CN104918605B - 凝胶组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了凝胶组合物,其包含:聚卡波非,其所包含的量为1重量%至5重量%;聚乙烯基吡咯烷酮,其所包含的量为4重量%至8重量%;甘油,其所包含的量为1重量%至10重量%;和丙二醇,其所包含的量为20重量%至40重量%;其中:聚乙烯基吡咯烷酮:聚卡波非的重量比为1:1至4:1,甘油:聚卡波非的重量比为0.5:1至2:1,且丙二醇:聚卡波非的重量比为8:1至20:1。本发明还提供了包含这种凝胶组合的透明组合物以及它们的制备方法及其作为药物的用途。由于形成组合的特殊赋形剂、重量%和重量比,因此产生的组合物表现活性成分的高的生物粘附性和生物利用度,而没有毒性副作用。
Description
本发明涉及聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油和丙二醇的组合,其由于特定重量百分比和比例而是凝胶形成剂以及膜形成剂。本发明还涉及药物组合物和兽药组合物并且涉及包含本发明的组合的医疗器械。
背景技术
活性成分的局部给药有利地允许成分的最大浓度直接接近生物相并且同时避免其分散进入组织可导致的毒性或不耐受性的不必要风险。
组合物在应用部位的停留时间受组合物的稠度(consistency)严重影响。因此,在药物组合物的特殊情况下,非最佳化介质可对这类组合物的治疗功效产生负面影响。
在皮肤给药的情况下,高粘度的组合物需要更强的扩散,如果组织被刺激或损伤其会导致烧伤或疼痛;而无粘性组合物可从应用部位快速消除。
在局部药物组合物的特殊情况下,经常专注于活性成分的缓释。就此而言,活性成分的缓释包括由于扩散离开聚合物或通过随时间稀释聚合物而通常以控制速率释放药物的聚合物。药物的局部给药改变药物进入组织的速率和药物的药代动力学,因此正确设计的材料可通过控制药物释放速率而使治疗效果最佳化。
因此,仍长期和不断需要允许活性成分的合适递送的材料。
除了上述之外,当配制局部药物组合物时,由于其中包含的活性成分的性质技术人员还面临其他技术缺点。现有技术已知的一些活性成分在水中具有低的溶解度或者在疏水溶剂体系中几乎完全不溶。
因此,难于制备包含充分溶解的浓度的活性成分的局部制剂以使活性成分发挥其完全作用并且也难于使进入皮肤的化合物的流量最佳化。
除了容易释放之外,还重要的是药物活性化合物的任何制剂应长时间稳定,不应失去它的效能,不应脱色或形成不溶物质或复合物,并且还不应过度刺激皮肤或粘膜。
尽管进行努力,但仍亟需提供具有适合的生物粘附性、稳定性并且提高其中所包含的活性成分的生物利用度的局部组合物。
发明概述
本发明人尝试开发具有适合的生物粘附性质的凝胶组合物,发现通过选择特定量和重量比的特定赋形剂解决上述问题的组合。
出人意料地,发现包含特定重量百分比和比例的聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油、丙二醇和氨基丁三醇或其盐的组合能够形成生物粘附凝胶,而不需要结合任何凝胶形成剂。
因此,在第一方面中,本发明提供了包含下列成分的组合:
-聚卡波非,其所包含的量为1至5重量%,
-聚乙烯基吡咯烷酮,其所包含的量为4至8重量%,
-甘油,其所包含的量为1至10重量%,且
-丙二醇,其所包含的量为20至40重量%,其中:
聚乙烯基吡咯烷酮∶聚卡波非的重量比为1∶1至4∶1,
甘油∶聚卡波非的重量比为1∶1至2∶1,且
丙二醇∶聚卡波非的重量比为8∶1至20∶1。
发现当将它沉积在人体组织上时,本发明的组合能够形成膜。
值得注意的是现有技术并不已知作为凝胶形成剂的形成本发明第一方面的组合的赋形剂。实际上,已知聚卡波非作为生物粘附剂;已知聚乙烯基吡咯烷酮作为崩解剂、助悬剂、粘度-增加剂和片剂粘合剂;已知甘油作为湿润剂;且已知丙二醇作为乳化剂、助悬剂和粘度-增加剂。
迄今为止,已经确定任何凝胶组合物需要结合至少一种现有技术已知的凝胶形成剂以获得这种性质。一种最广泛使用的凝胶形成剂为卡波姆。熟知的是包含诸如卡波姆的凝胶形成剂,除了提供这种凝胶性质之外,还增加所产生的组合物的粘度。由于其是本领域技术人员熟知的,组合物粘度的增加可负面影响试剂扩散(其必须发挥预期的作用)通过基质和/或组合物在特定区域中的应用,其二者负面影响活性成分的生物利用度,因此负面影响组合物的功效。
出人意料地,诸如在本发明第一方面中提及的组合允许凝胶的形成而不需要包含诸如卡波姆的凝胶形成剂。本发明的组合可被容易地涂覆,并且此外,表现适合的粘度以并非不利地影响其中包含的试剂的生物利用度。在后者中,如在下文示例的,本发明的组合的最显著的有利特征之一在于其中包含的活性成分具有高生物利用度,由此获得的高功效、减少的剂量和/或减少的产品应用的数量的优点。表征包含本发明组合的组合物的这种高的生物利用度至少是由于本发明第一方面的凝胶基质组合的合适粘度。
除了上述之外,通过本发明第一方面的组合形成的凝胶表现出生物粘附性质。如在下文所表示的,当将包含本发明第一方面的组合和活性成分的组合物涂覆在特定区域中时,在皮肤中观察到高浓度的活性成分,并观察到这种成分从凝胶基质扩散到皮肤以将其渗透并发挥其治疗应用,而不产生全身循环。为了获得这种特性,本发明的组合粘附于涂覆其的人体组织,形成薄膜(其为使用本发明的组合时所观察到的高生物粘附性的形成原因)。由于凝胶基质的该强生物粘附力和物理-化学环境性质(由形成本发明的组合的赋形剂、百分比和比例确定的),活性成分从凝胶基质扩散并渗透皮肤。
本发明的组合的其他优点在于当将其应用在上皮细胞上即皮肤和粘膜(黏膜(mucosa))时,没有观察到刺激或腐蚀(如使用下文所包括的皮肤刺激/腐蚀试验所确认的)。
鉴于上述提及的生物粘附性、生物利用度和无毒性的优点,本发明第一方面的组合成为了配制药物组合物或兽药组合物的良好介质。
因此,在第二方面中,本发明提供了药物组合物或兽药组合物,其包含上述定义的组合,连同:(a)治疗有效量的活性成分或其药物可接受的或兽药学可接受的盐;和(b)其他适合的药物可接受的或兽药学可接受的赋形剂和/或载体。
许多商业凝胶药物组合物或兽药组合物的特征在于事实上将活性成分(其具有预期的作用)沉积在基质中。该沉积,其可由于缺乏在凝胶基质中的稳定性而不利地影响活性成分的生物利用度。
出人意料地,包含本发明的组合的第二方面的药物组合物或兽药组合物为透明的,在凝胶基质中未检测到任何沉积。不受理论束缚,人们认为本发明的组合以没有沉积产生的方式提供凝胶基质,其具有允许添加的活性成分的稳定性的适合的物理-化学环境。因此,以本发明第一方面的规定比例和百分比包含这种赋形剂的组合提高其中包含的亲水性活性成分的生物利用度。就此而言,还发现具有特定的重量百分比和比例的氨基丁三醇有助于在基质中溶解活性成分。
本发明的药物组合物或兽药组合物,由于亲水活性成分的更好的生物利用度而具有提高的功效。因此,获得期望治疗效果所需的组合物的剂量更低和/或可减少获得期望效果所需的应用数量。
在现有技术中,具有许多制备凝胶药物组合物或兽药组合物的方法。由于技术人员已知,当制备这种制剂时,最关键的问题之一是获得没有凝块(grume)的组合物。目前已知的许多方法提供具有凝块的凝胶组合物(其可为视觉观察到的)。从药学观点出来看,这种具有凝块的组合物是不可接受的,因此,制造商必须花费时间和金钱寻找尝试解决它们的其他步骤/技术。
本发明的发明人开发了制备在本发明的第二方面中定义的药物组合物或兽药组合物的适合的方法。
因此,在第三方面中,本发明提供了制备上述定义的药物组合物或兽药组合物的方法,所述方法包括下列步骤:(a)在搅拌下将活性成分或其药物的盐或兽药学的盐与丙二醇混合;(b)添加聚乙烯基吡咯烷酮;(c)添加甘油;(d)添加聚卡波非;和(e)添加其他适合的药物可接受的或兽药学可接受的赋形剂和/或载体。
使用这种方法,在获得这种无凝块组合物中克服了凝块、时间消耗和大量资金的倒转(inversion)问题。
发明人发现方法的两个方面对于获得这种不含凝块的组合物是关键的:(1)在组合的胶凝之前添加活性成分(其在存在所有四种赋形剂的情况下发生,即在进行步骤(d)之后);和(2)活性成分与丙二醇的混合必须在搅拌下进行。
由于没有沉积物和凝块,因此本发明的药物组合物或兽药组合物为透明的。
此外,本发明的组合物还是稳定的。
如在下面详细说明的,可以几种形式给予药物组合物或兽药组合物。在它们之中,可以试剂盒的形式制备本发明第二方面的组合物。
因此,在第四方面中,本发明提供了包含在本发明第一方面中定义的组合的试剂盒或在本发明的第二方面中定义的组合物和支持体。
如在上面深刻讨论的,本发明的组合由于特殊选择的赋形剂、重量百分比和比例而充当凝胶形成剂。
因此,在第五方面中,本发明提供了本发明第一方面的组合作为凝胶形成剂的用途。
此外,如在上面说明的,当将本发明的组合涂覆在人体组织(例如皮肤、粘膜等)上时,它在接触后立即形成膜。不受理论束缚,据信是当将本发明的组合涂覆在人体组织上时。
因此,在第六方面中,本发明提供了上述定义的组合作为膜形成剂的用途,其通过将组合沉积在人体组织上,从而从组织中吸收水分,并在人体组织的表面上形成膜。
最后,在第七方面中,本发明提供了用作药物的上述定义的药物组合物或兽药组合物。
附图简述
图1表示在2、6、10h和24h的时间,在制剂1(黑色条)或对照组合物(灰色条)的5次涂覆之后,人皮肤样本中的阿昔洛韦(%)的总量。当应用本发明的组合物时,观察到“累积效应”,与应用对照组合物时可用的阿昔洛韦的浓度比较,阿昔洛韦的浓度高出5或21倍。Y-轴:mg阿昔洛韦;X-轴:采集样本的时间(以小时表示)。
图2表示在2、6、10h和24h的时间,在制剂1(黑色条)或对照组合物(灰色条)的5次涂覆之后,受体体液中的阿昔洛韦(%)的总量。Y-轴:mg阿昔洛韦;X-轴:采集样本的时间(以小时表示)。
发明详述
如上所述,本发明提供了特定重量和比例的聚卡波非、聚乙烯基吡咯烷酮、甘油和丙二醇的组合。
术语“重量(%)百分比”是指相对于总重量,组合的各个成分的百分比。
术语“重量比”是指聚卡波非:聚乙烯基吡咯烷酮和甘油:丙二醇的重量关系。
在本发明中,术语“聚卡波非”应被理解为与通式(I)的二乙烯基乙二醇交联的高分子量丙烯酸聚合物。
它被广泛地用于增强活性成分递送至各个粘膜。
在本发明中,术语“聚乙烯基吡咯烷酮”和分子式(C6H9NO)n应被理解为从单体N-乙烯基吡咯烷酮制备的水溶性聚合物:
并且具有CAS号9003-39-8。终止聚合反应的机理使其可能产生几乎任何分子量的可溶性聚乙烯基吡咯烷酮。不同链长度产生不同粘度。通常,聚合程度由K值表征,其基本上随水溶液中的粘度而变(例示性非限制性实施例:K-15、K-25、K-30、K-60和PVP K-90)。
在一个实施方案中,聚卡波非的量为3重量%。
在另一实施方案中,聚乙烯基吡咯烷酮的量为6重量%。
在另一实施方案中,甘油的量为2重量%。
在另一实施方案中,丙二醇的量为30重量%。
在本发明中,术语“凝胶”被理解为借助于本发明的组合由液体凝胶(例如水或醇)组成的半固体形式。在这些半固体体系中,液相被限制于具有一定网状程度的三维基质内。
在本发明中,术语“水凝胶”被理解为能够吸取大量水或生物体液的三维、亲水性、聚合网络。该网络由均聚物或共聚物组成,并且由于存在诸如纠缠物(entanglement)或微晶的化学交联(连接点、接合点)或物理交联而是不可溶的。后者提供网络结构和物理完整性。这些水凝胶表现与水的热力学相容性,其使得它们在水性介质中膨胀。
在本发明第一方面的一个实施方案中,聚卡波非∶聚乙烯基吡咯烷酮的比为0.5∶1。
在本发明的第一方面的另一实施方案中,聚乙烯基吡咯烷酮∶聚卡波非的重量比为2∶1。
在本发明的第一方面的另一实施方案中,甘油∶聚卡波非之间的重量比为0.5∶1至1∶1。
在本发明的第一方面的另一实施方案中,丙二醇∶聚卡波非的重量比为10∶1。
在本发明的第一方面的一个实施方案中,组合包含pH值调节剂。
pH值调节剂的示例性非限制性实施例尤其包括,乙酸、乳酸、柠檬酸、乙醇胺、甲酸、草酸、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸一钠或柠檬酸一钾、柠檬酸二钠或柠檬酸二钾、柠檬酸三钠或柠檬酸三钾、磷酸、磷酸一钠或磷酸一钾、磷酸二钠或磷酸二钾、磷酸三钠或磷酸三钾、甘氨酸、氨基丁三醇或它们的混合物。优选地,pH值调节剂为氨基丁三醇。发现在本发明的组合中包含氨基丁三醇提高了所产生的凝胶的稳定性并且有助于在基质中溶解活性成分。
在本发明的第一方面的一个实施方案中,组合包含1重量%至5重量%的氨基丁三醇,且氨基丁三醇∶聚卡波非的重量比为1∶1。
优选地,本发明第一方面的组合为包含下列的组合:
-聚卡波非:3重量%
-聚乙烯基吡咯烷酮:6重量%,
-甘油:2重量%,
-丙二醇:30重量%,以及
-氨基丁三醇:3重量%。
如上所述,在其他方面中,本发明提供了药物组合物或兽药组合物,其包含本发明的第一方面的组合,连同:(a)治疗有效量的活性成分或其药物可接受的盐;和(b)适合的药物可接受的或兽药学可接受的赋形剂和/或载体。
如本文使用的,表述“治疗有效量”是指当给予时足以防止被治疗的疾病的一种或多种症状的发展或减轻其至一定程度的化合物的量。根据本发明给予的化合物的特定剂量当然由病例周围的特殊情况确定,包括给予的化合物、给药途径、受治疗的特殊疾病状态和类似的因素。
活性成分可选自亲水或疏水活性成分,可任选将其封装。可包含在本发明的组合物中的活性成分的示例性非限制性实施例为:化学治疗剂包括抗病毒剂(例如阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦、碘苷、曲金刚烷、咪喹莫特和甲硝唑;抗生素(例如梭链孢酸、莫匹罗星、庆大霉素、新霉素、瑞他帕林、克林霉素、红霉素和金霉素);抗真菌剂,例如咪唑和三唑衍生物(包括联苯苄唑、克霉唑、依柏康唑、益康唑、芬替康唑、氯曲马唑、酮康唑、咪康唑、奥昔康唑、舍他康唑、噻康唑);尼司他定(nistatin)、萘替芬、特比萘芬、托萘酯和环匹罗司;治疗剂,例如山金车、积雪草和贝卡普勒明;局部抗组胺剂,例如苯海拉明、二甲茚定和异丙嗪;局部麻醉剂,例如利多卡因、苯佐卡因和丁卡因;抗牛皮癣剂,例如依那西普、阿达木单抗、优特克单抗、蒽三酚、卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇和他扎罗汀;抗炎剂,例如类固醇性质的那些(包括地塞米松、泼尼松龙、曲安奈德、氟米龙、倍他米松、布地奈德、氢化可的松、氯倍他松、倍氯米松、去羟米松、甲泼尼龙)和非类固醇剂(AINE)(包括双氯芬酸、醋氯芬酸、苄达明、右酮洛芬、依托芬那酯、非普地醇、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、吡罗昔康);维甲酸剂(例如维甲酸、异维甲酸和阿达帕林);防腐剂和消毒剂(例如氯己定、硼酸、三氯生);他克莫司;氢醌;米诺地尔;非那雄胺。
在本发明的第二方面的一个实施方案中,组合物为水凝胶形式且活性成分为:(i)亲水活性成分或其盐,任选将其封装,或者,(ii)封装的疏水活性成分。
在本发明中,术语“亲水活性成分”被理解为电荷极化并且能够成氢键的药物,能使其在水中比在油或其他疏水溶剂中更容易溶解。还将它称为“极性药物”,并且两个术语可交换地使用。
在本发明中,术语“疏水活性成分”被理解为倾向于为非极性的药物,因此优选其他中性分子和非极性溶剂而不是水。疏水分子在水中常聚集在一起,形成微胶粒。
如本领域技术人员熟知的,用于确定活性成分是否为亲水或疏水的参数是确定其分配系数(P)。分配系数(P)是在处于平衡的两个不混溶相的混合物中的特定化合物的浓度比。通常,选择的溶剂之一为水,而第二种为诸如辛醇的疏水性溶剂。疏水活性成分具有高辛醇/水分配系数,且亲水活性成分具有低辛醇/水分配系数。log P值还称为亲脂性/亲水性的量度。在特定pH值下,溶剂中非离子化的溶质的浓度比的对数称为log P:log P值还称为亲脂性的量度:
其中“溶质”为活性成分。
在本发明中,表述“封装的”被理解为被封装在诸如微粒或纳米颗粒的微递送体系或纳米递送体系中。
术语“微粒”被理解为相对固体球形颗粒,其直径为1至1000微米,形成由一种或多种聚合物质组成的连续网络或基质体系,其中分散活性成分。根据它们的结构,微粒可被分类为微囊和微球。因此,微囊为其中将活性成分限制于腔中并且由聚合物膜围绕的囊体系;且微球为其中分散活性成分的基质体系。
如本文使用的,术语“纳米颗粒”是指具有至少两个纳米级尺寸,特别地具有所有三个纳米级尺寸的颗粒,其中纳米级为约1nm至约1000nm。
在本发明中,术语“药物可接受的或兽药学可接受的盐”被理解为包括由药物可接受的或兽药学可接受的无毒酸包括无机或有机酸所形成的任何盐。对于盐没有限制,除了为了治疗目的使用之外,它们必需为药物可接受的。这类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、磷酸、山梨酸、琥珀酸、磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。
可通过本领域已知的方法进行亲水活性成分的药物可接受的或兽药学可接受的盐的制备。例如,可通过常规化学方法,从包含碱性或酸性部分的母体化合物制备它们。通常,例如,这类盐通过在水中或在有机溶剂中或在它们的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适合的药物可接受的碱或酸反应来制备。
在本发明中,术语“药物可接受的赋形剂或载体”是指药物可接受的物质、组合物或介质。从与药物组合物的其他成分相容的意义上说,各个组分必需为药物可接受的。其还必须适于与人和动物的组织或器官接触使用而没有过多的与合理的受益/风险比相称的毒性、刺激性、过敏反应、致免疫性或其他问题或并发症。类似地,术语“兽药学可接受的”意指适于接触非人动物使用。
如下文示出的,在实施例部分中,当在不同时间应用本发明的药物组合物并且分析皮肤样本时,观察到当与对照相比时在皮肤中的活性成分的浓度显著增加。
在一个实施方案中,本发明第二方面的药物组合物或兽药组合物表现缓释特性。
在本发明中,表述“缓释特性”被理解为活性成分以预定速率释放以在特定的时间段内保持恒定的药物浓度,同时具有最小的副作用。
本发明的药物组合物或兽药组合物可以任何适合的形式应用,例如局部、皮内或透皮。优选地,局部应用组合物。
在一个实施方案中,药物组合物或兽药组合物表现缓释并且局部应用。
在另一实施方案中,药物组合物或兽药组合物为生物粘附膜形式。
用于制备生物粘附膜的几种工序是现有技术熟知的。
为了局部给药,适合的药物赋形剂或载体包括但不限于保湿剂、润滑剂、乳化剂、润湿剂、pH值调节剂、抗氧化剂、防腐剂、介质或其混合物。使用的赋形剂或载体对皮肤具有亲合力,是耐受良好的、稳定的、并且以足以提供期望的稠度和容易应用的量使用。
当本发明的药物组合物为局部时,可以几种形式配制它,所述形式包括但不限于溶液剂、悬浮剂、水凝胶、乳凝胶、脂质体凝胶(lypogel)、洗剂、凝胶剂、软膏剂、糊剂和乳膏剂等。可根据现有技术领域熟知的方法制备这些局部药物组合物。适合的药物赋形剂和/或载体和它们的量可由本领域技术人员根据待制备的制剂的类型容易地确定。
适合的局部保湿剂的实例,尤其包括,胶原、胶原氨基酸、聚二甲基硅氧烷醇、甘氨酸、透明质酸、二甲基硅烷醇透明质酸酯、硬脂酸镁、麦芽糖醇、麦芽糖、吡咯烷酮羧酸(PCA)、锰PCA、钠PCA、甘露醇、海藻糖、三醋精、葡萄糖、谷氨酸、赤藓糖醇、铝硬脂酰谷氨酸、乙酰蛋氨酸铜或双十三烷基二聚二聚亚油酸酯。
适合的乳化剂的实例尤其包括三油酸甘油酯、油酸甘油酯、乙酰化蔗糖二硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、五-异硬脂酸去酰林(deacylerin penta-isostearate)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、羟基化羊毛脂、卵磷脂、羊毛脂、二异硬脂酸三甘油酯、聚氧乙烯油烯基醚、硬脂酰基-2-乳酸钙、月桂酰基乳酸钠、硬脂酰基乳酸钠、鲸蜡硬脂基葡糖苷、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、甲氧基聚乙二醇-22/十二烷基二醇共聚物、聚乙二醇-45/十二烷基二醇共聚物、聚乙二醇400二硬脂酸酯和甘油基硬脂酸酯、小烛树蜡/荷荷芭/米糠聚甘油基-3酯、磷酸鲸蜡酯、鲸蜡基磷酸钾或它们的混合物。
有助于分散药物的适合的共溶剂的实例尤其包括,油醇酸、磷脂、苄醇、苯甲酸苄酯、C12-C15脂肪酸苯甲酸酯和transcutol。
有助于药物分散或溶解的适合的螯合剂的实例为环糊精和聚磷酸酯。
适合的表面活性剂的实例尤其包括,非离子、离子(或者阴离子或阳离子)或两性离子(或其中表面活性剂的头包含两个带相反电荷基团的两性化合物)表面活性剂。阴离子表面活性剂的实例为例如,基于硫酸盐、磺酸盐或诸如全氟辛酸盐(PFOA或PFO)的羧酸盐阴离子、烷基苯磺酸盐、肥皂、脂肪酸盐或诸如全氟辛烷磺酸盐(PFOS)的烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠(SDS)、十二烷基硫酸铵或十二烷基醚硫酸钠(SLES)的那些。阳离子表面活性剂的实例为,例如,基于季铵阳离子,诸如,或烷基三甲基铵包括鲸蜡基三甲基溴化铵(CTAB)亦称为,或十六烷基三甲基溴化铵、氯化十六烷基吡啶(CPC)、聚氧乙烯牛脂胺(POEA)、苯扎氯铵(BAC)或苄索氯铵(BZT)的那些。两性离子表面活性剂的实例包括但不限于十二烷基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱或椰油两性甘氨酸。非离子表面活性剂的实例包括但不限于,烷基聚(环氧乙烷)、烷基苯酚聚(环氧乙烷)、聚(环氧乙烷)的共聚物、聚(环氧丙烷)(商业称为泊洛沙姆或泊洛沙胺)、烷基聚葡糖苷包括辛基葡萄糖苷和癸基麦芽糖苷、脂肪醇包括鲸蜡醇和油醇、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA或聚山梨醇酯包括吐温20、吐温80或十二烷基二甲胺氧化物。
适合的局部润湿剂的实例尤其包括甘油、双甘油、乙基己基甘油、葡萄糖、蜂蜜、乳酸、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖、聚葡萄糖、透明质酸钠、乳酸钠、塔格糖或海藻糖。
适合的局部pH值调节剂的实例尤其包括,乙酸、乳酸、柠檬酸、乙醇胺、甲酸、草酸、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸一钠或柠檬酸一钾、柠檬酸二钠或柠檬酸二钾、柠檬酸三钠或柠檬酸三钾、磷酸、磷酸一钠或磷酸一钾、磷酸二钠或磷酸二钾、磷酸三钠或磷酸三钾、甘氨酸或它们的混合物。
适合的抗氧化剂的实例尤其包括,自由基清除剂或还原剂,例如乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯、绿茶提取物、咖啡酸、半胱氨酸、生育酚、泛醌、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯(BHT)和它们的混合物。
适合的防腐剂的实例尤其包括,苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、重氮烷基脲(diazohidinyl urea)、咪唑烷脲、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、苯氧基乙醇、三氯生或它们的混合物。
上述组合物还包含介质。介质的实例包括但不限于,水、丁二醇、乙醇、异丙醇或硅酮。优选地,介质为水。
此外,本发明的组合物可包含其他成分,例如芳香剂、着色剂和现有技术已知的用于局部制剂的其他成分。
药物组合物或兽药组合物可应用于完整或病变的皮肤。
皮肤病变可分类为原发性和继发性病变。原发性皮肤病变为可在出生时存在(例如胎记)或可在人一生中获得的颜色或质地的变化,例如与传染性疾病(例如,牛皮癣)、过敏反应(例如,荨麻疹或接触性皮炎),或环境因素(例如,晒斑、压力或极端温度)有关的那些。继发性皮肤病变为起因于原发性皮肤病变的那些皮肤变化,或者以自然发展的形式或者由于人为操纵(例如,在原发性病变处抓挠或剥开)。继发性皮肤病变的主要类型为溃疡、鳞屑、痂皮、糜烂、抓痕、疤痕、苔藓样和萎缩等。
在本发明的第三方面中,本发明提供了制备包含本发明的第一方面的组合的药物组合物或兽药组合物的方法。如上所述,这类组合物没有凝块。
在第三方面的方法的一个实施方案中,预先将聚卡波非过筛。
在本发明的第三方面的方法的另一实施方案中,预先将活性成分或其药物可接受的或兽药学可接受的盐溶于醇类溶剂。
术语“醇类溶剂”被理解为C1-C10醇类溶剂。醇类溶剂的例示性非限制性实例为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等。
本发明还提供了包含上述定义的组合或组合物和支持体的试剂盒。
支持体可涂有本发明的组合,条件是保持以上详细描述的生物粘附性质。优选地,涂覆载体材料,且更优选地,将它在一面进行涂覆。在涂覆的情况下,没有进行干燥步骤(在这种情况下,本发明的组合或组合物将失去它的有利性质)。
在本发明中,术语“支持体”被理解为用于敷料剂的任何已知的常规载体材料。优选地载体材料由非弹性纤维制成。载体材料通常为编织、挤出、织物或非织物。它任选为泡沫或膜的形式。纤维由棉线、人造丝、聚酯、聚酰胺、聚丙烯、聚酰胺或羊毛或其混合物制成。
制备这种医疗器械的方法是本领域技术人员熟知的。
此外,试剂盒可包含它用于任何上述应用的使用说明。
在第六方面中,本发明提供了作为膜形成剂的本发明的组合,其通过将组合沉积在人体组织上,从而从组织中吸收水分并在人体组织的表面上形成膜。
在本说明书和权利要求中,词语“包括”及所述词语的变型不意图排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。此外,词语“包括”包括“由...组成”的情况。本发明的另外目的、优点和特征经查阅本说明书后对本领域技术人员而言将变得明显或者可通过本发明的实施来了解。下列实施例通过例示来提供,并且它们不意图限制本发明。此外,本发明包括本文描述的特殊和优选的实施方案的所有可能的组合。
实施例
实施例1:具有本发明的组合和阿昔洛韦的制剂(制剂1)
表1
在商业精密天平中将所有组分称重。然后,在研钵中喷洒薄荷醇晶体,并随后在搅拌下将其溶于丙二醇中。在搅拌下,将溶液合并在沉积容器中,并与阿昔洛韦合并。
另一方面,将氨基丁三醇溶于去离子水。然后,在搅拌下将聚维酮合并并溶于氨基丁三醇溶液中。将所产生的溶液在前面获得的阿昔洛韦溶液中合并,并使用乳化剂合并甘油。一旦合并,就将Noveon AA-1过筛(筛孔尺寸:0.5mm)并使用商业乳化剂缓慢合并至乳液,由此获得制剂1。
实施例2:具有本发明的组合和梭链孢酸的制剂(制剂2)
表2
与用于获得制剂1的实施例1的程序相同,条件是其使用tymol代替薄荷醇晶体。
实施例3:制剂1的皮肤递送和透皮吸收分析
A)材料和方法
A.1.使用来自来源于美容手术的女性人腹部皮肤膜。使用皮刀制备剖开是皮肤(约500p.m)并且包含角质层、表皮和一部分真皮。制备皮肤片用于具有冲压机的扩散池(暴露面积为10mm直径)。在-15℃下将皮肤片在载玻片之间冷冻。在两个显微镜幻灯片夹之间检测制备的剖开皮肤的厚度。
由于膜制备可导致对皮肤的损伤,因此在将它安装至扩散池之前检查皮肤膜的完整性。
A.2.磷酸盐缓冲盐水(PBS)被用作受体体液。为了获得扩散试验系统和扩散池的空气泡自由平衡,在使用前将受体体液脱气。
A.3.设计扩散池具有流通扩散池的聚四氟乙烯(PTFE)-供体和-受体部分用于皮肤表面的水平暴露。皮肤暴露面积为约80mm2。将扩散池固定在使用thermostatization模块控制的微处理器中。将多通道蠕动泵与扩散池的受体部分连接并且可程序化馏分收集器负责收集样品。
使用受体体液(PBS)洗涤冷冻的皮肤并放置在受体室上。使用受体室关闭扩散池并在热模块中以水平位置与脱气的受体体液(PBS)平衡。将扩散池调整至约32℃的温度。
最后,使用氚化水检查在扩散池中聚集的皮肤的屏障完整性。简略地,在皮肤膜平衡约15min后,将40μL的氚化水(1kBq)应用于皮肤表面20min。调整受体体液流以递送约0.2mL/h。然后,使用棉签涂药器擦干未吸收的体液并将40pL PBS应用于皮肤表面。收集来自流通池的流出物另外60min。如果从受体体液中回收不大于2%的应用的放射性则将皮肤视为未损伤的。
B.方案
测试两种不同的制剂:选择制剂1(实施例1)和作为对照的阿昔洛韦。
对于各个制剂,由于个体间差异高,对各个取样时间建立3个复制。在所有取样时间,将皮肤、受体体液和剩余的试验以及对照产品回收用于分析性分析。
对照和测试制剂在7mg/皮肤盘(相应于9mg/cm2)上的应用数量在24h(应用时间0h、4h、8h、12h、16h)内为5次,按照制造商参考说明的推荐剂量。在任何时间不去除测试/对照项目但添加至前面应用的制剂。
受体体液的收集在时间点t0h开始。调整受体体液流以递送约0.2mL/h。
在时间点2h、6h、10h和24h,收集皮肤、受体体液和皮肤洗涤物的相应样本用于它们随后的LC-MS分析。
在暴露时间结束时,使用棉签从扩散池的供体侧以及从皮肤表面擦掉残留的剩余试验和对照产品。此外,进行使用PBS受体体液的各种洗涤步骤以去除剩余的试验/对照项目。将棉签和洗涤液储存在-15℃下用于剩余的测试和对照产品的进一步分析。
将皮肤盘和收集的受体体液储存在5.15℃下用于进一步分析。
C.数据分析
将所有样本冷冻储存直至进行分析。
在分析时,将皮肤样品和剩余的试验和对照产品样本处理以提取所有阿昔洛韦。其用使用FastPrep24体系(MP Biomedicals)、随后的热萃取(60℃,30min)和使用乙腈的蛋白质沉积进行皮肤均质化。
在阿昔洛韦于所有待分析的样本中沉积之后,随后进行LC-MS/MS检测程序。简略地,使用具有包含Analyst 1.4.2版本数据系统的质量检测器(AB Sciex,API 4000M)的液相色谱体系(Agilent 1200系列)。
为了化合物的色谱分析,使用具有使用乙腈和50mM甲酸铵作为流动相的等度梯度条件的HPLC柱(Luna Hilie(3tim,100×2.0mm,Phenomenex)。
具体条件为:
从获得的数据生成透皮吸收图谱。
D.结果
在图1中,其中检测在皮肤中的阿昔洛韦的量,可观察到当给予本发明的组合物时,有显著的累积效应。实际上,结果表明在10和24h,在皮肤表面上可使用的阿昔洛韦的量显著高于当应用对照制剂时获得的量。
这些数据支持本发明的组合提供了在其内活性成分为高度生物可利用的基质的事实。
此外,使用本发明的制剂观察到的这种“累积”效应是它的强生物粘附特性的标记。为了获得这种特性,本发明的组合粘附于应用它的人体组织,形成薄膜(其负责使用本发明的组合观察到的高生物粘附性)。由于凝胶基质的该强生物粘附和物理-化学环境性质(由形成本发明的组合的赋形剂、百分比和比例确定的),活性成分从凝胶基质扩散并渗透皮肤。
上述由表3的数据进一步支持,其中它表明在使用受体体液几次洗涤之后皮肤上的阿昔洛韦的量:
表3
可以看出,当将制剂1应用于皮肤时,与当应用对照组合物时药物的量相比,皮肤中检测的阿昔洛韦的量为至少2-倍。
此外,在图2中,结果表明当应用的制剂是实施例1中之一时,在收集的受体体液中没有检测到阿昔洛韦,与使用对照制剂获得的结果相反。这表明通过信息的组合提供的基质给予在其中包含该药物的适合的环境,以这种方式认为以持续方式渗透皮肤但未获得全身循环。
E.结论
这意味本发明的组合提供了基质,其:(a)不负面影响药物的生物利用度但相反,保证明显的药物生物利用度,(b)所述药物在皮肤中保持较长时间(其说明例如累积效应),(c)表现比对照组合物更好的生物粘附特性,保证即使在不利条件下(例如皮肤冲洗),活性成分的量至少是使用对照组合物获得的量的两倍,和(d)药物未获得全身循环。
因此,从获得的结果可以得出结论,本发明的组合可用于使用较低量的活性成分或减少获得期望治疗效果的应用的剂量/数量来配制药物或兽药组合物。
概括地说,本发明的组合物提供了另外的重要商业优点,这是因为产生了亲水生物粘附膜,当与常规治疗比较时该亲水生物粘附膜发挥确保活性物质更长时间的持久性的储存器或基质释放的作用。它的生物粘附性质连同它的美学性质(透明度)改善了患者依从性(减少平均治疗期间)。
尽管这些检验是使用制剂1进行的,但本领域技术人员知道在该实施例以及遍及整个说明书中指出的优点是由于特定比例和重量百分比的赋形剂的组合。
实施例4:制剂1的毒理学检验
阿昔洛韦是其安全特性被充分确定的广泛已知的物质。然而,为了检验本发明的组合的安全特性,使用制剂1(在本部分中还称为“测试产品”)进行一系列安全性研究和调节耐受性,其中下文包括在单一剂量下的兔子的皮肤耐受性研究,在重复剂量下的兔子的皮肤耐受性研究和在单一剂量下的兔子的眼耐受性研究。
作为参考,其使用制剂1的介质,即:聚卡波非(Noveon AA-1):3g;PVP 30:6g;薄荷醇晶体:0.10g;氨基丁三醇:3g;甘油:2g;丙二醇:30g;和去离子水:55,90g。如在实施例1下描述的,将所有组分混合。
如总结的,制剂1在临床使用条件下具有优异的皮肤耐受性,具有与它的对照产品至少相同限度的安全性和功效。
实施例4.1.:在单一剂量下的兔子的眼耐受性研究:急性眼刺激/腐蚀
A)目的
本研究的目的是评价在兔子的结膜囊中在单一剂量应用之后,制剂1的眼耐受性(刺激/腐蚀试验)。
在该研究中必需进行由产品产生的症状(强度、开始时间、可逆性)的完全评价以获得刺激或腐蚀程度。在研究中,未处理的眼睛用作对照。
B)试验条件
初始试验(刺激/腐蚀):新西兰兔子在右眼的结膜囊中接受0.1mL的试验产品的单一应用。左眼未处理并用作对照。
在给药的72小时后,并且在没有腐蚀的情况下,我们继续进行下面验证性试验的实现。
验证性试验(刺激):在没有严重刺激的情况下,两只新西兰兔子在右眼的结膜囊中同时接受0.1mL的试验产品的单一应用。两只兔子的左眼未处理并用作对照。
由于在72小时内未检测出腐蚀或刺激效应,不必评价可逆性并结束研究。因此,对于各个3只动物,观察时间为3天(72小时)。
C)程序
确定动物并将其分配在单个笼中。在适应环境时间之后开始初始试验,并且对此,在给药之前24小时,我们使用放大镜和手电筒进行检查第一只动物的眼睛。确定为1的动物在右眼的结膜囊中接受单一应用剂量为0.1mL的试验产品。通过轻轻拉伸下眼睑至眼球外部来应用产品。一旦应用,就将眼睑保持在一起约一秒以防止物质损失。左眼未处理并用作对照。在没有腐蚀或严重刺激迹象的情况下,我们进行验证性试验并且为此,我们以与上述相同的方式同时进行使用其他两只研究动物的研究(标记为2和3)。
在给药之前没有动物表现眼睛刺激、眼睛缺陷或角膜改变,因此可使用所有动物。将动物进行包括下列的研究:如下文详细描述的临床检查和眼睛刺激/腐蚀的评价。
D)临床检查
存活率/死亡率:每天,给药后3天。
动物的重量:动物的到来,在开始时和在屠宰之前,按照PNT-BT-502。
一般症状:在给药之前和之后,并在之后3天的每天。
E)眼睛腐蚀评价
在应用产品之后立即和在随后1、24、48和72小时评价眼睛腐蚀作为初始试验的一部分。按照存在-缺失,评价认为不可逆的病变为:穿孔或明显的角膜溃疡、溃疡或结膜坏死、瞬膜坏死、眼出血、持续48小时的等级4角膜混浊和持续72小时的等级2的虹膜对光没有反应。
在应用之后一小时,在评价时,没有试验产品的残留物,因此不必使用盐水洗涤。
F)眼睛刺激评价
评价研究的3只动物的眼睛刺激(初始检验和验证性检验);在产品应用后1、24、48和72小时。在没有干扰的情况下,不必研究可逆性并在处理的72小时之后结束研究。
观察到刺激的程度和性质以及任何组织病理学病变。使用固定在特殊陷阱中的动物进行眼睛病变的评价。根据表4评价眼睛反应(数值为0至4):
表4
一旦完成试验阶段,就通过致死注射、先前的镇静将动物致死。将所有动物的两个眼睛取出用于病理解剖学分析。将样本固定在10%甲醛中,并处理、切开并送至CIMA形态学服务用于它们的内含物、切割和染色(苏木精-伊红)并用于进行组织学制备。通过萨拉戈萨大学的实验室动物的病理解剖学诊断服务(DAPAL)进行这些制备的病理解剖学检查。
H)结果和讨论
H.1.存活率/死亡率和一般症状:在任何已经给予试验产品的动物中没有登记致死率。实验动物表现整体条件没有改变。
H.2.眼睛腐蚀的宏观评价:在初始试验中进行的眼睛腐蚀的研究未表现不可逆损伤的出现,例如穿孔或明显的角膜溃疡、溃疡或结膜坏死、瞬膜坏死、眼睛出血、持续48小时的等级4角膜混浊和持续72小时的等级2的虹膜对光没有反应。
H.3.眼睛刺激的宏观评价:如在表5中反映的,在应用试验产品之后,在结膜、虹膜或角膜中没有观察到水肿或改变。
表5:眼睛刺激的评价。个体数据。
表6:角膜、虹膜、结膜和水肿的改变平均值。个体数据。
确定其不是刺激物。
H.4.微观发现:在处理的和对照样品之间没有观察到形态学差异。
I)结论
将制剂1分类为非刺激物。
眼球的组织学检查未确定处理的和对照样品之间的形态学差异。
实施例4.2.:重复兔子的皮肤耐受性研究
A)目的:为了评价兔子试验产品的局部耐受性,在皮肤重复剂量应用为1mL/120cm2(8.3μL/cm2),每天4次直至最多10天之后,在第1天、第5天和第10天的耐受性评价。此外,为了评价制剂介质对获得的耐受性数据的影响,研究包括与处理组平行的一组动物的内含物,其接受试验产品的介质。
最后,为了评价可在试验产品或它的介质的给药10天之后发生的皮肤病变的可逆性,我们包括两组动物(逆转处理组和逆转介质组),其中如果认为其是必需的,则观察时间可延长至最后给药后7天。
B)试验条件
分配
24只新西兰雄性兔子,在2组(n=12)中和处理和介质。将各个组分为4子组(n=3)-a、b、c和逆转-。
剂量学
每日皮肤应用4次(范围为2.5小时±15分钟)的试验产品为1mL/120cm2(8.3μL/cm2)。在120cm2(约10%的人体组织)的剃光区域进行应用。应用数量依赖子组并且对于各个动物,处理的开始天认为是第0天:
子组a:给药仅一天(第0天)。
子组b:每日给药5天(第0-4天,包括)。
子组c:每日给药10天(第0-9天,包括)。
子组逆转:每日给药10天(第0-9天,包括)。
观察时间:
·处理的和介质组(子组a、b和c):直至最后给药后的16小时。
·处理的和介质组(子组逆转):直至最后给药后的72小时。
C)程序
将动物确定并分配在两组中:处理组和介质组,由12只动物组成。依次,将各个组分为4个子组-a、b、c和逆转——各自由3只动物形成。动物舍为个体化的。
动物的分配、给药时间和观察在表7中反映:
表7
将动物剃光,并使用不褪色墨水在动物的背部(约10%的人体组织)标记12cm×10cm(120cm2)的区域,并小心以保持区域在整个研究中清楚可识别,在必要情况下剃光和突出所述区域。在所述区域中,动物每日接受4次1mL的试验产品或它的介质的给药(8.3μL/cm2的表面积),时间间隔为2.5小时±15分钟,根据子组为1、5或10天。
进行皮肤应用,并且为此,将注射器填充1mL的试验产品(或试验产品介质)并用手放置在动物背部(应用区域)上标记区域的中心,将待应用的产品分布在所有划界的区域中。直至观察到不粘结粘附膜的形成动物才返回至笼中。决不洗涤给药区域,即使当观察到随后的给药期间保留粘附膜时仍如此,在它上面进行新的应用。
将所有组/子组的动物送至包含下列的研究:如下文详细描述的,局部耐受性的临床检查和评价。
D)临床检查
存活率/死亡率:每日
一般症状:在给药期间每日监测动物行为。研究包括一般状况、活动、身体位置、皮肤眼睛、粘膜的颜色和存在/不存在癫痫、颤抖、腹泻和立毛的评价。
动物的重量:在动物到达时、开始时和屠宰之前。
E)局部耐受性评价(宏观评价):宏观评价观察到的反应的性质和幅度。评价红斑、水肿、脱皮的出现。对于子组a、b、c和逆转,观察天为第1天;对于子组b、c和逆转为第5天;且对于组c和逆转为第10天。为了研究在10天处理后观察到的改变的可逆性,进行在最后给药之后24、48和72小时(第10、11和12天)时间的逆转子组的评价。
通过致命注射,前面的镇静将动物致死。
然后,获得皮肤样本、切开并送至CIMA Morphology Service用于它们的内含物、切割和染色(苏木精-伊红)。通过萨拉戈萨大学的Anatomopathological DiagnosisService for Laboratory Animals(实验室动物的病理解剖学诊断服务(DAPAL))进行这些制备的病理解剖学检查。
F)结果和讨论
F.1.存活率/死亡率和一般症状:在给予试验产品或其介质的任何动物中没有登记死亡。动物在处理天期间未表现其一般状况的改变。
表8.存活率/死亡率。处理组的个体数据。
V:存活动物*程序化致死
F.2.宏观评价:在子组处理的a、处理的b、处理的c和处理的逆转中评价的在1、5和10天期间4个应用/天的试验产品的给药在任何处理的动物中没有产生皮肤病症的迹象(参见表9)。
关于接受介质的动物组,在第5天(在20次应用之后)观察到两只动物(确定为7和12的那些)中非常轻微的红斑(等级1)的出现。在动物12的情况下,红斑伴随中等强度的脱皮。直至在第10天(在40次应用后)进行的宏观评价红斑和脱皮的严重程度才降低。在处理后24、48和72小时,在子组介质逆转的动物12中评价证实了红斑的解决,而脱皮保持在几乎观察不到的非常低的强度上。
表9:处理组皮肤耐受性的评价。在第1、5和10天的个体数据
红斑、水肿和脱皮的定性评价表示为:
注意1:在任何评价中有诸如溃疡、出血、痂皮或其他的任何其他迹象。
G)结论
每日4次应用时间为10天的1mL/120cm2的量的试验产品的皮肤应用为无刺激并且完全安全的。
实施例4.3.:单一剂量的兔子皮肤耐受性研究:急性皮肤刺激/腐蚀
A)目的:该研究的目的是评价在兔子的完整皮肤上的单一应用剂量之后,试验产品的皮肤真皮耐受性(刺激/腐蚀)。
为了评价观察的效果中的制剂介质的影响,研究涉及其在独立单独区域中的应用(认为是介质对照区域)。最后,在各个动物中,未处理的区域用作阴性对照区域。
B)试验条件
初始试验(刺激/腐蚀):新西兰兔子接受在动物的背部,在各个给药区域约6cm2的人体组织上皮肤应用的单一0.5mL剂量的两种试验产品(处理区域)及其介质(介质对照区域)。暴露时间为4小时。在72小时内没有腐蚀迹象的情况下,我们完成了以下试验(验证性试验)。
验证性试验(刺激试验):两只新西兰兔子接受在动物的背部皮肤应用的0.5mL的单一剂量的试验产品(处理区域)及其介质(介质对照区域),对于每次应用约6cm2的身体组织。暴露时间为4小时。
观察时间(认为第0天和产品应用的天数):由于未检测腐蚀或刺激效应时间为72小时,因此不必评价可逆性并且结束研究。因此,对于各个3只动物,观察时间为3天(72小时)。
C)程序
将动物确定并分配在单独的笼中。在适应时间后开始初始试验,并且为此,在应用之前约24小时,小心剃光第一只动物的背部。
为了皮肤给药,将注射器填充0.5mL的试验产品,用手将其放置在动物背部上的处理的标记区域的中心,将产品在整个界定区域展开。然后,我们同样使用介质进行。在给药之后90分钟,将纱布放置在各个给药区域。最后,弹性绷带放在纱布周围,使用胶带将其夹住。在应用后4小时去除敷垫。在去除绷带后立即并在随后1、24、48和72小时评价两个区域。
由于在72小时之后未检测腐蚀效应,我们进行验证性试验。为此,我们使用该研究的其他两只动物类似地进行。将三只动物送至包括下列的研究:如下文详细描述的临床检查和皮肤刺激的评价。
D)临床检查
存活率/死亡率:每日,在给药后3天。
动物的重量:动物到达时,在开始时和屠宰之前。
一般症状:在给药之前和之后,并且每日时间为3天之后。
E)皮肤腐蚀评价
在去除绷带之后并在随后1、24、48和72小时,评价皮肤腐蚀作为初始试验的一部分。根据是否存在溃疡、出血和具有出血成分的痂皮来评价反应。
F)皮肤刺激评价
在去除绷带后1、24、48和72小时,在研究中评价3只动物的皮肤刺激(初始和验证性试验)。观察到没有变化,因此不必延长研究时间。
观察到刺激的程度和性质以及可能的组织病理学病变。根据下列表格(皮肤评价量表采取OECD指南404)评价皮肤反应(数值为0至4)。分析其他局部皮肤反应以及任何全身效应的存在。
G)病理学
一旦结束实验阶段,就通过致命注射、前面的镇静将动物致死。
从所有动物的处理区域(使用试验产品及其介质)并从阴性对照区域(未处理区域)采集皮肤样本用于病理解剖学研究。将样本固定在4%甲醛中并处理、切开并且送至CIMA Morphology Service用于它们的内含物、切割和染色(苏木精-伊红)并用于进行组织学制备。通过萨拉戈萨大学的实验室动物的病理解剖学诊断服务(DAPAL)进行这些制备的病理解剖学检查。
H)结果和讨论
H.1.存活率/死亡率和一般症状:在任何已经给予试验产品的动物中没有登记致死率。实验动物未表现整体条件的改变。
H.2.皮肤腐蚀的宏观评价:如在表10和11中反映的,在初始试验中进行的皮肤腐蚀研究在其中应用试验产品或其介质的区域中未表现溃疡、出血或痂皮的出现。
表10:使用试验产品的皮肤腐蚀评价。个体数据
-:不存在;*:以小时计,由于绷带去除
表11:使用介质的皮肤腐蚀评价。个体数据
-:不存在;*:以小时计,由于绷带去除
H.3.皮肤刺激的宏观评价:如在表12和13中反映,皮肤刺激研究表现在其中应用试验产品或其介质的区域中没有出现红斑、水肿或任何其他反应。
表12:使用试验产品的皮肤刺激评价。个体数据
表13:使用介质的皮肤刺激评价。个体数据
I)结论
针对试验产品计算的皮肤刺激指数(IIC)具有零的值。观察到在应用区域没有红斑、水肿或其他反应。根据上述,得出结论将试验产品分类为没有刺激物。
接受试验产品或介质的区域的组织学检查未表现显著改变。发现描述对于两个区域并且对于动物之一,非常低的强度改变且没有临床显著性,认为皮肤的可逆适应机制。
Claims (19)
1.组合,其包含:
聚卡波非,其所包含的量为1重量%至5重量%,
聚乙烯基吡咯烷酮,其所包含的量为4重量%至8重量%,
甘油,其所包含的量为1重量%至10重量%,和
丙二醇,其所包含的量为20重量%至40重量%,
其中:
聚乙烯基吡咯烷酮:聚卡波非的重量比为1:1至4:1,
甘油:聚卡波非的重量比为0.5:1至2:1,且
丙二醇:聚卡波非的重量比为8:1至20:1。
2.如权利要求1所述的组合,其中所述聚乙烯基吡咯烷酮:聚卡波非的重量比为2:1。
3.如权利要求1所述的组合,其中所述甘油:聚卡波非的重量比为0.5:1至1:1。
4.如权利要求1所述的组合,其中所述丙二醇:聚卡波非的重量比为10:1。
5.如权利要求1所述的组合,其还包含pH调节剂。
6.如权利要求5所述的组合,其中所述pH调节剂为氨基丁三醇。
7.如权利要求1所述的组合,其包含:
聚卡波非:3重量%
聚乙烯基吡咯烷酮:6重量%,
甘油:2重量%,
丙二醇:30重量%,和
氨基丁三醇:3重量%。
8.药物组合物,其包含权利要求1-7中任一项所定义的组合,连同:(a)治疗有效量的活性成分或其药物可接受的盐;和(b)其他适合的药物可接受的赋形剂和/或载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物,其为凝胶形式。
10.兽药组合物,其包含权利要求1-7中任一项所定义的组合,连同:(a)治疗有效量的活性成分或其兽药学可接受的盐;和(b)其他适合的兽药学可接受的赋形剂和/或载体。
11.如权利要求10所述的兽药组合物,其为凝胶形式。
12.制备权利要求8或9所定义的药物组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)在搅拌下将活性成分或其药物的盐与丙二醇混合;
(b)添加聚乙烯基吡咯烷酮;
(c)添加甘油;
(d)添加聚卡波非;和
(e)添加其他适合的药物可接受的赋形剂和/或载体。
13.制备权利要求10或11所定义的兽药组合物的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)在搅拌下将活性成分或其兽药学的盐与丙二醇混合;
(b)添加聚乙烯基吡咯烷酮;
(c)添加甘油;
(d)添加聚卡波非;和
(e)添加其他适合的兽药学可接受的赋形剂和/或载体。
14.试剂盒,其包含权利要求1-7中任一项所定义的组合或权利要求8或9所定义的药物组合物和支持体。
15.试剂盒,其包含权利要求1-7中任一项所定义的组合或权利要求10或11所定义的兽药组合物和支持体。
16.权利要求1-7中任一项所述的组合作为凝胶形成剂的用途。
17.权利要求1-7中任一项所述的组合在制备用于治疗皮肤病变的膜形成剂中的用途。
18.权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗个体的疾病或疾病状况的药物中的用途。
19.权利要求10或11所述的兽药组合物在制备用于治疗个体的疾病或疾病状况的药物中的用途。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1502369A (zh) * | 2002-10-25 | 2004-06-09 | 法尔马卡有限公司 | 基于非类固醇消炎药的生物粘性药物组合物 |
WO2005074883A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Aqueous compositions containing mixtures of synthetic polymers and biopolymers, useful in the treatment of skin and mucosal tissues dryness, and suitable as vehicles of active ingredients |
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---|---|---|---|---|
JPH07223938A (ja) * | 1994-02-09 | 1995-08-22 | Saitama Daiichi Seiyaku Kk | 貼付剤基剤 |
FR2776191B1 (fr) * | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
US20100234336A1 (en) * | 2005-11-14 | 2010-09-16 | Erning Xia | Ophthalmic Compositions |
BRPI0717769A2 (pt) * | 2006-10-17 | 2013-11-05 | Nuvo Res | Formulação de gel, método para o tratamento da osteoartrite em um indivíduo sofrendo de dor articular, e, uso de diclofenac de sódio |
CN102038672B (zh) * | 2009-10-10 | 2014-04-16 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种用于治疗痤疮的药物组合物 |
EP2444067A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Laboratorios Ojer Pharma S.L. | Anhydrous gel comprising mupirocin |
RU2567791C2 (ru) * | 2010-12-22 | 2015-11-10 | Колгейт-Палмолив Компани | Композиции для ухода за полостью рта |
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---|---|---|---|---|
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WO2005074883A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Sinclair Pharmaceuticals Limited | Aqueous compositions containing mixtures of synthetic polymers and biopolymers, useful in the treatment of skin and mucosal tissues dryness, and suitable as vehicles of active ingredients |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Physicochemical Characterization and Preliminary in Vivo Efficacy of Bioadhesive, Semisolid Formulations Containing Flurbiprofen for the Treatment of Gingivitis";David S. Jones;《ournal of Pharmaceutical Sciences》;19990413;第88卷(第6期);第592-596页 * |
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