevó a cabo la evaluación del subgrupo de reversión en los puntos temporales de 24, 48 y 72 horas después de la
20 última administración (días 10, 11 y 12).
Los animales se sacrificaron mediante inyección letal, previa sedación.
A continuación, se obtuvieron muestras de piel, se tallaron y se enviaron al Servicio de Morfología del
25 CIMA para su inclusión, corte y tinción (hematoxilina-eosina). El examen anatomopatológico fue realizado por el Servicio de Diagnóstico de Anatomía Patológica de Animales de Laboratorio (DAPAL) de la Universidad de Zaragoza.
F) Resultados y discusión 30
F.1. Viabilidad/mortalidad y síntomas generales: no se registró ninguna mortalidad en los animales a los que se les había administrado con el producto de ensayo o su vehículo. Los animales no mostraron ninguna alteración en su condición general durante los días de tratamiento.
35 Tabla 8. Viabilidad/mortalidad. Datos individualizados en los grupos tratados
- Identificación del animal
- Días de estudio
- 0
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
- 1 Tratado a
- V *
- 2 Tratado a
- V *
- 3 Tratado a
- V *
- 4 Tratado b
- V V V V V *
- 5 Tratado b
- V V V V V *
- 6 Tratado b
- V V V V V *
- 7 Tratado c
- V V V V V V V V V V *
- 8 Tratado c
- V V V V V V V V V V *
- 9 Tratado c
- V V V V V V V V V V *
- 10 Tratado de reversión
- V V V V V V V V V V V V *
- 11 Tratado de reversión
- V V V V V V V V V V V V *
- 12 Tratado de reversión
- V V V V V V V V V V V V *
V: animal vivo * sacrificio programado
1, 5 y 10 días evaluada en los subgrupos tratado a, tratado b, tratado c, y tratado de reversión, no 5 produjo ningún signo de trastorno en la piel en los animales tratados (véase la Tabla 9).
Con respecto al grupo de animales que recibió el vehículo, en el día 5 (después de 20 aplicaciones) se observó la presencia de un eritema muy ligero (Grado 1) en dos animales (los identificados como 7 y 12). En el caso del animal 12, el eritema estaba acompañado por descamación de intensidad moderada.
10 La gravedad del eritema y la descamación disminuyó hasta que la evaluación macroscópica se llevó a cabo en el día 10 (después de 40 aplicaciones). Las evaluaciones del animal 12 del subgrupo de vehículo de reversión, 24, 48 y 72 horas después del tratamiento, confirmaron la resolución del eritema, mientras que la descamación permaneció con una intensidad muy baja, apenas apreciable.
15 Tabla 9: evaluación de la tolerancia dérmica del grupo tratado. Datos individualizados en los días 1, 5 y 10
- Identificación del animal
- Día 1 Día 5 Día 10
- Eritema a
- Edema Descamaci Eritema a Edema Descamaci Eritema a Edema Descamaci
- 1 Tratado a
- 0 0 0
- 2 Tratado a
- 0 0 0
- 3 Tratado a
- 0 0 0
- 4 Tratado b
- 0 0 0 0 0 0
- 5 Tratado b
- 0 0 0 0 0 0
- 6 Tratado b
- 0 0 0 0 0 0
- 7 Tratado c
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 8 Tratado c
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 9 Tratado c
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 10 Tratado de reversión
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 11 Tratado de reversión
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0
- 12 Tratado de reversión
- 0 0 0 0 0 0 0 0 0
La evaluación cualitativa de eritema, edema y descamación se expresa como:
Eritema: Edema: Descamación:
- Ausencia ………………… 0 - Ausencia …………………… 0 - Ausencia ………………… 0
-Muy ligero (apenas -Muy ligero (apenas -Leve (apenas perceptible) ……………… 1 perceptible)………………….. 1 perceptible)………………. 1
- Bien definido ……………. 2 - Bien definido ………………. 2 - Moderado ………..…… 2
-Grave (surgen escamas
-Moderado-grave ……… 3 - Moderado-grave (aprox. 1 mm) .. 3 de la piel) …………………. 3
-Eritema grave (enrojecimiento) hasta -Edema grave (más de 1 mm formar costra …………… 4 fuera del área de exposición) …… 4
Nota 1: en ninguna evaluación hubo algún otro signo, tal como úlceras, sangrado, formación de costra u otros. 5 G) CONCLUSIÓN
La aplicación dérmica del producto de ensayo en una cantidad de 1 mL/120 cm2 con 4 aplicaciones diarias durante 10 días, no fue irritante y fue completamente segura.
10 Ejemplo 4.3.: estudio de tolerancia dérmica en conejos con una única dosis: irritación/corrosión dérmica aguda
A) Objetivo: el fin de este estudio fue evaluar la tolerancia dérmica de la piel (irritación/corrosión) del 15 producto de ensayo después de aplicar una única dosis en piel intacta de conejos.
Con el fin de evaluar la influencia del vehículo de la formulación en los efectos observados, el estudio contempló su aplicación en un área separada independiente (considerada como área de control de vehículo). Finalmente, en cada animal, un área no tratada sirvió como área de control negativo.
20 B) Condiciones de ensayo
Ensayo inicial (irritación/corrosión): un conejo de Nueva Zelanda recibió una única dosis de 0,5 mL tanto del producto de ensayo (área tratada) como de su vehículo (área de control de vehículo) aplicada
25 dérmicamente en el área dorsal del animal, sobre un tejido corporal de aproximadamente 6 cm2 para cada área de administración. El periodo de exposición fue 4 horas. En ausencia de signos de corrosión a las 72 horas, se procedió a la realización del siguiente ensayo (ensayo de confirmación).
Ensayo de confirmación (ensayo de irritación): dos conejos de Nueva Zelanda recibieron una única
30 dosis de 0,5 mL del producto de ensayo (área tratada) y de su vehículo (área de control de vehículo) aplicado dérmicamente en el área dorsal del animal, sobre un tejido corporal de aproximadamente 6 cm2 para cada aplicación. El periodo de exposición fue de 4 horas. Periodo de observación (considerando como día 0 el día de aplicación del producto): dado que no se detectaron efectos corrosivos o irritantes durante 72 horas, no fue necesario evaluar la reversibilidad y
35 el estudio se dio por finalizado. Por lo tanto, para cada uno de los 3 animales, el periodo de observación fue de 3 días (72 horas).
C) Procedimiento
40 Los animales se identificaron y se distribuyeron en jaulas individuales. Después del periodo de aclimatación comenzó el ensayo inicial y, para esto, aproximadamente 24 horas antes de la aplicación, se afeitó cuidadosamente el lomo del primer animal.
Para la administración dérmica, se cargó una jeringa con 0,5 mL de producto de ensayo, el cual se
45 depositó en el centro del área marcada tratada en el lomo del animal, y el producto se extendió con la mano en el área definida. A continuación se procedió igualmente con el vehículo. 90 minutos después de la administración, se colocó una gasa en cada área de administración. Finalmente, se colocó un vendaje elástico alrededor de la gasa, que se fijó con esparadrapo. El vendaje se retiró 4 horas después de la aplicación. Ambas áreas se evaluaron inmediatamente después de la retirada del vendaje y 1, 24,
50 48 y 72 horas después.
Dado que no se detectó efecto corrosivo después de 72 horas, se procedió al ensayo de confirmación. Para este, se procedió de forma similar con los otros dos animales de este estudio. Los tres animales se sometieron a un estudio que incluyó: examen clínico y evaluación de la irritación de la piel, como se
5 detalla a continuación.
D) Examen clínico
Viabilidad/mortalidad: diariamente, durante 3 días después de la administración. 10 Peso del animal: a la llegada de los animales, al comienzo, y después del sacrificio.
Síntomas generales: antes y después de la administración, y diariamente durante 3 días después.
E) Evaluación de la corrosión de la piel
15 La corrosión de la piel se evaluó como parte del ensayo inicial, después de la retirada del vendaje y 1, 24, 48 y 72 horas después. La reacción se evaluó en términos de presencia-ausencia de úlceras, sangrado y formación de costras con componente hemorrágico.
F) Evaluación de la irritación de la piel
20 La irritación de la piel se evaluó para los 3 animales del estudio (ensayo inicial y de confirmación) 1, 24, 48 y 72 horas después de la retirada del vendaje. No se observó cambio alguno, de modo que no fue necesario prolongar el periodo de estudio. Se observó el grado y la naturaleza de la irritación, así como las posibles lesiones histopatológicas. Se evaluaron las reacciones de la piel (valores numéricos entre 0 y 4) de acuerdo
25 con la siguiente tabla (escala de evaluación dérmica adoptada a partir de la directriz 404 de OECD). Se analizó la presencia de otras reacciones locales de la piel, así como cualquier efecto sistémico.
Ensayo de irritación de la piel
- ●
- Ausencia de eritema 0
- ●
- Eritema muy ligero (apenas perceptible) 1
- ●
- Eritema bien definido 2
- ●
- Eritema moderado a grave 3
- ●
- Eritema grave (enrojecimiento) hasta formación de costra 4
—— Valor máximo 4
- ●
- Ausencia de edema 0
- ●
- Eritema muy ligero (apenas perceptible) 1
- ●
- Eritema ligero 2
- ●
- Edema moderado (extendido aproximadamente 1 mm) 3
- ●
- Edema grave (más de 1 mm fuera del área de exhibición) 4
—— Valor máximo 4
G) Patología
30 Una vez finalizada la fase experimental, los animales se sacrificaron mediante inyección letal, previa sedación.
Se tomaron muestras de piel de las áreas tratadas (con el producto de ensayo y con su vehículo) y del área de control negativo (área sin tratar) de todo los animales, para estudio anatomopatológico. Las
35 muestras se fijaron en formaldehído al 4 %, y se procesaron, se tallaron y se enviaron al Servicio de Morfología del CIMA para su inclusión, corte y tinción (hematoxilina-eosina) y para llevar a cabo las preparaciones histológicas. El examen anatomopatológico de estas preparaciones fue realizado por el Servicio de Diagnóstico de Anatomía Patológica de Animales de Laboratorio (DAPAL) de la Universidad de Zaragoza.
40 H) Resultados y discusión
H.2. Evaluación macroscópica de la corrosión de la piel: como se refleja en las Tablas 10 y 11, el estudio de corrosión de la piel realizado en el ensayo inicial no mostró la presencia de úlceras, sangrados o formación de costras en las áreas donde se aplicó el producto de ensayo, o su vehículo.
Tabla 10: evaluación de la corrosión de la piel con el producto de ensayo. Datos individualizados
- Identificación del animal
- Tiempo de evaluación* ÚLCERAS SANGRADO FORMACIÓN DE COSTRAS
- 1
- 0 h (después de la retirada del vendaje) _ _ _
- 1 h
- _ _ _
- 24 h
- _ _ _
- 48 h
- _ _ _
- 72 h
- _ _ _
Tabla 11: evaluación de la corrosión de la piel con vehículo. Datos individualizados
-: Ausencia; *: en horas, desde la retirada del vendaje
- Identificación del animal
- Tiempo de evaluación* ÚLCERAS SANGRADO FORMACIÓN DE COSTRAS
- 1
- 0 h (después de la retirada del vendaje) _ _ _
- 1 h
- _ _ _
- 24 h
- _ _ _
- 48 h
- _ _ _
- 72 h
- _ _ _
-: Ausencia; *: en horas, desde la retirada del vendaje
15 de irritación de la piel no mostró la presencia de eritema, edema, o ninguna otra reacción de las áreas donde se aplicaron el producto de ensayo o su vehículo.
- Identificación del animal
- Tiempo de evaluación ERITEMA EDEMA
- 1
- 24 h 0 0
- 48 h
- 0 0
- 72 h
- 0 0
- 2
- 24 h 0 0
- 48 h
- 0 0
- 72 h
- 0 0
- 3
- 24 h 0 0
- 48 h
- 0 0
- 72 h
- 0 0
- Identificación del animal
- Tiempo de evaluación ERITEMA EDEMA
- 1
- 24 h 0 0
- 48 h
- 0 0
- 72 h
- 0 0
- 2
- 24 h 0 0
- 48 h
- 0 0
- 72 h
- 0 0
- 3
- 24 h 0 0
- 48 h
- 0 0
- 72 h
- 0 0
I) CONCLUSIÓN
5 El Índice de Irritación de la Piel (IIC) calculado para el producto de ensayo tiene un valor de cero. Se observó la ausencia de eritema, edema u otras reacciones en las áreas de aplicación. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, se concluyó que el producto de ensayo se clasifica como no irritante.
El examen histológico de las áreas que recibieron el producto de ensayo o el vehículo no mostró ninguna
10 alteración significativa. Los hallazgos describieron, para ambas áreas, y para uno de los animales, alteraciones de intensidad muy baja con ninguna significación clínica, consideradas como un mecanismo de adaptación reversible de la piel.
Claims (14)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Una combinación que comprende:- policarbófilo en una cantidad comprendida de un 1 a un 5 % en peso,-polivinilpirrolidona en una cantidad comprendida de un 4 a un 8 % en peso,-glicerina en una cantidad comprendida de un 1 a un 10 % en peso, y- propilenglicol en una cantidad comprendida de un 20 a un 40 % en peso,en la que:la proporción en peso de polivinilpirrolidona:policarbófilo está comprendida entre 1:1 y 4:1, la proporción en peso de glicerina:policarbófilo está comprendida de 0,5:1 a 2:1, y la proporción en peso de propilenglicol:policarbófilo está comprendida de 8:1 a 20:1. -
- 2.
- La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la proporción en peso de polivinilpirrolidona:policarbófilo es 2:1.
-
- 3.
- La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la proporción en peso de glicerina:policarbófilo está comprendida de 0,5:1 a 1:1.
-
- 4.
- La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la proporción en peso de propilenglicol:policarbófilo es 10:1.
-
- 5.
- La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un agente regulador de pH.
-
- 6.
- La combinación de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el agente regulador de pH es trometamol.
-
- 7.
- La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que comprende:
-policarbófilo: 3 % en peso-polivinilpirrolidona: 6 % en peso,-glicerina: 2 % en peso,-propilenglicol: 30 % en peso, y-trometamol: 3 % en peso. -
- 8.
- Composición farmacéutica o veterinaria que comprende la combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7, junto con; (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo
o una sal veterinaria o farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otros excipientes y/o portadores apropiados veterinaria o farmacéuticamente aceptables. -
- 9.
- La composición farmacéutica o veterinaria de acuerdo con la reivindicación 8, que está en forma de un gel.
-
- 10.
- La composición farmacéutica o veterinaria de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-9, que es de tipo liberación sostenida.
-
- 11.
- Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica o veterinaria como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8-10, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
- (a)
- mezclar el ingrediente activo o la sal farmacéutica o veterinaria del mismo con propilenglicol bajo agitación;
- (b)
- añadir la polivinilpirrolidona;
- (c)
- añadir la glicerina;
- (d)
- añadir el policarbófilo; y
- (e)
- añadir los otros excipientes y/o portadores apropiados veterinaria o farmacéuticamente aceptables.
-
- 12.
- Un kit que comprende la combinación como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o la composición farmacéutica o veterinaria como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8-10, y un soporte.
-
- 13.
- Uso de la combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, como agente formador de gel.
26imagen2 5 14. Combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso como agente formador de película mediante la deposición de la combinación en un tejido corporal, la combinación absorbiendo de ese modo la humedad del tejido, y formando una película sobre la superficie del tejido corporal. - 15. Una composición farmacéutica o veterinaria de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10 10 para su uso como un medicamento.27
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12197473.7A EP2742932A1 (en) | 2012-12-17 | 2012-12-17 | Gel compositions |
EP12197473 | 2012-12-17 | ||
PCT/EP2013/076677 WO2014095705A1 (en) | 2012-12-17 | 2013-12-16 | Gel compositions |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2608794T3 true ES2608794T3 (es) | 2017-04-17 |
Family
ID=47520732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13815447.1T Active ES2608794T3 (es) | 2012-12-17 | 2013-12-16 | Composiciones de gel |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9486403B2 (es) |
EP (2) | EP2742932A1 (es) |
JP (1) | JP6382215B2 (es) |
KR (1) | KR102207658B1 (es) |
CN (1) | CN104918605B (es) |
AU (1) | AU2013363788B2 (es) |
BR (1) | BR112015014180A8 (es) |
CA (1) | CA2893656C (es) |
ES (1) | ES2608794T3 (es) |
HK (1) | HK1215197A1 (es) |
MX (1) | MX349868B (es) |
NZ (1) | NZ709219A (es) |
PL (1) | PL2931255T3 (es) |
PT (1) | PT2931255T (es) |
RU (1) | RU2677892C2 (es) |
WO (1) | WO2014095705A1 (es) |
ZA (1) | ZA201504144B (es) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3838243A1 (de) * | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Paul Hartmann AG | Inkontinenzartikel mit ph-regulationsmittel |
CN112023452B (zh) * | 2020-08-19 | 2022-02-11 | 肇庆领誉环保实业有限公司 | 一种生活污水处理用消泡剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07223938A (ja) * | 1994-02-09 | 1995-08-22 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | 貼付剤基剤 |
FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
ITMI20022271A1 (it) * | 2002-10-25 | 2004-04-26 | Farmaka Srl | Composizioni farmaceutiche bioadesive a base di anitiinfiammatori non steroidei. |
WO2005074883A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Aqueous compositions containing mixtures of synthetic polymers and biopolymers, useful in the treatment of skin and mucosal tissues dryness, and suitable as vehicles of active ingredients |
US20100234336A1 (en) * | 2005-11-14 | 2010-09-16 | Erning Xia | Ophthalmic Compositions |
DK2086504T3 (da) * | 2006-10-17 | 2014-04-07 | Nuvo Res Inc | Diclofenac-gel |
CN102038672B (zh) * | 2009-10-10 | 2014-04-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种用于治疗痤疮的药物组合物 |
EP2444067A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Laboratorios Ojer Pharma S.L. | Anhydrous gel comprising mupirocin |
RU2567791C2 (ru) * | 2010-12-22 | 2015-11-10 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для ухода за полостью рта |
JP5572110B2 (ja) * | 2011-02-08 | 2014-08-13 | アクセス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 粘膜の疾患および障害の予防および処置のための液体製剤 |
-
2012
- 2012-12-17 EP EP12197473.7A patent/EP2742932A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-12-16 BR BR112015014180A patent/BR112015014180A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-16 PL PL13815447T patent/PL2931255T3/pl unknown
- 2013-12-16 PT PT138154471T patent/PT2931255T/pt unknown
- 2013-12-16 KR KR1020157019130A patent/KR102207658B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-16 MX MX2015007347A patent/MX349868B/es active IP Right Grant
- 2013-12-16 NZ NZ709219A patent/NZ709219A/en unknown
- 2013-12-16 RU RU2015129081A patent/RU2677892C2/ru active
- 2013-12-16 ES ES13815447.1T patent/ES2608794T3/es active Active
- 2013-12-16 EP EP13815447.1A patent/EP2931255B1/en active Active
- 2013-12-16 AU AU2013363788A patent/AU2013363788B2/en active Active
- 2013-12-16 CA CA2893656A patent/CA2893656C/en active Active
- 2013-12-16 JP JP2015547061A patent/JP6382215B2/ja active Active
- 2013-12-16 WO PCT/EP2013/076677 patent/WO2014095705A1/en active Application Filing
- 2013-12-16 US US14/652,565 patent/US9486403B2/en active Active
- 2013-12-16 CN CN201380066241.XA patent/CN104918605B/zh active Active
-
2015
- 2015-06-09 ZA ZA2015/04144A patent/ZA201504144B/en unknown
-
2016
- 2016-03-22 HK HK16103319.0A patent/HK1215197A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX349868B (es) | 2017-08-17 |
BR112015014180A8 (pt) | 2019-10-22 |
AU2013363788A1 (en) | 2015-07-09 |
US20150343066A1 (en) | 2015-12-03 |
JP6382215B2 (ja) | 2018-08-29 |
PT2931255T (pt) | 2017-01-04 |
BR112015014180A2 (pt) | 2017-07-11 |
JP2016502993A (ja) | 2016-02-01 |
NZ709219A (en) | 2019-06-28 |
ZA201504144B (en) | 2017-03-29 |
EP2931255A1 (en) | 2015-10-21 |
KR20150095898A (ko) | 2015-08-21 |
US9486403B2 (en) | 2016-11-08 |
EP2742932A1 (en) | 2014-06-18 |
AU2013363788B2 (en) | 2016-06-23 |
WO2014095705A1 (en) | 2014-06-26 |
CN104918605A (zh) | 2015-09-16 |
CA2893656A1 (en) | 2014-06-26 |
HK1215197A1 (zh) | 2016-08-19 |
MX2015007347A (es) | 2015-09-10 |
RU2677892C2 (ru) | 2019-01-22 |
PL2931255T3 (pl) | 2017-06-30 |
CN104918605B (zh) | 2017-09-15 |
CA2893656C (en) | 2020-11-03 |
RU2015129081A (ru) | 2017-01-25 |
KR102207658B1 (ko) | 2021-01-26 |
EP2931255B1 (en) | 2016-10-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2591030T3 (es) | Composición farmacéutica antifúngica | |
ES2675228T3 (es) | Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer | |
ES2763524T3 (es) | Composiciones que comprenden fibras obtenidas electrohidrodinámicamente para la administración de dosis específicas de una sustancia activa a la piel o la mucosa | |
ES2736256T3 (es) | Composición oftálmica | |
RU2497516C2 (ru) | Композиция для местного введения | |
WO2019014380A1 (en) | PLATFORMS FOR TOPICAL ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF | |
BRPI0611107A2 (pt) | composições para administração de medicamentos | |
ES2860578T3 (es) | Composición para su uso en la reducción de la formación de costras y la promoción de la cicatrización. | |
ES2596720B1 (es) | Composiciones para uso tópico | |
Bharat et al. | A review: Novel advances in semisolid dosage forms & patented technology in semisolid dosage forms | |
ES2531846T3 (es) | Composición farmacéutica tópica de mupirocina | |
Supriya et al. | Emulgel: A Boon for Dermatological Diseases. | |
JP2022529918A (ja) | カチオン化ヒアルロン酸修飾ニオソーム小胞及びその製造並びに使用 | |
ES2533854T3 (es) | Composiciones farmacéuticas transdérmicas que comprenden danazol | |
ES2608794T3 (es) | Composiciones de gel | |
JP2008534528A (ja) | 皮膚科疾患の治療のための皮膚用組成物および塩 | |
US20230123488A1 (en) | Stable topical tetracycline compositions | |
KR20230147668A (ko) | 방사선으로 인한 피부 손상의 예방 및/또는 치료에 있어서의 하이드로겔 조성물 및 이의 용도 | |
ES2907808T3 (es) | Composiciones de hidrogel para el tratamiento del Molluscum contagiosum | |
WO2024051687A1 (zh) | 一种含有吡非尼酮的局部外用制剂及其用途 | |
Ekka et al. | Preparation and evaluation of Diclofenac & Aceclofenac pain relieving gel | |
Shah et al. | Formulation development and evaluation of semisolid preparation of antifungal drug: Itraconazole | |
Parmar et al. | FORMULATION AND EVALUATION STUDIES OF VALACYCLOVIR TOPICAL GEL FOR ANTIVIRAL ACTIVITY | |
JP2001131064A (ja) | トラニラスト膏体組成物及びその製造方法 | |
JP6016085B2 (ja) | 抗真菌外用組成物及び抗真菌外用組成物の適用方法 |