JPH08501089A

JPH08501089A - ９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチルグアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含む抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョン

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Publication number: JPH08501089A
Application number: JP6506765A
Authority: JP
Inventors: ヌドエリクゲバールド−ハンセン; スーレンボルスペデルセン; カレンビュールンスドッティル; ボディルギレムボウルクリッサウ; ブールゲイングヴァルフリッシュアレーデ
Original assignee: アクティ− セルスカブゲーエーアーファルマセウティスクファブリク
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 1996-02-06
Also published as: HRP931160A2; SK29195A3; AU4945393A; LTIP959A; RO113306B1; SK280119B6; DE69302396D1; FI112777B; BR9307024A; RU95110930A; LT3056B; SI9300469A; ZA936661B; LV10912A; EE03088B1; DK111392A; CZ284007B6; DE69302396T2; BG99484A; HUT72606A

Abstract

(57)【要約】連続的な水相中に活性成分として９-［（２-ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含み、前記相は前記活性成分および分散した油相に加え水混和性有機溶媒を含み、多価アルコールを構成成分とする場合がある抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョン。このエマルジョンは組成物の全重量に基づく割合として、１％〜10％W/Wのアシクロヴィアもしくはその塩またはそのエステル、５％〜50％W/Wのグリセロールホルマールおよび０％〜29％W/Wの多価アルコールを含む20％〜50％W/Wの有機溶媒、ならびに20％〜40％W/Wの水を含む。多価アルコールとしてプロピレングリコールを用いることができ、このエマルジョンを、油相が白色ワセリン、液体パラフィン（パラフィン油）、グリセリンモノステアラート、およびステアリン酸を含む、クリームとして用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】９-［（２-ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含む抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョン発明の分野本発明は連続的な水相中に活性成分として９-［（２-ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含み、前記相は前記活性成分および分散した油相に加え水混和性有機溶媒を含み、多価アルコールを構成成分とずる場合がある、抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョンに関する。発明の背景英国特許出願第1.523.865号明細書にはアシクロヴィアならびに医薬として許容できるその塩およびエステルが種々のDNAおよびRNAウイルスに対し、インビトロおよびインビボで、抗ウイルス活性を有することが開示されている。特に、この化合物はラビットに疱疹性角膜炎を、マウスに疱疹性脳炎をさらにモルモットに皮膚疱疹を生じさせる単純ヘルペスウイルスに対し活性を有する。アシクロヴィアは低水溶性で疎水性溶媒系にほとんど全く不溶であり、このことはアシクロヴィアの十分な効果を発揮させるような高濃度の溶解したアシクロヴィアを含む局所的な組成物を製造するのが困難な理由である。したがって、前記化合物を皮膚に最も適切に浸透させるのは困難である。医薬として活性な化合物の十分な濃度、これは特に選定した溶媒中でこの活性化合物の十分な割合の溶解性に依存する、に加え、医薬として活性な化合物を含む組成物が安定で従って長時間の保存中にその効能を失わないか、もしくは変色しないか、または皮膚もしくは粘膜を塗布後過度に刺激しないことが重要である。前記英国特許出願の例26は５％W/Wのアシクロヴィアおよび５％W/Wのプロピレングリコールを含む水中油型クリームに関連する。この例ではプロピレングリコールの官能基が湿潤剤、すなわち吸湿成分としてはたらくことであり、これはクリームの使用による化粧感覚を改善しさらに保存中の脱水を制限する。このクリーム、およびアシクロヴィアを含む他の水性クリームB.P.（英国薬局方）を用いた動物試験の結果は特に早急な治癒をもたらさないが、これはおそらく活性成分が不十分な量しか溶解せず結果としてアシクロヴィアの皮膚への浸透が少ないためと考えられる。皮膚表面の脂質性および特に角質層のために、皮膚への良好な貫真皮浸透（tr ansdermal penetration）が達成できるようにエマルジョン中の活性成分を油相に配置する必要がありその結果として皮膚の脂質成分に広がらせることができると長年考えられていた。しかし、局所的組成物からアシクロヴィアを最も適切に放出させるために、外部相従って水中油型エマルジョンの水相が最大濃度の可溶化薬物を含む必要があることが見出された。したがって、デンマーク特許出願第149.191号明細書には前記英国特許出願から知られるような５％W/Wより高い濃度の多価アルコール、すなわち、少なくとも50％V/Vの水相を用いることにより、高めた濃度の可溶化アシクロヴィア、従って高められた活性および効力のエマルジョン組成物を得ることができると開示されている。水相中に補助溶剤のような高められた濃度の多価アルコールを含む局所的アシクロヴィア組成物は、適切な安定性を有しさらに皮膚または粘膜に過度の刺激を与えないことが見出された。５％W/Wのアシクロヴィアおよび５％W/Wのプロピレングリコールだけを含む従来の組成物と比較して、デンマーク特許出願第149.19 1号明細書からの組成物は一層効果的にしかも一層高い濃度のアシクロヴィアが皮膚に浸透し、これにより関連する感染が一層早急に治癒される。これらの利点は組成物が、組成物の全重量に基づく割合で、１％〜10％W/Wのアシクロヴィアもしくはその塩またはエステル、30％〜50％W/Wの多価アルコールおよび20％〜4 0％W/Wの水を含む場合に得られる。発明の開示驚くべきことに、十分に高められた濃度の溶解したアシクロヴィア従ってアシクロヴィアの皮膚への高められた浸透が、多価アルコールの代わりに連続水相中に有機溶媒としてグリセロールホルマールを用いることにより、または一部の多価アルコールをグリセロールホルマールで置換することにより処理した種類の水中油型エマルジョンを用いて得られることを見出した。したがって、本発明の抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョンは組成物の全重量に基づく割合で、１％〜10％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、５％〜50％W/Wのグリセロールホルマールおよび０％〜29％W/Wの多価アルコールを含む20％〜50％W /Wの有機溶媒、および20％〜40％W/Wの水を含むことを特徴とする。本発明のエマルジョンにより活性成分、アシクロヴィアの皮膚への浸透を十分に高め、効果を増強することができ、これは有機溶媒としてまたは溶媒のかなりの量の成分としてグリセロールホルマールを用いることによることを見出した。水混和性有機溶媒含む水中油型エマルジョン中のプロピレングリコールの代わりにまたは一部のプロピレングリコール含有物の置換体としてグリセロールホルマールを用いることにより得たアシクロヴィアの高められた溶解度は次の溶解度試験からわかる。グリセロールホルマール／水混合物中およびグリセロールホルマール／プロピレングリコール／水混合物中のアシクロヴィアの溶解度過剰のアシクロヴィアをグリセロールホルマール／水混合物およびグリセロールホルマール／プロピレングリコール／水混合物に室温で添加し、次いで混合物を２時間かき混ぜ濾過する。0.1N NaOHで適切に希釈した後、溶液を0.1N NaOHに対し260nmで分光測光法により測定する。0.1N NaOH中の0.01％溶液のアシクロヴィアを標準溶液として用いる。表Ｉから、驚くべきことにアシクロヴィアがグリセロール中および水中のそれぞれより、グリセロールホルマールと水の混合物中において溶解性があり、さらに最大溶解度が約60V/Vのグリセロールホルマールおよび40V/Vの水で得られることがわかる。表IIから、グリセロールホルマールによりプロピレングリコールをグリセロールホルマール、プロピレングリコールおよび水の混合物中で置換する場合、アシクロヴィアが一層溶解することがわかる。皮膚浸透試験多数の皮膚浸透試験をヒト皮膚を用いインビトロで実施して、デンマーク特許出願第149.191号明細書から知られているエマルジョン組成物を用いて得られる浸透性に比べ本発明の水中油型エマルジョンを使用した場合の高められた皮膚浸透性を示した。種々の組成のクリーム形態のエマルジョン組成物をスクリーニングするために、サーモスタットで制御した水ジャケットにより取り巻かれたガラスチャンバからなる、いわゆるフランツディフュージョンセル（Franz Diffusion Cell）を用いた。皮膚の一部（形成外科手術からの）をチャンバの上部に角質層を上面に向けて固定し、さらに生理学的流体（レシーバ流体）をチャンバ内に満たす。試験すべきクリームを皮膚に塗布しさらに適当な間隔でレシーバ液の試料を活性物質（アシクロヴィア）の分析用に採取する。皮膚の個々の小片の遮断性の間の偏差を最小にするために、初めに各皮膚片の透水性を測定する。値が高すぎる場合または低すぎる場合に皮膚小片を退ける。個体間偏差の可能性のため、比較すべきクリームを同一提供者からおよび同一皮膚領域からの皮膚に塗布するような方法で皮膚の小片を比べることが重要である。個体間偏差は種々の試験からの評価を常に直接比較することができないことを示す。皮膚浸透試験に用いるクリームはすべて５％W/Wアシクロヴィアを次のプロピレングリコールーグリセロールホルマール比で含む：前述した７種のクリームの実際の組成を次の表IIIに示す。前記７種のクリームを用いて次の３種の試験を行った：１．クリームを皮膚小片に塗布した後、４番のクリームを７番のクリームと比較し、レシーバ流体に溶解したアシクロヴィアの量をそれぞれ、24、48、72、96 、120、144および168時間で決定した。２．クリームを皮膚小片に塗布した後、１、３および４番のクリームを比較し、レシーバ流体に溶解したアシクロヴィアの量をそれぞれ、24、48、72、および 96時間で決定した。３．クリームを皮膚小片に塗布した後、１、２および５番のクリームを比較し、レシーバ流体に溶解したアシクロヴィアの量をそれぞれ、24、48、72、および 96時間で決定した。図面の簡単な説明これらの試験で得られた結果を図に示す、図１はレシーバ流体に４および７番のクリームから蓄積した７日間のアシクロヴィアの量を、結果の分布と一緒に示し、図２および４はレシーバ流体に１、３、および４番のクリームから蓄積した４日間のアシクロヴィアの量を示し、さらに図４は結果の分布（Ｎ＝５または４）を示し、さらに図３および５はレシーバ流体に１、２、５および６番のクリームから蓄積した４日間のアシクロヴィアの量を示し、さらに図５は結果の分布（Ｎ＝８）を示す。発明を実施するための最良の形態 29％W/Wのプロピレングリコールを含むクリームの値より一貫して低いことがわかる。偏差の多因子分析は相違がすべての測定時点において有意であることを示した（１、４、５、６および７日ではｐ＜0.05；２および３日ではｐ＜0.01）。したがって、試験１は、11％W/Wのグリセロールホルマールおよび29％W/Wのプロピレングリコールを含む４番のクリームを用いることにより、皮膚に浸透するアシクロヴィアが増加することを示し、このことから４番のクリームを使用すると感染部位へのアシクロヴィアの十分な集中がより迅速に起こるため、Zovira 図２および４はグリセロールホルマール濃度を11％W/Wから20％W/Wおよび40％ W/Wに高め、さらに同時にプロピレングリコール濃度を29％W/Wから20％W/Wおよび０％W/Wに減少させることにより溶解するアシクロヴィアの濃度が増加し従ってアシクロヴィアの皮膚浸透性が高められることを示す。偏差の多因子分析（図４に示すｐ値）は、それぞれ、40％W/Wのグリセロールホルマール／０％W/Wのプロピレングリコールおよび11％W/Wのグリセロールホルマール／29％W/Wのプロピレングリコールを含むクリームが、48、72および96時間後のアシクロヴィアの浸透性に関して有意に異なることを示す。図３および５は、40％W/Wまたは30％W/Wのグリセロールホルマールを含むが、プロピレングリコールを含むことがないクリームが40％W/Wのプロピレングリコールを含みグリセロールホルマールを含まないクリームに比べアシクロヴィアの浸透性を高めることを示す。偏差の多因子分析（図５に示すｐ値）は、40％W/W のグリセロールホルマールを含むクリームが40％W/Wのプロピレングリコールを含むクリームと、48、72および96時間後のアシクロヴィアの浸透性に関して有意に異なることを示す。要するに、３種の試験は、アシクロヴィアクリームの形態の水中油型エマルジョン中で溶媒としてグリセロールホルマールを使用することがプロピレングリコールを使用することに比べてアシクロヴィアの皮膚浸透性を高めることを示す。この驚くべき効果は、活性医用化合物が感染部位へ迅速にかつ十分な量到達するのが必要な疱疹（口唇疱疹）の処置に極めて重要である。本発明のエマルジョンの有利な例では、前記エマルジョンがそれぞれ、約５％ W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、ならびに約20％W/Wのグリセロールホルマールおよび約20％W/Wの多価アルコール、または約11％W/Wのグリセロールホルマールおよび約29％W/Wの多価アルコール、ならびに20〜25％W/Wの水を含む。多価アルコールはプロピレングリコールが好ましい。このエマルジョンをクリームの形態とし、その油相には白色ワセリン、液体パラフィン（パラフィン油）、グリセリンモノステアラートおよびステアリン酸を含むのが有利である場合がある。表IIIに示す本発明の４番のクリームを動物試験により検定し、これにより40 動物試験１モルモットにおける皮膚ヘルペスウイルス感染に対する効果 HSV-1ウイルスを30匹の動物の背中皮膚の表皮に接種し、接種は各動物で６個所の部位に行った。接種後40時間で、接種部位に水腫および紅斑が観察され処置を始めた。これらの動物を日に２回接種後６日間部位当たり0.05mLのクリームを用い処置した。処置は無作為化し機械的に行った。６種の感染部位に対する１番の動物の処置を次に示す。これらの動物を、感染傷が完全に直る（20日）まで毎日検査して、その進行および緩解の段階に従って０〜３の任意の段階により評価した。試験の最後に各処置の効果を次のように評価した：１）傷が回復するまでの日数、および２） 20日間にわたる傷の累積評価値結果処置当たりの回復までの日数（幾何平均）を次に示す：３種の処置の間には統計学上有意な差（ｐ＜0.00001）が見出された。本発明クリームで処置した部位、さらにプラシーボクリームで処置した部位が続くことを示した。 20日間にわたる傷の累積評価値（平均値）を次に示す：３種の処置用クリームの間には統計学上有意な差（ｐ＜0.00001）が存在した。クリーム、さらにプラシーボクリームが続いた。モルモットにおける皮膚ヘルペスウイルス感染に対するクリームの効果を研究した結果についての結論はこの研究がモルモットにおける皮膚ヘルペスウイルス感染に対するアシクロヴィアクリームの効果を明白に例示することである。上述の皮膚浸透試験に関し、さらにこの研究はヒト皮膚を用いたインビトロ試験結果とモルモットを用いたインビボ試験結果との相関関係を示し、本発明のアシクロ透性をさらにインビボで一層良好な処置効果を示した。動物試験２ラビットにおける14日累積皮膚刺激研究６匹のラビットの毛を剃った背中を本発明のアシクロヴィアクリーム、Zovira は処置部位当たり１日0.05mLであった。皮膚紅斑を任意に日に１回次の評価システムにより評価した。皮膚厚さも毎日厚さ計を用いて測定した。紅斑を形成せずに剥げて落ちるのを評価値１とした。結果処置当たりの累積指数を紅斑に関して計算した。最大で得られる指数は40であった。結果を次の表IVに示す。び２％カルバミドクリームを用いた処置に比べて有意（ｐ＝0.0002）に高い皮膚刺激指数が得られた。皮膚厚さの変更に関しての処置当たりの皮膚刺激指数（主として流体蓄積に対する尺度）を計算した。最大で得られる指数はこの測定から推理することができない。結果を次の表IVに示す。皮膚厚さの変化に関して有意な差は見出せなかった（ｐ＞0.05）。上述のアシクロヴィア含有クリームを使用する皮膚刺激の研究は、本発明のクとを示す。しかし、両クリームは、基準として用いたカルバミドクリームで生じたような、カルバミドクリームは普通に用いられる皮膚軟化剤であるが、明瞭に認識できる皮膚紅斑を生じる。この研究で得られた紅斑の最高評価値は３であり、これは中位〜激しい紅斑に相当する。ラビットの皮膚はヒト皮膚の約４倍透過性であり、他の点では被覆されたヒト皮膚に匹敵するけれども、人間では激しい皮膚の変化は起こりそうにない。本発明のアシクロヴィアクリームは、次の表ＶのＩに基づき規定する物質（防腐剤）を80℃に加熱しながら精製水（II）に溶解し、その後グリセロールホルマールを含みプロピレングリコールおよびトリエタノールアミンを含む場合がある（III）有機溶媒を混合して簡単な方法で調製することができる。その後アシクロヴィア（V）を混合物中に分散させ温度を57℃〜63℃に設定する。IVに基づき規定する物質を上述の温度で一緒に融解し混合して、その後乳化して永続性のある水中油型エマルジョンを得る。完成したエマルジョンを連続してかき混ぜながら室温に冷却する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年５月２４日【補正内容】コールの官能基が湿潤剤、すなわち吸湿成分としてはたらくことであり、これはクリームの使用による化粧感覚を改善しさらに保存中の脱水を制限する。このクリーム、およびアシクロヴィアを含む他の水性クリームB.P.（英国薬局方）を用いた動物試験の結果は特に早急な治癒をもたらさないが、これはおそらく活性成分が不十分な量しか溶解せず結果としてアシクロヴィアの皮膚への浸透が少ないためと考えられる。皮膚表面の脂質性および特に角質層のために、皮膚への良好な貫真皮浸透（tr ansdermal penetration）が達成できるようにエマルジョン中の活性成分を油相に配置する必要がありその結果として皮膚の脂質成分に広がらせることかできると長年考えられていた。しかし、局所的組成物からアシクロヴィアを最も適切に放出させるために、外部相従って水中油型エマルジョンの水相が最大濃度の可溶化薬物を含む必要があることが見出された。したがって、欧州特許出願公開第A1−0044543 号明細書には前記英国特許出願から知られるような５％W/Wより高い濃度の多価アルコール、すなわち、少なくとも50％V/Vの水相を用いることにより、高めた濃度の可溶化アシクロヴィア、従って高められた活性および効力のエマルジョン組成物を得ることができると開示されている。水相中に補助溶剤のような高められた濃度の多価アルコールを含む局所的アシクロヴィア組成物は、適切な安定性を有しさらに皮膚または粘膜に過度の刺激を与えないことが見出された。５％W/W のアシクロヴィアおよび５％W/W のプロピレングリコールだけを含む従来の組成物と比較して、欧州特許出願公開第A1−00 44543号明細書からの組成物は一層効果的にしかも一層高い濃度のアシクロヴィアが皮膚に浸透し、これにより関連する感染が一層早急に治癒される。これらの利点は組成物が、組成物の全重量に基づく割合で、１％〜10％W/W のアシクロヴィアもしくはその塩またはエステル、30％〜50％W/W の多価アルコールおよび20 ％〜40％W/W の水を含む場合に得られる。発明の開示驚くべきことに、十分に高められた濃度の溶解したアシクロヴィア従ってアシクロヴィアの皮膚への高められた浸透が、多価アルコールの代わりに連続水相中に有機溶媒としてグリセロールホルマールを用いることにより、または一部の多価アルコールをグリセロールホルマールで置換することにより処理した種類の水中油型エマルジョンを用いて得られることを見出した。したがって、本発明の抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョンは組成物の全重量に基づく割合で、１％〜10％W/W のアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、5％〜50％W/W のグリセロールホルマールおよび０％〜29％W/W の多価アルコールを含む20％〜50 ％W/W の有機溶媒、および20％〜40％W/W の水を含むことを特徴とする。本発明のエマルジョンの好適例では、このエマルジョンが２％〜５％W/W のアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、30％〜45W/W の溶媒、および15％〜35％W/W の水を、好ましくは５％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、40％W/W のグリセロールホルマール、および15％〜30％W/W の水を含む。本発明のエマルジョンにより活性成分、アシクロヴィアの皮膚への浸透を十分に高め、効果を増強することができ、これは有機溶媒としてまたは溶媒のかなりの量の成分としてグリセロールホルマールを用いることによることを見出した。水混和性有機溶媒含む水中油型エマルジョン中のプロピレングリコールの代わりにまたは一部のプロピレングリコール含有物の置換体としてグリセロールホルマールを用いることにより得たアシクロヴィアの高められた溶解度は次の溶解度試験からわかる。グリセロールホルマール／水混合物中およびグリセロールホルマール／プロピレングリコール／水混合物中のアシクロヴィアの溶解度過剰のアシクロヴィアをグリセロールホルマール／水混合物およびグリセロールホルマール／プロピレングリコール／水混合物に室温で添加し、次いで混合物を２時間かき混ぜ濾過する。0.IN Na0H で適切に希釈した後、溶液を0.1N NaOH に対し 260nmで分光測光法により測定する。0.1N Na0H 中の0.01％溶液のアシクロヴィアを標準溶液として用いる。ると感染部位へのアシクロビィアの十分な集中がより迅速に起こるため、Zovira 図２および４はグリセロールホルマール濃度を11％W/W から20％W/W および40 ％W/W に高め、さらに同時にプロピレングリコール濃度を29％W/W から20％W/W および0％W/W に減少させることにより溶解するアシクロヴィアの濃度が増加し従ってアシクロヴィアの皮膚浸透性が高められることを示す。偏差の多因子分析（図４に示すｐ値）は、それぞれ、40％W/W のグリセロールホルマール／0％W/W のプロピレングリコールおよび11％W/W のグリセロールホルマール／29％W/W
のプロピレングリコールを含むクリームが、48、72および96時間後のアシクロヴィアの浸透性に関して有意に異なることを示す。図３および５は、40％W/W または30％W/W のグリセロールホルマールを含むが、プロピレングリコールを含むことがないクリームが40％W/W のプロピレングリコールを含みグリセロールホルマールを含まないクリームに比ベアシクロヴィアの浸透性を高めることを示す。偏差の多因子分析（図５に示すｐ値）は、40％W/ W のグリセロールホルマールを含むクリームが40％W/W のプロピレングリコールを含むクリームと、48、72および96時間後のアシクロヴィアの浸透性に関して有意に異なることを示す。要するに、３種の試験は、アシクロヴィアクリームの形態の水中油型エマルジョン中で溶媒としてグリセロールホルマールを使用することがプロピレングリコールを使用することに比べてアシクロヴィアの皮膚浸透性を高めることを示す。この驚くべき効果は、活性医用化合物が感染部位へ迅速にかつ十分な量到達するのが必要な庖疹（口唇庖疹）の処置に極めて重要である。本発明のエマルジョンの有利な例では、前記エマルジョンがそれぞれ、５％W/ W のアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、ならびに20％W/W のグリセロールホルマールおよび20％W/Wの多価アルコール、または11％W/W のグリセロールホルマールおよび29％W/W の多価アルコール、ならびに20〜25％W/W の水を含む。多価アルコールはプロピレングリコールが好ましい。このエマルジョンをクリームの形態とし、その油相には白色ワセリン、液体パ請求の範囲１．連続的な水相中に活性成分として９-［(２-ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含み、前記相が前記活性成分および分散した油相に加え水混和性有機溶媒を含み、多価アルコールを構成成分とする場合がある抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョンであって、このエマルジョンが組成物の全重量に基づく割合として、１％〜10％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、５％〜50％W/W のグリセ口−ルホルマールおよび０％〜29％W/W の多価アルコールを含む20％〜50％W/Wの有機溶媒、ならびに20％〜40％W/W の水を含むことを特徴とする抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョン。２．２％〜５％W/W のアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、30％〜45 ％W/W の溶媒、および15％〜35％W/W の水を含む請求項１に記載のエマルジョン。３．５％W/W のアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、40％W/W のグリセロールホルマール、および15％〜30％W/W の水を含む請求項２に記載のエマルジョン。４．５％W/W のアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、20％W/W のグリセロールホルマール、および20％W/W の多価アルコール、および20％〜25％W/W の水を含む請求項２に記載のエマルジョン。５．５％W/W のアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、11％W/W のグリセロールホルマール、および29％W/W の多価アルコール、および20％〜25％W/W の水を含む請求項２に記載のエマルジョン。６．多価アルコールがプロピレングリコールである請求項Ｉ〜５のいずれか一項に記載のエマルジョン。７．油相が白色ワセリン、液体パラフィン（パラフィン油）、グリセリンモノステアラート、およびステアリン酸であり、クリームとして用いることができる請求項１〜６のいずれか一項に記載のエマルジョン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 47/14 Ｇ 7433−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ビュールンスドッティルカレンデンマーク国デーカー―3500 ヴェルルーセオセヴェイ 16 (72)発明者リッサウボディルギレムボウルクデンマーク国デーカー―2000 フレデリクスベルクソルソルトヴェイ 17 (72)発明者アレーデブールゲイングヴァルフリッシュデンマーク国デーカー―2670 グレヴェストランドリピリングヴェイ８

Claims

【特許請求の範囲】１．連続的な水相中に活性成分として９-［（２-ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン（アシクロヴィア）またはその塩もしくはエステルを含み、前記相が前記活性成分および分散した油相に加え水混和性有機溶媒を含み、多価アルコールを構成成分とする場合がある抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョンであって、このエマルジョンが組成物の全重量に基づく割合として、１％〜10％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、５％〜50％W/Wのグリセロールホルマールおよび０％〜29％W/Wの多価アルコールを含む20％〜50％W/Wの有機溶媒、ならびに20％〜40％W/Wの水を含むことを特徴とする抗ウイルス活性医薬水中油型エマルジョン。２．２％〜５％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、30％〜45 ％W/Wの溶媒、および15％〜35％W/Wの水を含む請求項１に記載のエマルジョン。３．約５％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、約40％W/Wのグリセロールホルマール、および15％〜30％W/Wの水を含む請求項２に記載のエマルジョン。４．約５％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、約20％W/Wのグリセロールホルマール、および約20％W/Wの多価アルコール、および20％〜25％W /Wの水を含む請求項２に記載のエマルジョン。５．約５％W/Wのアシクロヴィアまたはその塩もしくはエステル、約11％W/Wのグリセロールホルマール、および約29％W/Wの多価アルコール、および20％〜25％W /Wの水を含む請求項２に記載のエマルジョン。６．多価アルコールがプロピレングリコールである請求項１〜５のいずれか一項に記載のエマルジョン。７．油相が白色ワセリン、液体パラフィン（パラフィン油）、グリセリンモノステアラート、およびステアリン酸であり、クリームとして用いることができる請求項１〜６のいずれか一項に記載のエマルジョン。