KR102207658B1 - 겔 조성물 - Google Patents

겔 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102207658B1
KR102207658B1 KR1020157019130A KR20157019130A KR102207658B1 KR 102207658 B1 KR102207658 B1 KR 102207658B1 KR 1020157019130 A KR1020157019130 A KR 1020157019130A KR 20157019130 A KR20157019130 A KR 20157019130A KR 102207658 B1 KR102207658 B1 KR 102207658B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
weight
polycarbophil
skin
combination
glycerin
Prior art date
Application number
KR1020157019130A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150095898A (ko
Inventor
카를로스 곤잘레즈 오제르
라켈 마리아 다 코스타 마르틴스
호셉 에메. 수네 네그레
몬트세라트 미나로 카르모나
호셉 라몬 티코 그라우
엔카르나 가르시아 몬토야
필라 페레즈 로자노
마넬 로이그 카르레라스
나탈리아 산체스 포르쿠에레스
Original Assignee
라보라토리오스 오제르 파르마, 에스.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라토리오스 오제르 파르마, 에스.엘. filed Critical 라보라토리오스 오제르 파르마, 에스.엘.
Publication of KR20150095898A publication Critical patent/KR20150095898A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102207658B1 publication Critical patent/KR102207658B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7015—Drug-containing film-forming compositions, e.g. spray-on

Abstract

본 발명은 1 내지 5 중량%로 구성되는 양으로 폴리카보필; 4 내지 8 중량%로 구성되는 양으로 폴리비닐피롤리돈; 1 내지 10 중량%로 구성되는 양으로 글리세린; 및 20 내지 40 중량%로 구성되는 양의 프로필렌글리콜린을 포함하는 겔 조성물을 제공하고; 여기서 폴리비닐피롤리돈:폴리카보필 사이의 중량 비율은 1:1 내지 4:1에 포함되고, 글리세린:폴리카보필 사이의 중량 비율은 0.5:1 내지 2:1에 포함되며, 그리고 중량 비율 프로필렌글리콜:폴리카보필은 8:1 내지 20:1에 포함된다. 본 발명은 또한 그들의 제조를 위한 공정 및 약제로서 그것의 용도뿐만 아니라 그러한 겔 조성물을 포함하는 투명한 조성물을 제공한다. 특정 첨가제, 중량%, 및 조성물을 형성하는 중량 비율로 인해, 결과적인 조성물은 독성 역효과 없이 유효 성분의 높은 생체부착성 및 생물학적 이용가능성을 나타낸다.

Description

겔 조성물{GEL COMPOSITIONS}
본 발명은 특정 중량% 및 비율로 인해 필름 형성제는 물론 겔 형성제인 폴리카보필, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 및 프로필렌글리콜의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 의학 디바이스는 물론, 약학적 그리고 수의학적 조성물에 관한 것이다.
유효 조성물의 국소 투여는 수용체부위 가까이에 직접 성분의 최대 농도를 유리하게 허용하고 조직에의 확산이 독성 또는 알레르기의 불필요한 위험을 야기하는 것을 동시에 회피한다.
적용의 부위에 조성물의 체류 시간은 조성물의 지속성에 의해 결정적인 영향을 받는다. 그러므로, 약학적 조성물의 특정 경우에, 비최적화된 비이클은 그러한 조성물의 치료적 효험에 부정적으로 영향을 줄 수 있다.
피부 투여의 경우에, 높은 점도의 조성물은 더 강한 스프레딩을 요구하고, 조직이 자극받거나 손상된다면 화상 또는 통증을 야기하는 한편; 비점성 조성물은 적용의 지점으로부터 신속하게 제거될 수 있다.
국소 약학적 조성물의 특정 경우에, 유효 성분의 서방형 방출이 종종 다루어진다. 이 점에서, 유효 성분의 서방형 방출은 일반적으로 시간에 걸쳐 폴리머의 확산으로 인해 또는 폴리머의 희석에 의해 제어된 속도에서 약물을 방출하는 폴리머를 포함한다. 약물의 국소 투여는 약물이 조직에 진입하는 속도 및 약물의 약물동태학을 변경하고, 따라서 정확하게 설계된 물질은 약물 방출 속도를 제어하는 것에 의해 치료적 효과를 최적화할 수 있다.
따라서, 유효 성분의 적절한 전달을 허용하는 물질에 대한 오랜 갈망과 충족되지 않은 바램이 남아있다.
위에 언급한 것에 더해서, 해당 기술분야의 당업자는 그 안에 포함된 유효 성분의 성격으로 인해, 국소 약학 조성물을 제조할 때 다른 기술적 결함을 더 마주한다. 해당 기술분야에 공지된 유효 성분의 일부는 물에서 낮은 용해도를 갖거나 또는 소수성 용매 시스템에서 거의 모두 용해되지 않는다.
따라서 완전한 효과를 나타내고 그리고 또한 피부에 조성물의 플럭스를 최적화하도록 충분히 용해된 농도의 유효 성분을 함유하는 국소 제제를 생성하는 것은 어렵다.
방출의 용이함에 더해서, 약학적으로 유효 화합물의 임의의 제제가 긴 시간의 기간 동안 안정적일 수 있고, 그 효력을 잃지 않을 수 있으며, 변색시키거나 또는 용해할 수 없는 물질 또는 복합체를 형성하지 않을 수 있고, 그리고 또한 피부 또는 점막을 과하게 자극하지 않을 수 있다는 것 역시 중요하다.
이루어진 노력에도 불구하고, 내부에 포함된 유효 성분의 적절한 생체부착성, 안정성, 및 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 국소 조성물을 제공할 필요가 여전히 있다.
1. 대한민국 특허등록 제 10-1776362 호(무피로신 또는 그것의 염의 약학적 또는 수의학적 무수 국소 겔 조성물).
본 발명의 목적은 내부에 포함된 유효 성분의 적절한 생체부착성, 안정성, 및 개선된 생물학적 이용가능성을 갖는 국소 조성물을 제공하는 것이다.
적절한 생체부착 특징을 갖는 겔 조성물을 개발하기 위한 시도에서, 본 발명자는 특정 양, 및 중량 비율에서, 특정 첨가제를 선택하는 것에 의해 위에 언급된 문제를 해결하는 화합물을 발견했다.
놀랍게도, 특정 중량% 및 비율에서, 폴리카보필, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 트로메타몰 또는 그의 염을 포함하는 화합물이 임의의 겔 형성제를 결합할 필요 없이, 생체부착성 겔을 형성할 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서, 제 1 측면에서 본 발명은 다음의 성분:
-1 내지 5 중량%로 포함되는 양으로 폴리카보필,
-4 내지 8 중량%로 포함되는 양으로 폴리비닐피롤리돈,
-1 내지 10 중량%로 포함되는 양으로 글리세린, 및
-20 내지 40 중량%로 포함되는 양으로 프로필렌글리콜을 포함하는 화합물을 제공하고, 여기서:
상기 중량 비율 폴리비닐피롤리돈:폴리카보필은 1:1 내지 4:1에 포함되고,
중량 비율 글리세린:폴리카보필은 1:1 내지 2:1로 구성되며, 그리고
중량 비율 프로필렌글리콜:폴리카보필은 8:1 내지 20:1로 구성된다.
본 발명의 화합물은 그것이 신체 조직 상에 증착될 때, 필름을 형성할 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명의 제 1 측면의 화합물을 형성하는 첨가제 중 어느 것도 겔 형성제로 해당 기술분야에 공지되어 있지 않다는 것은 주목할만하다. 사실상, 폴리카보필은 생체부착제로서 알려져 있고; 폴리비닐피롤리돈은 붕괴제, 현탁제, 점증제, 및 정제 결합제로 알려져 있으며; 글리세린은 습윤제로 알려져 있고; 그리고 프로필렌글리콜은 유화제, 현탁제, 및 점증제로 알려져 있다.
이제까지, 어떠한 겔 조성물이든 그러한 촉감을 얻기 위해 해당 기술분야에 공지된 겔 형성제 중 적어도 하나의 혼합이 요구된다는 것이 확립되어 있다. 가장 폭넓게 사용된 겔-형성제 중 하나는 카보폴이다. 그러한 겔 촉감을 제공하는 것과는 별도로, 카보폴과 같은 겔 형성제의 포함은 결과 조성물의 점도를 증가시킨다는 것이 공지되어 있다. 해당 기술분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 조성물의 점도에서의 증가는 매트릭스를 통한 제재(의도된 효과를 가해야만함)의 확산 및/또는 특정 영역에서 조성물의 적용에 부정적으로 영향을 줄 수 있고, 유효 성분의 생물학적 이용가능성, 그리고 따라서 조성물의 효험 모두에 부정적으로 영향을 준다.
놀랍게도, 본 발명의 제 1 측면에 언급된 것과 같은 화합물은 카보폴과 같은 겔 형성제를 포함할 필요 없이 겔의 형성을 허용한다. 본 발명의 화합물은 용이하게 적용될 수 있고, 덧붙여, 내부에 포함된 제재의 생물학적 이용가능성에 부정적으로 영향을 주지 않도록 적절한 점도를 나타낸다. 나중에, 아래에 도시된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 가장 주목할만한 유리한 특징 중 하나는 높은 효험, 감소된 용량 및/또는 감소된 생성물의 적용 횟수와 함께, 내부에 포함된 유효 성분의 높은 생물학적 이용가능성이 있다는 것이다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 특징화하는 그러한 높은 생물학적 이용가능성은 적어도 본 발명의 제 1 측면의 겔 매트릭스 화합물의 적합한 점도로 인한 것이다.
위에 더해서, 본 발명의 제 1 측면의 화합물에 의해 형성된 겔은 생체부착 특징을 나타낸다. 아래에 도시된 바와 같이, 본 발명의 제 1 측면 및 유효 성분의 화합물을 포함하는 화합물이 특정 영역에 적용될 때, 체순환을 얻지 않고, 그것에 침투하고 치료적 적용을 가하도록 고농도의 유효 성분이 피부에 머물고, 그러한 성분이 겔 매트릭스로부터 피부로 확산한다는 것이 관찰된다. 그러한 거동을 얻기 위해, 본 발명의 화합물은 그것이 적용되는 신체 조직에 부착하고, 박막을 형성한다(본 발명의 화합물로 관찰된 높은 생체부착성에 기인함). 이러한 강한 생체부착성 및 겔 매트릭스의 물리-화학적 환경 특징으로 인해(첨가제, 백분율, 및 본 발명의 화합물을 형성하는 비율에 의해 결정됨), 유효 성분은 겔 매트릭스로부터 확산하고 피부에 침투한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 이점은 그것이 상피 세포, 즉 피부 및 점막(무코사)에 적용될 때, 어떠한 자극 또는 부식이 관찰되지 않는다는 것이다(아래에 포함된 피부의 자극/부식 테스트로 확인된 바와 같음).
생체부착성, 생물학적 이용가능성, 및 비독성의 위에 언급된 이점의 측면에서, 본 발명의 제 1 측면의 화합물은 약학적 또는 수의학적 조성물의 제조를 위한 양호한 비이클이 된다.
따라서, 제 2 측면에서, 본 발명은: (a) 치료적으로 유효량의 유효 성분 또는 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 다른 적합한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제와 함께 위에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물을 제공한다.
상업적 겔 약학적 또는 수의학적 조성물 중 다수는 유효 성분(의도된 효과를 가짐)이 매트릭스에 침전된다는 사실에 의해 특징화된다. 겔 매트릭스에서 안정성의 부족 때문일 수 있는 이러한 침전은 유효 성분의 생물학적 이용가능성에 부정적으로 영향을 준다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물을 포함하는 제 2 측면의 약학적 또는 수의학적 조성물은 투명하고, 겔 매트릭스에서 어떠한 침전물도 검출되지 않는다. 이론에 결합하지 않고 본 발명의 화합물이 어떠한 침전도 발생하지 않는 방식으로 첨가된 유효 성분의 안정화를 허용하는 적합한 물리-화학 환경을 갖는 겔 매트릭스를 제공한다는 것이 신뢰받고 있다. 그러므로, 본 발명의 제 1 측면의 특정 비율 및 백분율에서 그러한 첨가제를 갖는 화합물은 그 안에 포함된 친수성 유효 성분의 생물학적 이용가능성을 개선한다. 이 점에서, 특정 중량% 및 비율에서 트로메타몰은 매트릭스에서 유효 성분을 용해시키는 것을 돕는다는 것이 역시 발견되었다.
본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 친수성 유효 성분의 더 나은 생물학적 이용가능성으로 인해, 개선된 효험을 가진다. 따라서, 원하는 치료적 효과를 얻기 위해 요구되는 조성물의 용량은 더 낮고 그리고/또는 원하는 효과를 얻기 위해 필요한 적용의 횟수가 감소될 수 있다.
기술의 현재 수준에서, 겔 약학적 또는 수의학적 조성물을 제조하기 위한 많은 공정이 있다. 해당 기술분야의 당업자가 인지하는 바와 같이, 그러한 제제를 제조할 때, 가장 중요한 문제 중 하나는 엉긴 덩어리 없이 조성물을 얻는 것이다. 현재 공지된 공정 중 다수가 엉긴 덩어리(시각적으로 관찰될 수 있음)를 갖는 겔 조성물을 제공한다. 엉긴 덩어리를 갖는 그러한 조성물은 약학적 시점에서 허용가능하지 않고, 그러므로 제조자는 그들을 용해시키기 위해 또 다른 단계/기술에 시간과 돈을 소비해야만 한다.
본 발명의 발명자는 본 발명의 제 2 측면에 정의된 바와 같은 약학적 또는 수의학적 조성물의 적합한 제조를 위한 공정을 개발했다.
따라서, 제 3 측면에서 본 발명은 위에 정의된 바와 같은 약학적 또는 수의학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 그 공정은 다음의 단계를 포함한다: (a) 교반 하에 프로필렌글리콜과 유효 성분 또는 그의 약학적 또는 수의학적 염을 혼합하는 단계; (b) 폴리비닐피롤리돈을 첨가하는 단계; (c) 글리세린을 첨가하는 단계; (d) 폴리카보힐을 첨가하는 단계; 및 (e) 다른 적합한 약학적 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제를 첨가하는 단계.
그러한 공정으로, 엉긴 덩어리의 문제, 시간 소비, 및 그러한 엉긴 덩어리가 없는 조성물을 얻기 위한 상당량의 돈의 역전이 극복된다.
발명자는 공정의 두 개의 측면이 엉긴 덩어리 없이 그러한 조성물을 얻기 위해 중요하다는 것을 발견했다: (1) 유효 성분은 화합물의 겔화(단계(d)를 수행한 후에 있는 모두 4개의 첨가제가 존재하면 발생함) 전에 첨가된다; 그리고 (2) 프로필렌글리콜에 유효 성분의 혼합은 교반 하에 수행되어야만 한다.
침전물 또는 엉긴 덩어리의 부재로 인해, 본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 투명하다.
또한, 본 발명의 조성물 역시 안정적이다.
약학적 또는 수의학적 조성물은 아래에 구체적으로 설명된 바와 같이, 여러 형태로 투여될 수 있다. 그들 가운데, 본 발명의 제 2 측면의 조성물은 키트의 형태로 제조될 수 있다.
따라서, 제 4 측면에서 본 발명은 본 발명의 제 1 측면에 정의된 바와 같은 화합물 또는 본 발명의 제 2 측면에 정의된 바와 같은 조성물, 및 지지체를 포함하는 키트를 제공한다.
위에 깊게 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 첨가제, 중량%, 및 비율의 특정 선택으로 인해 겔 형성제로서 작용한다.
그러므로, 제 5 측면에서, 본 발명은 겔 형성제로서 본 발명의 제 1 측면의 화합물의 사용을 제공한다.
덧붙여, 위에 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 신체 조직(다른 것들 중에 피부, 무코사와 같음) 상에 적용될 때, 그것은 접촉 후에 즉각적으로 필름을 형성한다. 이론에 결합하지 않고, 본 발명의 화합물이 신체 조직 상에 적용될 때라는 것이 신뢰된다.
따라서, 제 6 측면에서, 본 발명은 신체 조직 상에 화합물을 놓는 것에 의해 필름 형성제로서, 위에 정의된 바와 같은 화합물의 사용을 제공하고, 그로써 조직으로부터 습기를 흡수하고 신체 조직의 표면 위에 필름을 형성한다.
최종으로, 제 7 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용을 위해, 위에 정의된 바와 같은 약학적 또는 수의학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 겔 형성제를 결합할 필요 없이, 생체부착성 겔을 형성할 수 있다.
도 1은 시간 2, 6, 10h, 및 24h에서 제제 1(검점색 바) 또는 기준 조성물(회색 바)의 5회 적용 후에, 인간 피부의 샘플에서 아시클로비르의 총량(%)을 나타낸다. 기준 조성물이 적용될 때 이용가능한 아시클로비르의 농도와 비교할 때 5 또는 21배 더 높은 아시클로비르의 농도인, 본 발명의 조성물이 적용될 때 "축적 효과"가 관찰된다. Y-축: mg 아시클로비르; X-축: 샘플이 취해진 시간(h(hours)으로 표현됨).
도 2는 시간 2, 6, 10h, 및 24h에서 제제 1(검정색 바) 또는 기준 조성물(회색 바)의 5회 적용 후에 수용체 유체에서 아시클로비르의 총량(%)을 나타낸다. Y-축: mg 아시클로비르; X-축: 샘플이 취해진 시간(h(hours)로 표현됨).
위에 언급된 바와 같이, 본 발명은 특정 중량 및 비율로 폴리카보필, 폴리비닐피롤리돈, 글리세린, 및 프로필렌글리콜의 화합물을 제공한다.
용어 "중량%"는 총 중량에 관련해서 화합물의 각각의 성분의 백분율을 말한다.
용어 "중량 비율"은 폴리카보필:폴리비닐피롤리돈, 및 글리세린:프로필렌글리콜의 중량의 관계를 말한다.
본 발명에서, 용어 "폴리카보필"은 식(Ⅰ)의 디비닐 글리콜과 가교결합된 고분자량 아크릴산 폴리머로서 이해되어야만 한다.
Figure 112015068524858-pct00001
그것은 다양한 점막에의 유효 성분의 전달을 향상시키기 위해 광범위하게 사용되고 있다.
본 발명에서, 용어 "폴리비닐피롤리돈", 및 분자식 (C6H9NO)n은 모노머 N-비닐피롤리돈으로 구성된 수용성 폴리머로서 이해되어야만 하고:
Figure 112015068524858-pct00002
그리고 그것은 CAS 넘버 9003-39-8을 가진다. 폴리머화 반응을 종료하기 위한 메커니즘은 거의 모든 분자량의 가용성 폴리비닐피롤리돈을 생성하는 것을 가능하게 한다. 다른 체인 길이는 다른 점성으로 수득한다. 종래적으로, 폴리머화의 정도는 필수적으로 수용액에서 점도의 함수인, K-값(설명적인 비제한적인 실시예: K-15, K-25, K-30, K-60 및 PVP K-90)에 의해 특징화된다.
일 실시예에서, 폴리카보필은 3중량%의 양으로 있다.
또 다른 실시예에서, 폴리비닐피롤리돈은 6중량%의 양으로 있다.
더 또 다른 실시예에서, 글리세린은 2중량%의 양으로 있다.
여전히 더 또 다른 실시예에서, 프로필렌글리콜은 30중량%의 양으로 있다.
본 발명에서 용어 "겔"은 본 발명의 화합물의 도움에 의해 겔이된 액체(물 또는 알코올과 같음)로 구성된 반고체 형태로 이해되어야만 한다. 이들 반고체 시스템에서 액체상은 특정 망상의 정도를 갖는 3차원 매트릭스 내에 국한된다.
본 발명에서, 용어 "하이드로겔"은 다량의 물 또는 생물학적 유체를 흡수할 수 있는 3차원, 친수성, 폴리머 네트워크로서 이해되어야만 한다. 네트워크는 호모폴리머 또는 코폴리머로 구성되고, 뒤엉킴 또는 결정자와 같은 화학 가교결합(접속점, 접합), 또는 물리적 가교결합의 존재로 인해 불용성이다. 후자는 네트워크 구조 및 물리적 무결성을 제공한다. 이들 하이드로겔은 그들을 수성 매질에서 부풀게 하는 물과의 열역학 호환성을 막는다.
본 발명의 제 1 측면의 일 실시예에서, 비율 폴리카보필:폴리비닐피롤리돈은 0.5:1이다.
본 발명의 제 1 측면의 또 다른 실시예에서, 중량 비율 폴리비닐피롤리돈:폴리카보필은 2:1이다.
본 발명의 제 1 측면의 또 다른 실시예에서, 글리세린:폴리카보필 사이의 중량 비율은 0.5:1 내지 1:1로 포함된다.
본 발명의 제 1 측면의 또 다른 실시예에서, 중량 비율 프로필렌글리콜:폴리카보필은 10:1이다.
본 발명의 제 1 측면의 일 실시예에서, 화합물은 pH-조절제를 포함한다.
pH 조절제의 설명적인 비제한적인 실시예는 다른 것들 중에, 아세트산, 락트산, 시트르산, 에탄올아민, 포름산, 옥살산, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 시트르산, 모노소듐 또는 모노포타슘 시트레이트, 디소듐 또는 디포타슘 시트레이트, 트리소듐 또는 트리포타슘 시트레이트, 인산, 모노소듐 또는 모노포타슘 포스페이트, 디소듐 또는 디포타슘 포스페이트, 트리소듐 또는 트리포타슘 포스페이트, 글리신, 트로메타몰, 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, pH-조절제는 트로메타몰이다. 본 발명의 화합물에서 트로메타몰의 포함은 결과 겔의 안정성을 개선하고 매트릭스에서 유효 성분을 용해시키는 것을 돕는다.
본 발명의 제 1 측면의 일 실시예에서, 화합물은 1 내지 5%에 포함되는 중량%로, 그리고 중량 비율 트로메타몰:폴리카보필 1:1로 트로메타몰을 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 제 1 측면의 화합물은:
-폴리카보필: 3중량%
-폴리비닐피롤리돈: 6중량%,
-글리세린: 2중량%,
-프로필렌글리콜: 30중량%, 및
-트로메타몰: 3중량%를 포함하는 것이다.
위에 언급된 바와 같이, 또 다른 측면에서 본 발명은: (a) 치료적으로 유효량의 유효 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 적절한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 부형제와 함께, 본 발명의 제 1 측면의 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물을 제공한다.
여기에 사용된 바와 같은 표현 "치료적으로 유효량"은 투여될 때, 다루어지는 질병의 증상 중 하나 이상의 전개를 방지하거나, 또는 그것을 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 말한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정 용량은 물론 투여되는 화합물, 투여의 경로, 처리되는 특정 조건, 및 유사한 고려사항을 포함하는 경우를 둘러싼 특정 환경에 의해 결정될 것이다.
유효 성분은 선택적으로 캡슐화될 수 있는 친수성 또는 소수성 유효 성분으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 유효 성분의 설명적인 비제한적인 실시예는: 항바이러스(아시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르, 이독수리딘, 트로만타딘, 이미퀴모드, 및 메트로니다졸과 같음)를 포함하는 화학요법제; 항생 물질(푸시딘산, 무피로신, 겐타마이신, 네오마이신, 레타파물린, 클린다마이신, 에리스로마이신, 및 클로르테트라사이클린과 같음); 이미다졸 및 트리아졸 유도체와 같은 항진균제(비포나졸, 클로트리마졸, 에베르코나졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 케토코나졸, 마이코나졸, 오시코나졸, 세르타코나졸, 시오코나졸을 포함); 니스타틴, 나프티핀, 테르비나핀, 톨나프테이트, 및 시클로피록스; 아르니카 몬타나, 센텔라 아시아티카, 및 베카플레르민과 같은 치료제; 디페니드라민, 디메틴덴, 및 프로메타진과 같은 국소 항히스타민제; 리도카인, 벤조카인, 및 데트라카인과 같은 국소 마취제; 에타네르셉트, 아달리무맙, 우스테키누마브, 디스라놀, 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨, 및 타자로텐과 같은 항-건선제; 스테레오이드 성질의 이들과 같은 항염제(덱사메타손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 풀로오로메솔론, 베타메타손, 부데소니드, 하이드로코티슨, 클로베타손, 베클로메타손, 데소시메타손, 메틸프레드니솔론을 포함), 및 비스테레오이드제(AINE)(디코플레낙, 아세클로페낙, 벤지다민, 덱스케토프로펜, 에토페나메이트, 페프라디놀, 이부프로펜, 이도메타신, 케토프로펜, 피로시캄을 포함); 레티노이드제(트레티노인, 이소트레티노인, 및 아달팔렌과 같음); 소독제 및 항균제(클로르헥시딘, 붕산, 트리클로산과 같음); 타크로리무스; 하이드로퀴논; 미노시딜; 피나스테리드이다.
본 발명의 제 2 측면의 일 실시예에서, 조성물은 하이드로겔의 형태로 있고 유효 성분은: ⅰ) 선택적으로 캡슐화되는 친수성 유효 성분 또는 그의 염, 또는 대안적으로, (ⅱ) 캡슐화된 소수성 유효 성분이다.
본 발명에서, 용어 "친수성 유효 성분"은 그것을 오일 또는 다른 소수성 용매가 아닌 물에서 더 용이하게 용해시킬 수 있는 전하-극성된 그리고 수소 결합할 수 있는 약물로서 이해되어야만 한다. 그것은 또한 "극성 약물"로도 알려져 있고, 모든 용어는 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "소수성 유효 성분"은 비극성인 경향이 있는 약물로서 이해되어야 하고, 따라서 물보다는 다른 중성 분자 및 비극성 용매를 선호한다. 물에서 소수성 분자는 종종 함께 무리를 지어, 미셀을 형성한다.
해당기술분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, 유효 성분이 친수성 또는 소수성인지 여부를 결정하기에 유용한 파라미터는 분배 계수(P)를 결정하는 것이다. 분배(P) 계수는 평형에서 2개의 혼합되지 않는 상의 혼합물에서 특정 화합물의 농도의 비율이다. 일반적으로 선택된 용매 중 하나는 물인 반면에 제 2는 옥탄올과 같은 소수성이다. 소수성 유효 성분은 높은 옥탄올/물 분배 계수를 갖고, 그리고 친수성 유효 성분은 낮은 옥탄올/물 분배 계수를 가진다. log P 값은 또한 친유성/친수성의 측정으로 공지되어 있다. 특정 pH에서 용매에서 비이온화된 용질의 농도의 비율의 로그는 log P로 불린다: log P 값은 친유성의 측정으로서도 알려져있다:
Figure 112015068524858-pct00003
여기서 "용질"은 유효 성분이다.
본 발명에서, 표현 "캡슐화된"은 마이크로입자 또는 나노입자와 같은, 마이크로- 또는 나노전달 시스템에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다.
용어 "마이크로입자"는 유효 성분이 분산되는 하나 이상의 폴리머 물질에 의해 구성된 계속적인 네트워크 또는 매트릭스 시스템을 형성하는 1 내지 1000 마이크로미터 사이의 직경을 갖는 상대적으로 경성인 구형 입자로 이해되어야만 한다. 그들의 구조에 따라, 마이크로입자는 마이크로캡슐 및 마이크로스피어에서 분류될 수 있다. 따라서, 마이크로캡슐은 유효 성분이 공동으로 한정되고 폴리머막에 의해 둘러싸이는 소포 시스템이고; 그리고 마이크로스피어는 유효 성분이 분산되는 기질 시스템이다.
여기에 사용된 바와 같은 용어 "나노입자"는 나노규모에서 적어도 2차원을 갖는, 구체적으로 나노규모에서 모두 3차원을 갖는 입자를 말하고, 나노규모는 약 1nm 내지 약 1000nm의 범위에 있다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염"은 무기산 또는 유기산을 포함하는 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 비독성 산으로부터 형성된 임의의 염을 포함하는 것으로 이해되어야만 한다. 치료적 목적을 위해 사용되는 경우에, 그들이 약학적으로 허용가능해야 하는 것을 제외하고, 염에 관한 어떠한 제한도 없다. 그러한 산은 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 하이드로브롬산, 염산, 락트산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 인산, 소르브산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 및 그와 유사한 것을 포함한다.
친수성 유효 성분의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염의 제조는 해당 기술분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 그들은 종래의 화학적 방법에 의해 염기 또는 산성 성분을 함유하는 모화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물에서 또는 유기 용매에서 또는 그들의 혼합물에서 화학량론적인 양의 적절한 약학적으로 허용가능한 염기 또는 산과 이들 화합물의 유기산 또는 염기 형태를 반응시키는 것에 의해 제조된다.
본 발명에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비이클을 말한다. 각각의 성분은 약학적 조성물의 다른 성분과 호환가능한 관점에서 약학적으로 허용가능해야만 한다. 그것은 또한 초과적인 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 다른 문제 또는 합당한 혜택/위험 비율에 비례하는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합해야만 한다. 유사하게, 용어 "수의학적으로 허용가능한"은 인간이 아닌 동물과 접촉해서 사용하기에 적합한 것을 의미한다.
아래에 도시된 바와 같이, 섹션 실시예에서, 다른 시간에서, 본 발명의 약학적 조성물이 적용되고 피부 샘플이 분석될 때, 기준과 비교할 때 피부에서 유효 성분의 농도에서 큰 증가가 관찰된다.
일 실시예에서, 본 발명의 제 2 측면의 약학적 또는 수의학적 조성물은 서방형 방출 프로파일을 나타낸다.
본 발명에서, 표현 "서방형 방출 프로파일"은 최소의 부작용으로 특정 기간의 시간 동안 일정한 약물 농도를 유지하기 위해 미리결정된 속도에서 유효 성분의 방출로서 이해되어야만 한다.
본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 국소로, 피내에 또는 경피에와 같이, 임의의 적합한 형태로 적용될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 국소로 적용된다.
일 실시예에서, 약학적 또는 수의학적 조성물은 서방형 방출을 나타내고 국소로 적용된다.
또 다른 실시예에서, 약학적 또는 수의학적 조성물은 생체부착성 필름의 형태로 있다.
생체부착성 필름을 제조하기 위한 여러 절차가 현재 기술의 수준에서 공지되어 있다.
국소 투여를 위한, 적합한 약학적 첨가제 또는 부형제는 수화제, 연화제, 유화제, 습윤제, pH-조절제, 항산화제, 방부제, 비이클, 또는 그것의 혼합물을 포함하지만, 그들로 한정하지 않는다. 사용된 첨가제 또는 부형제는 피부에 친화성을 갖고, 잘 허용되고, 안정적이며, 그리고 요구되는 일관성, 및 용이한 적용을 제공하기에 적합한 양으로 사용된다.
본 발명의 약학적 조성물이 국소적일 때, 다른 것들 가운데 용액, 현탁액, 하이드로겔, 이뮬겔, 리포겔, 로션, 겔, 연고, 페이스트, 및 크림을 포함하지만 그들로 한정되지 않는 여러 형태로 제조될 수 있다. 이들 국소 약학적 조성물은 해당 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적합한 약학적 첨가제 및/또는 부형제, 및 그들의 양은 제조되는 제제의 타입에 따라 해당 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
적합한 국소 수화제의 예로는 다른 것들 가운데 콜라겐, 콜라겐 아미노산, 디메티코놀, 글리신, 히알루론산, 디메틸실라놀 히알루로네이트, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 말토스, 피롤리돈 카르보실산(PCA), 망간 PCA, 소듐 PCA, 마니톨, 트레할로스, 트리락틴, 글루코스, 글루타민산, 에리스리톨, 알루미늄 스테아로일 글루타메이트, 구리 아세틸메티오네이트, 또는 디트리데실 디머 딜리노레에이트를 포함한다.
적합한 유화제의 예로는 다른 것들 가운데 글리세릴 트리오레에이트, 글세릴 올레에이트, 아세틸레이티드 수크로스 디스테아레이트, 소르비탄 트리오레에이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 수크로스 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 옥틸 페녹시폴리(에틸렌에옥시) 에탄올, 디아크릴레린 펜타-이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 하이드록실레이티드 라놀린, 레시틴, 라놀린, 트리글리세릴 디이소스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 올레일 에스더, 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트, 소듐 라우로일 락틸레이트, 소듐 스테아로일 락티레이트, 세테아릴 글루코사이드, 메틸 글루코사이드 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-22/도데실 글리콜 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜-45/도데실 글리콜 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 400 디스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트, 칸데릴라/조조바/라이스 브란 폴리글리세릴-3 에스터, 세틸 포스페이트, 포타슘 세틸 포스페이트, 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
약물을 분산시키는 것을 돕기 위한 적합한 공용매의 예는 다른 것들 가운데 올레일산, 포스폴리피드, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, Ｃ12-Ｃ15 지방산 벤조에이트, 및 트랜스쿠톨을 포함한다.
약물 분산 또는 가용화를 돕기 위한 적절한 킬레이트 시약의 예로는 사이클로덱스트린 및 폴리포스페이트이다.
적합한 계면활성제의 예는 다른 것들 가운데 비이온, 이온(음이온 또는 양이온) 또는 쌍성이온(또는 양성 여기서 계면활성제의 헤드는 2개의 반대로 충전된 그룹을 포함한다) 계면활성제를 포함한다. 음이온 계면활성제의 예는 페르플루오로옥타노에이트(PFOA 또는 PFO)와 같은 설페이트, 설포네이트 또는 카르복실레이트 음이온, 페르플루오로옥타네설포네이트(PFOS)와 같은 알킬 벤젠 설포네이트, 소프, 지방산염, 또는 알킬 설페이트염, 소듐 도데실 설페이트(SDS), 암모늄 라우릴 설페이트, 또는 소듐 라우릴 에스더 설페이트(SLES)에 기반한 이들이다. 양이온 계면활성제의 예는 예를 들어, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB) a.k.a., 또는 헥사데실 트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하는 알킬트리메틸암모늄, 세틸피리디늄 클로라이드(CPC), 폴리에톡실레이티드 수지 아민(POEA), 벤즈알코늄 클로라이드(BAC), 또는 벤제토늄 클로라이드(BZT)와 같은 4차 암모늄 양이온에 기반한 이들이다. 쌍성이온 계면활성제의 예는 도데실 베타인, 코카미도프로필 베타인, 또는 코코 암포 글리시네이트를 포함하지만, 그들로 한정되지 않는다. 비이온 계면활성제의 예는 알킬 폴리(에틸렌 옥사이드), 알킬페놀 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리의 코폴리머(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드)(상업적으로 폴록사머 또는 폴록사민으로 불림), 옥틸 글루코사이드 및 데실 말토사이드를 포함하는 알킬 폴리글루코사이드, 세틸 알코올 및 올레일 알코올을 포함하는 지방 알코올, 코카마이드 MEA, 코카마이드 DEA, 또는 트윈 20, 트윈 80, 또는 도데실 디메틸아민 옥사이드를 포함하는 폴리소르베이트를 포함하지만, 그것으로 한정되지 않는다.
적합한 국소 습윤제의 예는 다른 것들 가운데 글리세린, 디글세린, 에틸헥실글리세린, 글루코스, 허니, 락트산, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스, 폴리덱스트로즈, 소듐 히알루로네이트, 소듐 락테이트, 타가토스, 또는 스레알로스를 포함한다.
적합한 국소 pH-조절제의 예는 다른 것들 가운데, 아세트산, 락트산, 시트르산, 에탄올아민, 포름산, 옥살산, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 트리에탄올아민, 시트르산, 모노소듐 또는 모노포타슘 시트레이트, 디소듐 또는 디포타슘 시트레이트, 트리소듐 또는 트리포타슘 시트레이트, 인산, 모노소듐 또는 모노포타슘 포스페이트, 디소듐 또는 디포타슘 포스페이트, 트리소듐 또는 트리포타슘 포스페이트, 글리신, 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
적합한 항산화제의 예는 다른 것들 가운데 유리기 스캔빈저 또는 아세틸 시스테인과 같은 감소제, 아스코르브산, 아스코르브일 팔미테이트, 뷰티레이티드 하이드록시톨루엔, 그린티 추출물, 커피산, 시스테인, 토코페롤, 유비퀴논, 프로필 갈레이트, 뷰틸하이드록시아니솔, 뷰티레이티드 하이드록시톨루엔(BHT), 및 그들의 혼합물을 포함한다.
적합한 방부제의 예는 다른 것들 가운데, 벤조산, 뷰틸파라벤, 에틸파라벤, 디아조히디닐 우레아, 이미두레아, 프로필파라벤, 메틸파라벤, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 페녹시에탄올, 트리클로산, 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
위에 언급된 조성물은 또한 비이클을 포함한다. 비이클의 예는 물, 뷰틸렌 글리콜, 에탄올, 이소프로판올, 또는 실리콘을 포함하지만, 그들로 한정되지 않는다.
부가적으로, 본 발명의 조성물은 국소 제제에서의 사용을 위해 해당 기술분야에 공지된 향, 색료, 및 다른 요소와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.
약학적 또는 수의학적 조성물은 온전한 또는 손상된 피부에 적용될 수 있다.
피부 병변은 1차 및 2차 병변에서 분류될 수 있다. 1차 피부 병변은 태어날 때 존재할 수 있거나(모반과 같음) 또는 감염성 질병(예, 건선), 알레르기 반응(예, 벌집 또는 접촉성 피부염), 또는 환경제(예, 극단적인 일광화상, 압력, 또는 온도)와 연관된 이들과 같은, 사람의 일생 동안 얻어질 수 있는 색상 또는 촉감에서의 변화이다. 2차 피부 병변은 자연 진행으로서 또는 1차 병변을 조작하는(예, 스크래칭 또는 피킹) 사람의 결과로서, 1차 피부 병변으로부터 초래한 피부에서의 이들 변화이다. 2차 피부 병변의 주요 유형은 다른 것들 가운데 궤양, 비늘, 각화, 짓무름, 찰과상, 흉터, 태선화, 및 위축이다.
본 발명은 본 발명의 제 3 측면에서, 본 발명의 제 1 측면의 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 제공한다. 위에 언급된 바와 같이, 그러한 조성물은 어떠한 엉긴 덩어리도 갖지 않는다.
제 3 측면의 공정의 일 실시예에서, 폴리카보힐은 미리 채질된다.
본 발명의 제 3 측면의 공정의 또 다른 실시예에서, 유효 성분, 또는 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염은 알코올 용매에 미리 용해된다.
용어 "알코올 용매"는 C1-C10 알코올 용매로서 이해되어야만 한다. 알코올 용매의 설명적인 비제한적인 예는 다른 것들 가운데 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올이다.
본 발명은 또한 위에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 지지체를 포함하는 키트를 제공한다.
지지체는 위에 구체화된 생체부착성 특징이 유지된다면 본 발명의 화합물로 코팅될 수 있다. 바람직하게, 부형제 물질이 코팅되고, 그리고 더 바람직하게, 그것은 일측면에 의해 코팅된다. 코팅의 경우에, 어떠한 건조 단계도 수행되지 않는다(그러한 경우에 본 발명의 화합물 또는 조성물은 유리한 특징을 잃을 수 있다).
본 발명에서, 용어 "지지체"는 드레싱에서 사용을 위해 공지된 임의의 종래의 부형제 물질로서 이해되어야만 한다. 부형제 물질은 비탄력적인 섬유로 구성되는 것이 바람직하다. 부형제 물질은 일반적으로 편물되거나, 압출되거나, 엮여지거나 또는 엮여지지 않는다. 그것은 선택적으로 거품 또는 필름의 형태로 있다. 섬유는 면, 레이온, 폴리에스터, 폴리아미드, 폴리프로필렌, 폴리아미드 또는 울 또는 그들의 혼합물로 구성된다.
그러한 의학 디바이스의 제조를 위한 공정은 해당 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다.
덧붙여, 키트는 위에 언급된 어플리케이션 중 어느 하나에서 사용하기 위한 지침을 포함할 수 있다.
제 6 측면에서, 본 발명은 신체 조직 상에 화합물을 놓는 것에 의해 필름-형성제로서 본 발명의 화합물을 제공하고, 그로써 조직으로부터 습기를 흡수하고, 그리고 신체 조직의 표면 위에 필름을 형성한다.
설명 및 청구항에 걸쳐 단어 "포함하다" 및 그 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 요소, 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다. 또한, 단어 "포함하다"는 "구성하는"의 경우를 포함한다. 본 발명의 추가적인 목적, 이점 및 특징은 설명의 검토 시에 해당 기술분야의 당업자에게 명백해지거나 또는 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 다음의 예는 도시의 방식에 의해 제공되고, 그리고 그들은 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 본 발명은 여기에 설명된 특정 그리고 바람직한 실시예의 모든 가능한 화합물을 다룬다.
실시예
실시예 1: 본 발명 및 아시클로비르의 화합물을 갖는 제제
(제제 1)
Figure 112015068524858-pct00004
모든 요소는 상업적 정밀 균형에서 가중된다. 그런 후에, 멘솔 크리스탈은 모르타르에 분사되고, 그리고, 이어서, 그것은 프로필렌글리콜에서 교반 하에 용해되었다. 용액은 침전물 용기에서 혼합되었고, 그리고 교반 하에, 아시클로비르가 혼합되었다.
한편으로, 트로메타몰은 탈이온화된 물에서 용해되었다. 그런 후에, 포비돈이 트로메타몰 용액에서 교반 하에 혼합되고 용해되었다. 결과 용액은 앞서 얻어진 아시클로비르 용액에서 혼합되었고, 그리고 유화제 Bi-agi®를 사용하여, 글리세린이 혼합되었다. 혼합되면, 노베온 AA-1이 채질되고(메쉬 크기: 0.5mm) 그리고 상업적 유화제 Bi-agi®를 사용하여 에멀전에 천천히 혼합되고, 따라서 제제 1을 얻었다.
실시예 2: 본 발명 및 푸시딘산의 화합물을 갖는 제제
(제제 2)
Figure 112015068524858-pct00005
멘솔 크리스탈 대신에 티몰이 사용된다면 제제 1을 얻기 위한 실시예 1에 이어진 것과 동일한 절차가 이어졌다.
실시예 3: 제제 1의 피부 전달 및 피부를 통한 흡수 분석
A) 물질 및 방법
A.1. 성형 수술로부터 기원한 여성 인간의 복근으로부터의 피부막이 사용되었다. 스플릿 스킨(약 500p.m)은 피부절로 준비되었고 각질층, 표피, 및 진피의 일부를 포함한다. 피부 조각은 펀치로 확산 셀(10mm 직경의 노출 영역)에서 사용을 위해 생성되었다. 피부 조각은 -15℃에서 현미경 슬라이드 사이에 얼려졌다. 제조된 스플릿 스킨의 두께는 두 개의 현미경 슬라이드 마운트 사이에 준비되었다.
막 준비는 피부에 손상을 초래할 수 있기 때문에, 피부막의 무결성은 그것을 확산 셀에 맞추기 전에 확인되었다.
A.2. 포스페이트 버퍼 살린(PBS)은 수용체 유체로서 사용되었다. 확산 테스트 시스템 및 확산 셀의 기포 자유 평형을 얻기 위해, 수용체 유체는 사용하기 전에 탈가스되었다.
A.3. 확산 셀은 폴리 테트라 플루오로 에탄(PTFE)-도네이터 및 피부 표면의 수평 노출을 위해 확산 셀을 통한 흐름의 -수용체 부분으로 설계되었다. 피부 노출 영역은 약 80mm2였다. 확산 셀은 온도조절화 블록으로 제어된 마이크로프로세서에서 설정되었다. 다중 채널 연동 펌프는 확산 셀의 수용체 부분과 연결되었고 프로그래머블 프랙션 콜렉터는 샘플을 수집하는 역할을 했다.
냉동된 피부는 수용체 유체(PBS)로 헹궈지고 수용체 구획 상에 놓였다. 확산 셀은 수용체 구획으로 닫혔고 열블록에서 수평 위치에서 탈가스된 수용체 유체(PBS)로 평형화되었다. 확산 셀은 약 32℃의 온도로 조절되었다.
최종으로, 확산 셀에서 조립된 피부는 3중수소화된 물을 사용하여 장벽 무결성에 대해 확인되었다. 간략하게, 약 15분 동안 피부막의 평형화 후에, 40㎕의 3중수소화된 물(1kBq)이 20분 동안 피부 표면에 적용되었다. 수용체 유체 흐름은 약 0.2mL/h를 전달하도록 조절되었다. 그런 후에 흡수되지 않은 유체가 코튼 팁 어플리케이터로 닦여졌고 40pL PBS가 피부 표면에 적용되었다. 유동 셀로부터의 폐수가 추가적인 60분 동안 수집되었다. 2% 미만의 적용된 방사능이 수용체 유체로부터 회수되었다면 피부는 손상되지 않은 것으로 간주되었다.
B. 프로토콜
두 개의 다른 제제가 테스트되었다: 제제 1(실시예 1) 및, 기준으로서, 조비락스가 선택되었다.
각각의 제제에 대해서, 3개의 복제가 높은 개인간의 변이성으로 인해, 각각의 샘플링 시간에 대해 설정되었다. 모든 샘플링 시간에서, 피부, 수용체 유체 및 나머지 테스트 및 기준 생성물이 분석적인 분석을 위해 회수되었다.
7mg/피부 디스크(9mg/cm2에 대응) 상의 기준 및 테스트 제제의 적용의 횟수는 제조자의 기준 지침의 추천되는 용량에 따라서, 24h(적용 시간 0h, 4h, 8h, 12h, 16h)에서 5회였다. 테스트/기준 아이템은 언제든지 제거되는 것이 아니라 미리 적용된 제제에 첨가되었다.
수용체 유체의 수집은 시간 포인트 t 0h에서 시작했다. 수용체 유체 흐름은 약 0.2mL/h를 전달하도록 조절되었다.
시간 포인트 2h, 6h, 10h에서 피부, 수용체 유체, 및 피부 린스의 대응하는 샘플이 이어지는 LC-MS 분석에 대해 수집되었다.
노출 기간의 끝에, 잔여 나머지 테스트와 기준 생성물은 면봉으로 피부 표면으로부터는 물론 분산 셀의 도너 측면으로부터 닦여졌다. 추가적으로 PBS 수용체 유체를 갖는 다양한 린스 단계가 나머지 테스트/기준 아이템을 제거하기 위해 수행되었다. 면봉 및 헹굼액이 나머지 테스트 및 기준 생성물의 또 다른 분석을 위해 -15℃에서 저장되었다.
피부 디스크 및 수집된 수용체 유체가 또 다른 분석을 위해 5.15℃에서 저장되었다.
C. 데이터 분석
모든 샘플이 분석이 수행될 때까지 냉동 저장되었다.
분석의 순간에, 피부 샘플, 및 나머지 테스트 및 기준 생성물 샘플이 모든 아시클로비르를 추출하도록 처리되었다. 이것은 패스트프레프24시스템(MP 바이오메디칼)을 사용하여 피부 균질화로 수행되었고, 아세토니트릴을 사용하여 열 추출(60℃, 30분) 및 단백질 침전이 이어졌다.
분석되는 모든 샘플에서 아시클로비르의 침전 후에, LC-MS/MS 검출 절차가 이어졌다. 간략하게, 분석기 버전 1.4.2 데이터 시스템을 포함하는 질량 검출기(AB Sciex, API 4000M)를 갖는 액체 크로마토그래픽 시스템(애질런트 1200 시리즈)이 사용되었다.
화합물의 크로마토그래픽 분리를 위해 동상으로서 아세토니트릴 및 50mM 포름산 암모늄을 갖는 등용매 경사 조건을 갖는 HPLC 칼럼(루나 힐리(3회, 100×2.0mm, 페노메넥스)이 사용되었다.
특정 조건은:
Figure 112015068524858-pct00006
얻어진 데이터로부터, 피부 흡수 프로파일이 발생되었다.
D. 결과
도 1에서, 아시클로비르의 양이 피부에서 결정되고, 본 발명의 조성물이 투여될 때 실제적인 축적 효과가 있다는 것이 관찰될 수 있다. 사실상, 10 및 24h에서 피부 표면에 이용가능한 아시클로비르의 양은 기준 제제가 적용될 때 얻어진 양과 비교할 때 현저하게 더 높다는 것이 도시된다. 이들 데이터는 유효 성분이 매우 생체이용가능한 매트릭스를 본 발명의 화합물이 제공한다는 것을 지지한다.
덧붙여, 본 발명의 제제로 관찰된 그러한 "축적" 효과는 강력한 생체부착성 프로파일의 표시이다. 그러한 거동을 얻기 위해서, 본 발명의 화합물은 그것이 적용되는 신체 조직에 부착하고, 박막(본 발명의 화합물로 관찰된 높은 생체부착성에 기인함)을 형성한다. 겔 매트릭스의 이러한 강력한 생체부착성 및 물리-화학 환경 특징으로 인해(첨가제, 백분율, 및 본 발명의 화합물을 형성하는 비율에 의해 결정됨), 유효 성분은 겔 매트릭스로부터 분산하고 피부에 침투한다.
위에 언급된 것은 표 3의 데이터에 의해 더 지지되고, 수용체 유체로 여러 번 세정한 후에 피부 상의 아시클로비르의 양이 나타난다:
Figure 112015068524858-pct00007
보여지는 바와 같이, 피부에 검출된 아시클로비르의 양은 기준 조성물이 적용될 때의 약물의 양과 비교할 때, 제제 1이 피부에 적용될 때 적어도 2-폴드이다.
덧붙여, 도 2에서 기준 제제로 얻어진 결과와는 반대로, 적용된 제제가 실시예 1의 것일 때 어떠한 아시클로비르도 수집된 수용체 유체에서 검출되지 않는다는 것이 도시된다. 이것은 정보의 화합물에 의해 제공된 매트릭스가 적합한 환경을 서방형 방식으로 전달되는 방식으로 포함되는 약물에 제공하고, 피부에 침투하지만 체순환에 닿지 않는다는 것을 나타낸다.
E. 결론
이것은 본 발명의 화합물이: (a) 약물의 생물학적 이용가능성에 부정적으로 영향을 주지 않지만, 반대로, 실질적 약물 이용가능성을 보장하고, (b) 언급된 약물이 더 긴 시간의 기간(그러한 축적 효과로 설명함) 동안 피부에 남아 있으며, (c) 기준 조성물보다 더 양호한 프로파일을 나타내고, 부정적인 조건 하에서조차(피부 린스와 같음) 기준 조성물로 이용가능한 것의 적어도 두 배의 유효 성분의 양을 보장하며, 그리고 (d) 그 약물이 체순환에 닿지 못하는 매트릭스를 제공한다는 것을 의미한다.
그러므로, 얻어진 결과로부터, 본 발명의 화합물이 원하는 치료적 효과를 얻기 위해 더 낮은 유효 성분의 양을 사용하여 또는 적용의 용량/횟수를 감소시켜 약학적 또는 수의학적 조성물을 제조하도록 사용될 수 있다고 결론지어질 수 있다.
요약하여, 본 발명의 조성물은 종래의 치료와 비교할 때 더 오래 유효 물질의 지속을 보장하는 저장소 또는 매트릭스 방출로서 작용하는 친수성 생체부착성 필름의 발생으로서 중요한 추가적인 상업적 이점을 제공한다. 심미적 특징(투명도)을 함께 갖는 생체부착성 특징은 환자 순응도(감소된 치료의 평균 지속시간)를 용이하게 한다.
이들 분석이 제제 1로 수행됨에도, 해당 기술분야의 당업자는 모든 명세서를 통해서는 물론 본 실시예에서 지적된 이점이 특정된 비율 및 중량%로 첨가제의 화합물로 인한 것임을 이해할 것이다.
실시예 4: 제제 1에 대한 독성 분석
아시클로비르는 안전성 프로파일이 잘 확립되는 폭넓게 공지된 물질이다. 그러나, 본 발명의 화합물의 안전성 프로파일을 확인하기 위해, 안전성 연구의 배터리 및 조절 공차가 단일 용량에서 토끼에서의 피부 공차 연구, 반복된 용량에서 토끼에서의 피부 공차 연구, 및 단일 용량에서 토끼에서의 눈의 공차 연구 가운데 아래에 포함되는 제제 1(본 섹션에서 "테스트 생성물"로도 언급됨)로 수행되었다.
참조로서, 제제 1의 비이클, 즉: 폴리카보필(노베온 AA-1): 3g; PVP 30: 6g; 멘솔 크리스탈: 0.10g; 트로메타몰: 3g; 글리세린: 2g; 프로플렌글리콜: 30g; 및 탈이온화된 물: 55,90g이 사용되었다. 모든 성분은 실시예 1 하에 설명된 바와 같이 혼합되었다.
결론지어진 것과 같이, 제제 1은 기준 생성물과 적어도 동일한 안전성 마진 및 효험을 갖는 임상 사용 조건 하에 탁월한 피부 내성을 가진다.
실시예 4.1.: 단일 용량에서 토끼에서 눈의 공차 연구: 급성 눈 자극/부식
A) 목적
본 연구의 목적은 토끼의 결막낭에서 단일 용량 적용 후에, 제제 1의 눈 공차(자극/부식 테스트)를 평가하는 것이다.
자극 또는 부식의 정도를 얻기 위해 생성물에 의해 생성된 증상(강도, 시작 시간, 가역성)의 완전한 평가를 진행하는 것이 중요하다. 본 연구에서 치료되지 않은 눈은 대조군으로서 사용되었다.
B) 테스트 조건
최초 테스트(자극/부식): 뉴질랜드 토끼는 오른쪽 눈의 결막낭에서 0.1mL의 테스트 생성물의 단일 적용을 받았다. 왼쪽 눈은 치료되지 않았고 대조군으로서 역할했다.
투여의 72시간 후에, 그리고 부식의 부재에서, 우리는 다음의 확증적인 테스트의 구현을 진행했다.
확증적인 테스트(자극): 심각한 자극의 부재에서, 두 마리의 뉴질랜드 토끼가 오른쪽 눈의 결막낭에서 0.1 mL의 테스트 생성물의 단일 적용을 동시에 받았다. 양 토끼의 왼쪽 눈은 치료되지 않았고 대조군으로서 역할했다.
부식 또는 자극 효과가 72시간 동안 검출되지 않았기 때문에, 가역성을 평가할 필요가 없었고 연구가 종료되었다. 따라서, 3마리의 동물의 각각에 대해, 관찰 기간은 3일(72시간)이었다.
C) 절차
동물이 식별되고 개별적인 우리에 나누어졌다. 순응 기간이 시작한 후에 최초 테스트 그리고, 이를 위해, 투여전 이러한 24시간 동안, 우리는 돋보기 및 섬광을 사용하여 제 1 동물의 눈을 시험하는 것을 계속했다. 1로서 식별된 동물은 오른쪽 눈의 결막낭에서 0.1mL의 테스트 생성물의 단일 적용 용량을 받았다. 생성물은 안구의 외측에 아래 눈꺼풀을 부드럽게 잡아당기는 것에 의해 적용되었다. 적용되면, 눈꺼풀은 물질 손실을 방지하기 위해, 약 1초 동안 함께 유지되었다. 왼쪽 눈은 처리되지 않고 대조군으로서 역할한다. 부식 또는 심각한 자극의 증상의 부재시에, 우리는 확증적인 테스트를 수행했고 이를 위해, 우리는 위에 설명된 바와 동일한 방식으로 연구의 다른 두 마리 동물(2 및 3으로 라벨링됨)과 동시에 진행했다.
어떠한 동물도 눈의 자극, 눈의 결함 또는 투여 전에 각막의 변화를 나타내지 않고, 그래서 모든 동물이 사용될 수 있다. 동물은: 아래에 설명된 바와 같이, 임상 시험 및 눈의 자극/부식의 평가가 포함되는 연구를 위해 보내졌다.
D) 임상 시험
생존률/사망률: 매일, 투여 후 3일 동안.
동물의 중량: 동물의 도달을 위해, 시작에서 그리고 PNT-BT-502로서 도살 전에.
일반적인 증상: 투여 전후에, 그리고 그 후 3일 동안 매일.
E) 눈 부식 평가
눈의 부식은 생성물의 적용 후 즉시 그리고 1, 24, 48 및 72시간 후에, 시작 테스트의 일부로서 평가되었다. 존재-부재의 관점에서, 천공 또는 현저한 각막 궤양, 궤양 또는 결막 궤사, 순막의 궤사, 눈의 출혈, 48시간 동안 지속되는 등급 4 각막 혼탁 및 72시간 동안 지속되는 등급 2의 빛에 대한 홍채의 무반응과 같은 가역적으로 간주되는 병변이 평가되었다.
평가의 시간에서 적용 1시간 후에, 테스트 생성물의 잔여물이 없었고, 그래서 살린으로 세정할 필요가 없었다.
F) 눈 자극 평가
눈 자극은 생성물 적용 1, 24, 48 및 72 시간 후에; 연구의 3마리 동물에 대해 평가되었다(최초 및 확증적인 평가). 방해의 부재 시에, 가역성을 연구할 필요가 없었고 연구는 치료 72시간 후에 종료했다.
임의의 병리조직 병변은 물론, 반응의 정도 및 성질이 관찰되었다. 눈의 병변의 평가는 특별한 트랩에 고정된 동물로 수행되었다. 표 4에 따라 눈의 반응이 평가되었다(수치값 0 내지 4):
Figure 112015068524858-pct00008
시험 단계를 종료하면, 동물은 이전의 진정제 투여, 치사량 주입에 의해 희생되었다. 모든 동물의 양 눈은 임상병리 분석을 위해 추출되었다. 샘플은 10% 포름알데히드에서 고정되었고, 그리고 처리되고, 조각되고 그리고 포함, 절개 및 염색(헤마톡실린-에오신)을 위해 그리고 조직학적 준비를 수행하기 위해 CIMA 형태학 서비스로 보내졌다. 이들 준비의 임상병리 시험은 자라고자 대학의 실험 동물을 위한 임상병리 진단 서비스(DAPAL)에 의해 이루어졌다.
H) 결과 및 논의
H.1. 생존률/사망률 및 일반적인 증상: 테스트 생성물이 투여된 동물 중 어느 것에서도 치명성이 나타나지 않았다. 실험 동물은 전체 조건에서 어떠한 변경도 나타내지 않았다.
H.2. 눈의 부식의 육안 평가: 최초 테스트에서 이루어진 눈의 부식의 연구는 천공 또는 현저한 각막 궤양, 궤양 또는 결막 괴사, 순막의 괴사, 눈의 출혈, 48시간 동안 지속하는 등급 4 각막 불투명도 및 72시간 동안 지속하는 등급 2의 빛에 대한 홍채의 무반응과 같은 비가역 손상의 존재를 나타내지 않았다.
H.3. 눈의 자극의 육안 평가: 표 5에 반영된 바와 같이, 테스트 생성물의 적용 후에, 어떠한 부종 또는 변경도 결막, 홍채 또는 각막에서 관찰되지 않았다.
Figure 112015068524858-pct00009
Figure 112015068524858-pct00010
그것이 자극원이 아니라는 것이 결정되었다.
H.4. 현미경 발견: 현미경을 이용한 차이는 처리된 샘플과 대조군 샘플 사이에 관찰되었다.
I) 결론
제제 1은 자극원이 아닌 것으로 분류되었다.
안구의 조직학 시험은 처리된 샘플과 대조군 샘플 사이에 형태학적 차이를 확립하지 않았다.
실시예 4.2.: 반복된 토끼에서 피부 내성 연구
A) 목적: 1, 5 및 10일에 내성 평가로, 최대 10일까지, 매일 4회, 1 mL/120cm2(8.3㎕/cm2)의 피부 반복된 용량 적용 후에, 토끼에서 테스트 생성물의 국소 내성을 평가하기 위해. 또한, 얻어진 내성 데이터 상의 제제 비이클의 영향을 평가하기 위해서, 연구는 테스트 생성물의 비이클을 수용한 처리된 그룹과 평행하게 동물의 그룹의 포함을 포함했다.
최종으로, 10일 동안 테스트 생성물 또는 비이클의 투여 후에 발생할 수 있는 피부 병변의 가역성을 평가하기 위해, 우리는 두 개 그룹의 동물(가역 처리된 그룹 및 가역 비이클 그룹)을 포함했고, 필요하다고 간주된다면, 관찰 기간은 최종 투여 후에 7일로 연장될 수 있다.
B) 테스트 조건
분포
2개 그룹(n=12) 그리고 -처리된 및 비이클-에서, 24마리의 뉴질랜드 수컷 토끼. 각각의 그룹은 4개의 하위그룹(n=3) -a, b, c 및 가역-으로 나누어졌다.
약량학
1mL/120cm2(8.3㎕/cm2)의 테스트 생성물의 4회 매일 피부 적용(2.5시간±15분의 범위). 적용은 120cm2의 면도된 영역에 이루어졌다(신체 조직의 약 10%). 적용의 횟수는 하위그룹에 의존하고 그리고, 각각의 동물에 대해, 처리의 시작날은 0일로 간주되었다:
하위그룹 a: 투여 단 하루(0일).
하위그룹 b: 5일 동안 매일 투여(0-4일, 포함).
하위그룹 c: 10일 동안 매일 투여(0-9일, 포함).
하위그룹 가역: 10일 동안 매일 투여((0-9일, 포함).
관찰 기간:
Figure 112015068524858-pct00011
처리된 그리고 비이클 그룹(하위그룹 a,b 및 c): 최종 투여 후 16시간까지.
Figure 112015068524858-pct00012
처리된 그리고 비이클 그룹(하위그룹 가역): 최종 투여 후에 72시간까지.
C) 절차
동물은 두 개의 그룹으로 식별되고 분포되었다: 12마리의 동물로 구성된, 처리 그룹 및 비이클 그룹. 결국, 각각의 그룹은 각각 3마리의 동물에 의해 형성된 4개의 하위그룹 -a,b,c 및 가역-으로 나누어졌다. 동물 하우징은 개별화되었다.
동물, 투여 스케쥴 및 관찰의 분포가 표 7에 반영되었다:
Figure 112015068524858-pct00013
동물은 면도되었고, 12cm×10cm(120cm2)의 영역은 동물의 등(신체 조직의 대략적으로 10%)에 지워지지 않는 잉크로 표시되었고, 그리고 연구를 통해 명백하게 인식가능한 영역을 보존하기 위해, 필요할 때마다 영역을 면도하고 강조하는 관리가 이루어졌다. 그 영역에서, 동물은 하위그룹에 따라 1, 5 또는 10일 동안, 매일 2.5 시간±15분의 간격으로, 1mL의 테스트 생성물 또는 비이클(표면 영역의 8.3㎕/cm2)의 4회 투여를 받았다.
적용이 피부에 이루어졌고 그리고, 그것을 위해, 주사기가 1mL의 테스트 생성물(또는 테스트 생성물 비이클)로 충진되고, 동물의 등(적용 영역) 상의 표시된 영역의 중심에 놓여지고 그리고, 손으로, 적용될 생성물이 모든 한정된 영역에 분포되었다. 끊적이지 않는 부착성 필름의 형성이 관찰될 때까지 동물은 우리에 돌려보내지지 않았다. 어떠한 경우에도 투여 영역은 세정되지 않았고, 그래서 부착성 필름의 다음의 투여 잔여가 관찰될 때에도, 새로운 적용이 그 위에 이루어졌다.
모든 그룹/하위그룹의 동물은: 아래에 설명된 바와 같이, 임상 시험 및 국소 내성의 평가를 포함하는 연구를 위해 보내졌다.
D) 임상 시험
생존률/사망률: 매일
일반적인 증상: 동물 거동은 투여 기간 동안 매일 모니터링되었다. 연구는 일반적인 조건의 평가, 활동, 신체 위치, 피부의 색상, 눈, 점막 및 발작의 존재/부재, 진전, 설사 및 입모를 포함했다. 동물의 중량: 동물의 도달에서, 시작에서, 그리고 도살 전에.
E) 국소 내성 평가(현미경을 이용한 평가): 관찰된 반응의 성질 및 크기가 육안으로 평가되었다. 홍반, 부종, 박리의 존재가 평가되었다. 관찰일은 하위그룹 a, b, c 및 가역에 대해 1일; 하위그룹 b,c 및 가역에 대해 5일; 및 그룹 c 및 가역에 대해 10일이었다. 처리 10일 후에 관찰된 변화의 가역성을 연구하기 위해, 최종 투여(10일, 11일 및 12일) 후에 시간 24, 48 및 72h에서, 가역 하위그룹의 평가가 수행되었다.
동물은 이전의 진정제 투여, 치사량 주입에 의해 희생되었다.
그런 후에, 피부 샘플이 얻어지고, 조각하고, 그리고 포함, 절개 및 염색(헤마톡실린-에오신)을 위한 CIMA 형태학 서비스로 보내졌다. 임상병리 시험은 자라고자 대학의 실험 동물을 위한 임상병리 진단 서비스(DAPAL)에 의해 이루어졌다.
F) 결과 및 논의
F.1. 생존률/사망률 및 일반적인 증상: 테스트 생성물 또는 비이클로 투여된 동물 중 어느 것에서도 사망이 나타나지 않았다. 동물은 치료일 동안, 일반적인 조건에서 어떠한 변경도 나타내지 않았다.
Figure 112015068524858-pct00014
F.2. 현미경을 이용한 평가: 하위그룹 처리된 a, 처리된 b, 처리된 c 및 처리된 가역에서 평가된 1, 5 및 10일 동안 4회 적용/일에서 테스트 생성물의 투여는 처리된 동물 중 어느 것에서도 피부 왜곡의 증상을 생성하지 않았다(표 9 참조).
5일(20회 적용 후)에, 비이클을 수용한 동물의 그룹을 고려하여, 두 마리의 동물(7 및 12로 식별된 이들)에서 매우 가벼운 홍반(등급 1)의 존재가 관찰되었다. 동물 12의 경우에, 홍반은 중간 강도의 박리를 동반했다. 홍반 및 박리의 강도는 10일(40회 적용 후에)에 수행된 현미경을 이용한 평가 때까지 감소했다. 처리 24, 48 및 72 시간 후에, 하위그룹 비이클 가역의 동물 12에의서 평가는 홍반의 해소를 확인하는 한편, 박리는 매우 낮은 강도로, 거의 눈에 띄지 않게 남아있었다.
Figure 112015068524858-pct00015
G) 결론
10일 동안 매일 4회 적용에서 1mL/120cm2의 양으로 테스트 생성물의 피부 적용은 자극적이지 않고 완전하게 안전했다. 실시예 4.3.: 단일 용량에서 토끼에서의 피부의 내성 연구: 급성 피부 자극/부식
A) 목적: 본 연구의 목적은 토끼에서 온전한 피부 상에 단일 적용 용량 후에 테스트 생성물의 피부 표피 내성(자극/부식)을 평가하는 것이었다.
관찰된 효과에서 제제 비이클의 영향을 평가하기 위해서, 연구는 독립적인 분리 영역(비이클 제어 영역으로 고려됨)에서의 적용으로 간주했다. 최종으로, 각각의 동물에서, 처리되지 않은 영역은 음성 제어 영역으로 역할했다.
B) 테스트 조건
최초 테스트(자극/부식): 뉴질랜드 토끼는 각각의 투여 영역에 대해 대략적으로 6cm2의 신체 조직 상에 동물의 배측 영역에의 피부에 적용된 단일 0.5mL 용량의 테스트 생성물(처리된 영역) 및 비이클(비이클 제어 영역) 모두를 수용했다. 노출 기간은 4시간이었다. 72시간 이내의 부식 증상의 부재에서, 우리는 다음의 테스트(확증적인 테스트)의 구현을 진행했다.
확증적인 테스트(자극 테스트): 두 마리의 뉴질랜드 토끼는 각각의 적용에 대해 대략적으로 6cm2의 신체 조직 상의 동물의 배측 영역에서의 피부에 적용된 0.5mL의 단일 용량의 테스트 생성물(처리된 영역) 및 비이클(비이클 제어 영역)을 수용했다. 노출 기간은 4시간이었다. 관찰 기간(생성물 적용의 날은 0일로 간주됨): 72시간 동안 부식 또는 자극 효과가 검출되지 않았기 때문에, 가역성을 평가할 필요가 없어졌고 연구는 종료되었다. 따라서, 3마리의 동물의 각각에 대해, 관찰 기간은 3일이었다(72시간).
C) 절차
동물은 개별적인 우리에서 식별되고 분산되었다.
순응 기간이 최초 테스트를 시작한 후에 그리고 이를 위해, 대략적으로 적용 24시간 전에 제 1 동물의 등을 조심스럽게 면도했다.
피부의 투여 동안 주사기는 동물의 등에 처리 표시된 영역의 중심에 놓여진, 테스트 생성물의 0.5mL로 충진되었고, 그리고 손으로, 생성물은 규정된 영역에 걸쳐 펼쳐졌다. 그런 후에 비이클로 동일하게 진행했다. 투여 90분 후에, 거즈가 각각의 투여 영역에 위치되었다. 최종으로, 탄성 붕대는 테이프로 클램프된 거즈 주위에 위치되었다. 드레싱 패드는 적용 4시간 후에 제거되었다. 양 영역은 붕대 제거 후 즉시 그리고 1, 24, 48 및 72시간 후에 평가되었다.
어떠한 부식 효과도 72시간 후에 검출되지 않았기 때문에, 우리는 확증적인 테스트로 진행했다. 이를 위해, 우리는 본 연구의 다른 2마리 동물로 유사하게 진행했다. 3마리의 동물은: 아래에 설명된 바와 같이, 임상 시험 및 피부 자극의 평가를 포함한 연구를 위해 보내졌다.
D) 임상 시험
생존률/사망률: 매일, 투여 후 3일 동안.
동물의 중량: 동물의 도달을 위해, 시작에서 그리고 도살 전에.
일반적인 증상: 투여 전후에, 그리고 그 후 3일 동안 매일.
E) 피부 부식 평가
피부 부식은 붕대의 제거 후에 그리고 1, 24, 48 및 72 시간 후에 최초 테스트의 부분으로서 평가되었다. 반응은 궤양, 출혈 및 출혈성 성분을 갖는 각화에 대해 존재-부재의 관점에서 평가되었다.
F) 피부 자극 평가
피부 자극이 붕대 제거 1, 24, 48 및 72시간 후에 연구(최초 그리고 확증적인 테스트)에서 3마리의 동물에 대해 평가되었다. 어떠한 변화도 관찰되지 않았고 그래서 연구 기간을 연장할 필요가 없었다. 가능한 병리 조직 병변은 물론, 자극의 정도 및 성질이 관찰되었다. 피부 자극은 다음의 표(OECD 가이드 404로부터 채택된 피부 평가 규모)에 따라 평가되었다(수치값 0 내지 4). 임의의 전신 효과는 물론, 다른 국소 피부 반응의 존재가 분석되었다.
Figure 112015068524858-pct00016
Figure 112015068524858-pct00017
G) 병리학
실험 단계가 종료되면, 동물은 이전의 진정제 투여, 치사량 주입에 의해 희생되었다.
피부 샘플은 임상병리 연구를 위해, 모든 동물의 처리된 영역으로부터 그리고 음성 제어 영역(비처리된 영역)으로부터 얻어졌다. 샘플은 4% 포름알데히드에 고정되었고 그리고 처리되고, 조각되고 그리고 포함, 절개 및 염색(헤마톡실린-에오신)을 위해 그리고 조직학적 준비를 수행하기 위해 CIMA 형태학 서비스로 보내졌다. 이들 준비의 임상병리 시험은 자라고자 대학의 실험 동물을 위한 임상병리 진단 서비스(DAPAL)에 의해 이루어졌다.
H) 결과 및 논의
H.1. 생존률/사망률 및 일반적인 증상: 테스트 생성물이 투여되는 동물 중 어느 것에서도 치명성이 나타나지 않았다. 실험적인 동물은 전체 조건에서 어떠한 변화도 나타내지 않았다.
H.2. 피부 부식의 현미경을 이용한 평가: 표 10 및 표 11에 반영된 바와 같이, 최초 테스트에서 수행된 피부 부식 연구는 테스트 생성물, 또는 비이클이 적용된 영역에서 궤양, 출혈 또는 각화의 존재를 나타내지 않았다.
Figure 112015068524858-pct00018
Figure 112015068524858-pct00019
H.3. 피부 자극의 현미경을 이용한 평가: 표 12 및 표 13에 반영된 바와 같이, 피부 자극 연구는 테스트 생성물 또는 비이클이 적용되는 영역에서 홍반, 부종 또는 임의의 다른 반응의 어떠한 존재도 나타내지 않았다.
Figure 112015068524858-pct00020
Figure 112015068524858-pct00021
I) 결론
테스트 생성물을 위해 계산된 피부 자극 인덱스(IIC)는 영의 값을 가진다. 적용 영역에서 홍반, 부종 또는 다른 반응의 부재가 발견되었다. 위에 따라서, 테스트 생성물이 자극제가 아닌 것으로 분류된다고 결론지어졌다.
테스트 생성물 또는 비이클을 받아들인 영역의 기록적인 검토는 어떠한 현저한 변화도 나타내지 않았다. 발견은 양 영역에 있어서, 그리고 동물 중 하나에 있어서, 어떠한 임상적 현저성을 갖지 않는 매우 낮은 강도 변화는 피부의 가역적인 적응 메커니즘으로서 간주하는 것을 설명했다.

Claims (15)

  1. - 1 내지 5 중량%로 구성되는 양으로 폴리카보필,
    - 4 내지 8 중량%로 구성되는 양으로 폴리비닐피롤리돈,
    - 1 내지 10 중량%로 구성되는 양으로 글리세린, 및
    -20 내지 40 중량%로 구성되는 양으로 프로필렌글리콜을 포함하고,
    여기서:
    중량 비율 폴리비닐피롤리돈:폴리카보필은 1:1과 4:1 사이에 포함되고,
    중량 비율 글리세린:폴리카보필은 0.5:1 내지 2:1로 구성되고, 그리고
    중량 비율 프로필렌글리콜:폴리카보필은 8:1 내지 20:1로 구성되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 중량 비율 폴리비닐피롤리돈:폴리카보필은 2:1인 것을 특징으로 하는 조합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 글리세린:폴리카보필 사이의 상기 중량 비율은 0.5:1 내지 1:1로 구성되는 것을 특징으로 하는 조합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 중량 비율 프로필렌글리콜:폴리카보필은 10:1인 것을 특징으로 하는 조합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    pH 조절제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 pH 조절제는 트로메타몰인 것을 특징으로 하는 조합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    - 폴리카보필: 3중량%
    - 폴리비닐피롤리돈: 6중량%,
    - 글리세린: 2중량%,
    - 프로필렌글리콜: 30중량%, 및
    - 트로메타몰:3중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 화학요법제; 항바이러스; 항생 물질; 항진균제; 니스타틴, 나프티핀, 테르비나핀, 톨나프테이트, 및 시클로피록스; 아르니카 몬타나, 센텔라 아시아티카, 및 베카플레르민과 같은 치료제; 국소 항히스타민제; 국소 마취제; 항-건선제; 항염제; 비스테레오이드제; 레티노이드제; 소독제 및 항균제; 타크로리무스; 하이드로퀴논; 미노시딜; 피나스테리드로부터 선택된 치료적으로 유효량의 유효 성분 또는 그의 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 다른 적합한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    겔의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 조합물.
  10. 청구항 제 8 항에서 규정된 바와 같은 조합물을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 다음의:
    (a) 교반 하에 프로필렌글리콜과 유효 성분 또는 그의 약학적 또는 수의학적 염을 혼합하는 단계;
    (b) 폴리비닐피롤리돈을 첨가하는 단계;
    (c) 글리세린을 첨가하는 단계;
    (d) 폴리카보필을 첨가하는 단계; 및
    (e) 다른 적합한 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 삭제
  12. 겔 형성제로서, 제 1 항에 따른 조합물의 사용 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020157019130A 2012-12-17 2013-12-16 겔 조성물 KR102207658B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12197473.7A EP2742932A1 (en) 2012-12-17 2012-12-17 Gel compositions
EP12197473.7 2012-12-17
PCT/EP2013/076677 WO2014095705A1 (en) 2012-12-17 2013-12-16 Gel compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150095898A KR20150095898A (ko) 2015-08-21
KR102207658B1 true KR102207658B1 (ko) 2021-01-26

Family

ID=47520732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157019130A KR102207658B1 (ko) 2012-12-17 2013-12-16 겔 조성물

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9486403B2 (ko)
EP (2) EP2742932A1 (ko)
JP (1) JP6382215B2 (ko)
KR (1) KR102207658B1 (ko)
CN (1) CN104918605B (ko)
AU (1) AU2013363788B2 (ko)
BR (1) BR112015014180A8 (ko)
CA (1) CA2893656C (ko)
ES (1) ES2608794T3 (ko)
HK (1) HK1215197A1 (ko)
MX (1) MX349868B (ko)
NZ (1) NZ709219A (ko)
PL (1) PL2931255T3 (ko)
PT (1) PT2931255T (ko)
RU (1) RU2677892C2 (ko)
WO (1) WO2014095705A1 (ko)
ZA (1) ZA201504144B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3838243A1 (de) * 2019-12-20 2021-06-23 Paul Hartmann AG Inkontinenzartikel mit ph-regulationsmittel
CN112023452B (zh) * 2020-08-19 2022-02-11 肇庆领誉环保实业有限公司 一种生活污水处理用消泡剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1413292A1 (en) 2002-10-25 2004-04-28 FARMAKA S.r.l. Bioadhesive pharmaceutical compositions based on non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO2005074883A1 (en) 2004-01-29 2005-08-18 Sinclair Pharmaceuticals Limited Aqueous compositions containing mixtures of synthetic polymers and biopolymers, useful in the treatment of skin and mucosal tissues dryness, and suitable as vehicles of active ingredients

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07223938A (ja) * 1994-02-09 1995-08-22 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 貼付剤基剤
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
US20100234336A1 (en) * 2005-11-14 2010-09-16 Erning Xia Ophthalmic Compositions
BRPI0717769A2 (pt) * 2006-10-17 2013-11-05 Nuvo Res Formulação de gel, método para o tratamento da osteoartrite em um indivíduo sofrendo de dor articular, e, uso de diclofenac de sódio
CN102038672B (zh) * 2009-10-10 2014-04-16 广东东阳光药业有限公司 一种用于治疗痤疮的药物组合物
EP2444067A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Laboratorios Ojer Pharma S.L. Anhydrous gel comprising mupirocin
RU2567791C2 (ru) * 2010-12-22 2015-11-10 Колгейт-Палмолив Компани Композиции для ухода за полостью рта
JP5572110B2 (ja) * 2011-02-08 2014-08-13 アクセス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 粘膜の疾患および障害の予防および処置のための液体製剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1413292A1 (en) 2002-10-25 2004-04-28 FARMAKA S.r.l. Bioadhesive pharmaceutical compositions based on non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO2005074883A1 (en) 2004-01-29 2005-08-18 Sinclair Pharmaceuticals Limited Aqueous compositions containing mixtures of synthetic polymers and biopolymers, useful in the treatment of skin and mucosal tissues dryness, and suitable as vehicles of active ingredients

Also Published As

Publication number Publication date
MX349868B (es) 2017-08-17
BR112015014180A8 (pt) 2019-10-22
NZ709219A (en) 2019-06-28
US20150343066A1 (en) 2015-12-03
WO2014095705A1 (en) 2014-06-26
PT2931255T (pt) 2017-01-04
EP2742932A1 (en) 2014-06-18
BR112015014180A2 (pt) 2017-07-11
JP2016502993A (ja) 2016-02-01
CN104918605B (zh) 2017-09-15
KR20150095898A (ko) 2015-08-21
EP2931255A1 (en) 2015-10-21
RU2015129081A (ru) 2017-01-25
HK1215197A1 (zh) 2016-08-19
ZA201504144B (en) 2017-03-29
CN104918605A (zh) 2015-09-16
PL2931255T3 (pl) 2017-06-30
RU2677892C2 (ru) 2019-01-22
AU2013363788A1 (en) 2015-07-09
CA2893656C (en) 2020-11-03
EP2931255B1 (en) 2016-10-19
ES2608794T3 (es) 2017-04-17
CA2893656A1 (en) 2014-06-26
MX2015007347A (es) 2015-09-10
US9486403B2 (en) 2016-11-08
AU2013363788B2 (en) 2016-06-23
JP6382215B2 (ja) 2018-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vasanth et al. Development and investigation of vitamin C-enriched adapalene-loaded transfersome gel: a collegial approach for the treatment of acne vulgaris
KR101531729B1 (ko) 국소 조성물
US9480678B2 (en) Antifungal pharmaceutical composition
WO2019014380A1 (en) PLATFORMS FOR TOPICAL ADMINISTRATION OF MEDICAMENTS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF
WO2015075640A1 (en) Stable pharmaceutical formulation(s) of tetracycline antibiotic
JPH08501089A (ja) ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含む抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョン
WO2018204711A1 (en) Magnesium chloride composition for dermatological use
KR102207658B1 (ko) 겔 조성물
Raju et al. Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel
JP2022501314A (ja) 局所用組成物
US20230172937A1 (en) Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2014042604A1 (en) Clindamycin phosphate, salicylic acid and tea tree oil combinations
KR101986177B1 (ko) 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물
Kaur et al. Topical gels: a review
WO2024051687A1 (zh) 一种含有吡非尼酮的局部外用制剂及其用途
CN110944625A (zh) 氯倍他索的水包油纳米乳液组合物
JP7262227B2 (ja) 被膜形成外用剤
Shah et al. Formulation development and evaluation of semisolid preparation of antifungal drug: Itraconazole
Al-Jarsha et al. A Review on Film Forming Drug Delivery Systems
TW202329975A (zh) 用於治療皮膚病之魯索替尼（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）與有機胺ｐｈ調整劑之新的外用調配物
Folle et al. Colloidal hydrogel systems of thymol-loaded PLGA nanoparticles designed for acne treatment
Sharma et al. EMULGEL: A TOPICAL DRUG DELIVERY
WO2023102559A1 (en) Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
EP1633374A1 (de) Zusammensetzung aus alkandicarbonsäuren und einem pharmazeutischen wirkstoff
Verma et al. Asian Journal of Phytomedicine and Clinical Research

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant