BG62032B1

BG62032B1 - Антивирусна активна фармацевтична емулсия от масло във вода,съдържаща ацикловир или негова сол, или естер

Info

Publication number: BG62032B1
Application number: BG99484A
Authority: BG
Inventors: Knud E. Gebhard-Hansen; Soren B. Pedersen; Karen Bjornsdottir; Bodil G. Lissau; Borge I. Alhede
Original assignee: A/S Gea Farmaceutisk Fabrik
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1995-03-08
Publication date: 1999-01-29
Also published as: DK111392D0; ZA936661B; AU4945393A; NO308234B1; HRP931160A2; SI9300469A; LV10912A; EP0662819A1; DE69302396T2; RU95110930A; RU2128503C1; FI951086A0; WO1994005258A1; CZ284007B6; LTIP959A; HU9500702D0; PL307860A1; BR9307024A; FI951086A; EP0662819B1

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до антивирусно активна фармацевтична емулсия от масло във вода, съдържаща 9-//2-хидроксиметокси/метил/гуанин /ацикловир/ или негова сол или естер като активен ингредиент в непрекъсната водна фаза. Фазата като допълнение на активния ингредиент и диспергираната маслена фаза съдържа смесващ се с вода органичен разтворител, в който съставна част може да образува поливодороден алкохол.

Предшестващо състояние на техниката

В /1/ се описва, че ацикловира и неговите фармацевтично приемливи соли и естери имат антивирусно действие срещу вируси от класа на ДНК и РНК вирусите, както ин витро ,така и ин виво. В частност, съединението е активно срещу вируса херпес симплекс, който причинява херпетичен кератит при зайци, херпетичен енцефалит при мишки и кожен херпес при морски свинчета.

Ацикловирът има слаба разтворимост във вода и е почти напълно неразтворими в хидрофобни разтворителни системи, поради което е турдно да се получи форма за външно прилагане, съдържаща такава висока концентрация на разтворен ацикловир, която да позволи проявата на пълното му действие. Ето защо е трудно постигането на оптимално проникване на посоченото съединение в кожата.

Освен необходимостта от достатъчна концентрация на фармацевтично активното съединение, която между другото зависи от достатъчната степен на разтворимост на активното съединение в подбрания разтворител, важно е формите, съдържащи фармацевтично активното съединение, да са устойчиви и следователно да не губят силата на действието си по време на съхранение за дълги периоди от време, да не се обезцветяват или пък да причиняват излишно дразнене на кожата или мукоза, след като започне приложението им.

Пример 26 от /1/ се отнася за крем от масло във вода, съдържащ 5% тегло/тегло ацикловир и 5% тегло/тегло пропиленгликол. В този пример функцията на пропиленгликола е да действа като овлажнител, т.е. като хигроскопичен ингредиент, който подобрява козметичното усещане при употребата на крема и освен това ограничава дехидрацията по време на съхранението му. Опитите върху животни с този крем и с друг воден крем В.Р. /British Pharmacopoeia/, съдържащи ацикловир, не осигуряват особено бързо лечение, вероятно вследствие на недостатъчното количество разтворен активен ингредиент и последващо слабо проникване на ацикловира в кожата.

Поради липидната природа на повърхността на кожата и по-специално на стратум корнеум, дълго време се смяташе, че за да се постигне едно добро трансдермално проникване в кожата, активният ингредиент в емулсията трябва да бъде локализиран в маслена фаза, така че да може да се разпредели в липидните компоненти на кожата.

Установено е, че да се постигне оптимално освобождаване на ацикловира от формите за външно приложение, външната фаза и, следователно, водната фаза на емулсия масло във вода трябва да съдържа максималната концентрация на разтвореното лекарство. Така, ЕР-А1-0 044 543 разкрива, че посредством използване на по-голяма концентрация на поливодороден алкохол, отколкото 5% тегло/тегло, както е известно от GB 1 523 865 /посочен по-горе като /1//, т.е. най-малко 50% тегло/ тегло от водната фаза, може да бъде получена увеличена концентрация на разтворен ацикловир и, следователно, повишена активност и ефективност на формулираната емулсия.

Установено е, че ацикловирните форми за външно приложение, съдържащи такава увеличена концентрация на поливодороден алкохол като съразтворител във водната фаза, имат съответната устойчивост и не причиняват неоправдано възпаление на кожата или мукоза. В сравнение с досегашните форми, съдържа щи 5% тегло/тегло ацикловир и само 5% тегло/тегло пропиленгликол, формите, извести от ЕР-А1-0 044 543 проникват в кожата поефективно и в по-голяма концентрация на ацикловира, поради което се постига и по-бързо лечение на съответната инфекция. Тези предимства се постигат, когато формата включва от 1 % до 10% тегло/тегло ацикловир или негова сол или естер, от 30% до 50% тегло/ тегло поливодороден алкохол и от 20% до 40% тегло/тегло вода ,като посочените проценти са на базата на общото тегло на формата.

Техническа същност на изобретението

Съгласно изобретението е установено, че една значително увеличена концентрация на разтворен ацикловир и, следователно, едно повишено проникване на ацикловира в кожата, може да бъде получено посредством използване на емулсия от масло във вода от типа на тези, които използват глицеролформал като органичен разтворител в непрекъсната водна фаза вместо поливодороден алкохол или чрез заместване на част от поливодородния алкохол с глицеролформал, като по този начин антивирусно активната фармацевтична емулсия от масло във вода, съгласно настоящото изобретение, се характеризира с това, че емулсията съдържа от 1% до 10% тегло/тегло ацикловир или негова сол или естер, от 20% до 50% тегло/тегло органичен разтворител, съдържащ от 5% до 50% тегло/ тегло глицеролформал и от 0% до 29% тегло/тегло поливодороден алкохол и от 20% до 40% тегло/тегло вода, като посочените проценти са на основата на общото тегло на формата.

Съгласно едно предпочитано изпълнение на емулсията от настоящото изобретение емулсията съдържа от 2 до 5% тегл. ацикловир или негова сол или естер, от 30 до 45% тегл. разтворител и от 15 до 35% тегл. вода, за предпочитане 5% тегл. ацикловир или негова сол или естер, 40% тегл. глицеролформал и от 15 10 до 30% тегл. вода.

Установено е, че емулсията, съгласно настоящото изобретение, води до значително повишено проникване на активния ингредиент - ацикловир в кожата, като повишената ефек15 тивност се дължи на използването на глицеролформал като органичен разтворител в емулсията или като нейна съществена съставна част.

Повишената разтворимост на ациклови2Q ра, получена посредством употребата на глицролформал вместо пропиленгликол или като заместител на част от съдържанието на пропиленгликола в емулсия от масло във вода, съдържаща водосмесен органичен разтворител, 25 се вижда от следния тест за разтворимост.

Разтворимост на ацикловир в глицеролформал/водни смеси и в глицеролформал/пропиленгликол/водни смеси.

Излишък от ацикловир се подава към смеси на глицеролформал/вода и глицеролформал/пропиленгликол/вода при стайна температура, като след това смесите се разбъркват в продължение на 2 h и се филтрират. Следва 35 съответно разреждане с 0.1 N NaOH, след което разтворите се измерват спектрофотометрично при 260 nm срещу 0.1 N NaOH. Като стандарт се използва 0.0% разтвор на ацикловир в 0.1N NaOH.

Таблица 1

Разтворимост на ацикловир в смеси на глицеролформал и вода:

Обемен процент на глицеролформал във вода	Разтворимост на ацикловира в мг/мл
0	1.17
10	1.63

Таблица I (продължение)

25	2.64
50	4-37
60	4.67
75	4.15
90	2.97
100	3-27

От таблица I става ясно, че ацикловирът е изненадващо по-разтворим в смеси от глицеролформал и вода, отколкото съответно в глицеролформал и във вода и че максималната разтворимост се получава при съотношение приблизително 60 обем/обем глицеролформал и 40 обем/обем вода.

Таблица II.

Разтворимост на ацикловир в смеси от глицеролформал, пропиленгликол и вода:

Гли це ро лфо рмал/ про пи л е и гликол/вода г/г/мл	Разтворимост на ацикловира в мг/мл
0/40/20	3-44
11/29/20	4-71
20/20/20	4-60
30/10/20	5.20
40/0/20	5-73

От таблица става ясно, че ацикловирът се разтваря все повече, когато пропиленгликолът се замества от глицеролформал в смеси на глицеролформал, пропиленгликол и вода.

Тестове за проникване в кожата

Извършват се редица лабораторни тестове за проникване в кожата, при което е използвана човешка кожа, за да се покаже пови шеното проникване при употребата на емулсии от масло във вода съгласно настоящото изобретение в сравнение с проникването, което се постига с помощта на формата за емулсия известна от /2/.

За внимателното проучване на формите за емулсия във вид на кремове с различни състави се използват така наречените Франц4 дифузни клетки, съставени от стъклени камери, поставени в термостатично контролирани водни кожуси. Парчета кожа /от пластични операции/ се фиксират в горната част на камерите, така че стратум корнеум гледа нагоре, а камерите се пълнят с физиологичен разтвор /приемащ разтвор/. Кремът за изследване се нанася върху кожата, като през подходящи интервали от приемащия разтвор се вземат образци за анализ на активното вещество /ацикловир/. С цел да се сведе до минимум разликата между препятстващите свойства на отделните парчета кожа, още в началото се извършва измерване на водопроницаемостта на всяко парче кожа. В случаите, когато се уста новят твърде високи или твърде ниски стойности, парчето кожа се отхвърля. Вследствие възможността от междуиндивидуални различия, важно е парчетата кожа да се подберат по такъв начин, че кремовете, които се сравняват, да бъдат нанасяни върху кожа от един и същ донор и да са от същата област кожа. Когато налице са междуиндивидуални различия, резултатът от различните тестове не винаги може да бъде директно сравняван.

Използваните кремове за тестовете за проникване в кожа до един съдържат 5% тегло/тегло ацикловир при следното пропиленгликол - глицеролформал съотношение:

	Тегловни проценти глицеролформал	Тегловни проценти пропиленгликол	Тегловни проценти вода
1*	40	0	21 .32
2» ₍	30	0	31.18
з^ж	20	20	21 .32
4^Ж	11	29	21 .32
5^Ж	0	40	21.20
б“^ж	0	40	30.00
_?м« ₀	40

*: Кремове, които практически са еднакви по състав с изключение на глинеролформал/пропиленгликол, крем номер 2, обаче, съдържа допълнително около 10% тегло/тегло вода, като първите пет крема съдържат приб лизително 61% тегло/тегло водна фаза. **: Състав, съгласно /2/.

***:Zovirax® крем

Точният състав на посочените седем крема е представен на таблица 3.

Таблица III

Състав в тегловни единици

Ацикловир	5	5	5	5	V
Бял вазелин	12.65	12.65	12 65	15	IV
Течен парафин /иарафииово масло/	11.4	11.4	11.4	6
Цетомакрогол J.000				1.8
Це тос те ари ла лко хо л				7.2
Гли церо лмо но с теараз	5.25	5.25	5.25
Стеаринова киселина	2.75	2.75	2.75
Трие тано лами н	1.4	1.4	1.4		ш
Вропиленгликол	29	20	0
Глице ролфо рмал	11	20	40	40
Пречистена вода	21.32	21.32	21.32	24.77	II
Мет.-п.хидроксибен:	оат 0.15	0.15	0.15	0.15	I
Про п , -ц.хи дрокси бе t	зоат 0.08	0.08	0.08	0.08
	IQO.Og	lOO.Og	lOO.Og	lOO.Og

С посочените седем крема се правят следните три теста:

1. Крем номер 4 се сравнява с крем номер 7, като след нанасянето на крема върху парчето кожа количеството ацикловир, разтворен в приемащия разтвор, се определя съответно на 24, 48, 72, 96, 120, 144 и 168 часа.

2. Сравняват се кремовете номер 1, номер 3 и номер 4, като след нанасянето на крема върху парчето кожа, количеството ацикловир, разтворен в приемащия разтвор, се определя съответно на 24, 48, 72 и 96 часа.

3. Кремовете номер 1, номер 2 и номер 5 се сравняват с крем номер 6, като след нанасянето на крема върху парчето кожа, количеството ацикловир, разтворен в приемащия разтвор, се измерва съответно на 24, 48, 72 и 96 часа.

Кратко описание на графиките

Получените от тестовете резултати са представени от графиките, където:

Графика 1 показва натрупаното в приемащия разтвор количество ацикловир от крем номер 4 и крем номер 7 в продължение на седем дни. както и разпределението на резултатите.

Графиките 2 и 4 показват натрупаното в продължение на четири дни количество ацикловир в приемащия разтвор на кремовете номер 1, номер 3 и номер 4, освен това графика 4 представя и разпределението на резултатите /N = 5 или 4/.

Графиките 3 и 5 представят натрупаното в продължение на четири дни количество ацикловир в приемащия разтвор на кремовете номер 1. номер 2, номер 5 и номер 6, като освен това графика 5 показва и разпределението на резултатите /N =8/.

Най-добрия начин за осъществяване на изобретението

От графика 1 се вижда, че стойностите на Zovirax* крем са постоянно по-ниски, от колкото стойностите за крема, съдържащ 11 % тегл. глицеролформал и 29% тегл. пропиленгликол.Един многостранен вариантен анализ показва, че разликите са значителни във всеки от моментите на измерване /проникването е по-малко от 0.05 на 1,4,5,6 и 7 ден; проникването е по-малко от 0.01 на 2 и 3 ден/.

Следователно, тест 1 показва, че при употребата на крем номер 4, съдържащ 11 % тегл. глицеролформал и 29% тегл. пропиленгликол, се постига повишено проникване на ацикловира през кожата, което означава, че употребата на крем номер 4 води до по-бърз ефект, отколкото използването на Zovirax*, тъй като по-бързо се постига достатъчна концентрация на ацикловира на мястото на инфекцията.

Графиките 2 и 4 показват, че увеличаването на концентрацията на глицеролформал от 11% тегл. на 20% тегл. и 40% тегл. и едновременното намаляване на концентрацията на пропиленгликол от 29% тегл. до 20% тегл. и 0% тегл., води до увеличаване на концентрациите на разтворен ацикловир и следователно повишава проникването в кожата на ацикловира. Един многостранен вариантен анализ /стойностите на проникване са представени на графика 4/ показва, че кремовете съдържащи 40% тегл. глицеролформал/ 0% тегл. пропиленгликол и 11 % тегл. глицеролформал/ 29% тегл. пропиленгликол съответно, са съществено различни по отношение на проникването на ацикловира след 48, 72 и 96 часа.

Графиките 3 и 5 показват, че кремовете съдържащи или 40% тегл. или 30% тегл. глицеролформал и несъдържащи никакъв пропиленгликол, водят до повишено проникване на ацикловира в сравнение с кремовете, съдържащи 40% тегл. пропиленгликол и несъдържащи никакъв глицеролформал. Един многостранен вариантен анализ/ стойностите на проникване са представени на Графика 5/ показва, че кремът, съдържащ 40% тегл. глицеролформал се различава значително от кремовете, съдържащи 40% тегл. пропиленгликол по отношение на проникването на ацикловира след 24,48,72 и 96 часа.

Накратко, трите теста показват, че упот ребата на глицеролформал като разтворител в емулсия от масло във вода под формата на ацикловирен крем, вода до повишаване на проникването на ацикловира в кожата в сравнение със случаите, когато се употребява пропиленгликол.

Това изненадващо действие е от огромно значение при лечението на херпес /лабиалис/, при който е от значение активното лекарствено средство да достигне бързо мястото на инфекцията и да е в необходимото количество.

При благоприятни изпълнения на емулсията ,съгласно настоящото изобретение, посочената емулсия съдържа 5% тегл. ацикловир или негова сол или естер, 20% тегл. глицеролформал и 20% тегл. поливодороден алкохол или съответно 11 % тегл. глицеролформал и 29% тегл. поливодороден алкохол и от 20 до 25% тегл. вода.

За предпочитане, поливодородинят алкохол е пропиленгликол.

За по-благоприятно, емулсията може да бъде във вид на крем, маслената фаза на който съдържа бял вазелин, течен парафин /парафиново масло/, глицероломоностеарат и стеаринова киселина.

Крем номер 4 от таблица 3, съгласно настоящото изобретение, е изследван чрез тестове върху животни, като по този начин се сравнява със Zovirax® крем, съдържащ 40% тегл. пропиленгликол.

Тест върху животни 1

Въздействие върху инфекция на кожен вирусен херпес при морски свинчета.

HSV-1 вирус се инокулира в епидермиса на кожата на гърба на 30 животни, като се заразяват шест участъка на всяко животно. Четиридесет часа след инокулирането в областта на заразените участъци се наблюдават едем и еритема и се назначава лечение. Животните се обработват два пъти на ден в продължение на шест дни след заразяването с 0.05 ml крем на всеки участък. Обработката е произволна и на сляпо. Обработката на животно номер 1 за шестте инфектирани участъка може да бъде илюстрирана както следва.

Плацебо крем Д

Zovirax® крем | |

Животните се преглеждат всеки ден, докато всички инфектирани рани заздравяват на- ]θ пълно /ден 20/ и раните се категоризират в съответствие със стадия им на развитие и рег ресия с помощта на условна скала от 0 до 3.

Оценката на ефективността се базира на:

1/ Броят на дните за заздравяване на раната, и

2/ Общият резултат от раните в течение на двадесетте дни.

Резултати

Броят на дните до възстановяване за всяка обработка /средно геометрично/ е както следва:

Ле че ние	Дни	Коефициент на отклонение
Ацикловир крем, съгласно изобретението	6.9	0.38
/oyfrax® крем	8.5	0.31
Плацебо крем	10.5	0.21

Установява се една статистически значителна разлика между трите лечения /проникване < 0.00001/. Участъците, лекувани с 30 ацикловирния крем, съгласно изобретението, показват най-бърза регресия на раните, следвани от участъците, обработвани със Zovirax® крем, и най-накрая следвани от участъците, обработвани с плацебо крем.

Общият резултат от раните в продължение на двадесетте дни /средни стойности/ е както следва:

Лечение	Ре зултат	95% достоверност за диапазон
Ацикловир крем, съгласно изобретението	7.1	6.09 до 8.12
Zovirax® крем	9.0	8.02 до 10.0
Плацебо крем	16.3	15.29 до 17.25

Установява се една статистически значителна разлика /проникване < 0.00001/ между трите крема за лечение. Ацикловираният крем, съгласно настоящото изобретение, дава най-ниския кумулативен резултат, следван от Zovirax* крема и след това от плацебо крема.

Заключението относно резултата от изследването на действието на кремовете върху инфекция на кожен вирусен херпес при морски свинчета е, че изследването недвусмислено демонстрира действието на ацикловирните кремове върху инфекции на кожен вирусен херпес при морски свинчета. Позовавайки се на горните тестове за проникване в кожата, изследването освен това показва корелация между резултатите от тестовете ин витро с човешка кожа и резултатите от тестовете ин виво с морски свинчета като ацикловирният крем, съгласно настоящото изобретение, показва едно по-бързо проникване в кожата ин витро и подобро действие на лечението ин виво, в сравнение със Zovirax* крема.

Тест върху животни 2.

Изследване на четиринадесетдневно кумулативно възпаление на кожата при зайци.

Обръснатите гърбове на шест заека се обработват в продължение на 14 дни с ацикловирен крем, съгласно изобретението със Zovirax® крем и 2% карбамиден крем. Дневната доза е 0.05 ml на обработен участък. Състоянието на кожната еритема се проверява произволно веднъж на ден с помощта на следната система за оценка. Ежедневно се измерва също и дебелината на кожата с метъра за дебелина.

Образуване на еритема и коричка на раната	Стойност
Никаква еритема	0
Много слаба еритема /едва забележима/	1
Добре проявена еритема	2
Умерена до остра еритема	3
Остра еритема /моравочервено/ до слабо образуване на коричка /поражения в дълбочина/	4

Люспене без еритема се оценява със стойност от 1.

Резултати

Кумулативният индекс за обработка се изчислява по отношение на еритема. Макси- 45 малният възможен индекс е 40. Резултатите са представени на следната таблица 4.

Люспеста кожа се наблюдава в три случая в участъците, обработени със Zovirax® крем.

Обработката със Zovirax® крем води до ^0 значително по-висок индекс на кожно възпаление в сравнение с обработката с ацикловирен крем съгласно настоящото изобретение и 2% карбамиден крем /проникване = 0.00002/.

Индексът за възпаление на кожата за обработка се изчислява по отношение промяната на дебелината на кожата /преди всичко количеството акмулирана течност/. Никакъв максимално възможен индекс не може да се проследи от това измерване. Резултатите са представени на следната таблица 4. Не се установяват значителни разлики по отношение промяната на дебелината на кожата /проникване > 0.05/.

Таблица IV.

Индекс за кожно възпаление по отношение на еритема и удебеляване на кожата.

Препарат	Еритема	Промяна на кожната дебелина
5% ацикловирен крем, съгласно изобретението	15-0	0.148
5% Zovirax крем	25.2	0.198
2% Карбамиден крем	12.5	С. 157

Изследването на кожното възпаление, предизвикано от употребата на горните кремове, съдържащи ацикловир, показва, че кремът, съгласно настоящото изобретение, предизвиква значително по-малко възпаление на кожата на заека в сравнение със Zovirax® крем. И двата крема, обаче, причиняват ясно проявена кожна еритема, както и карбамидния крем, който е използван за сравнение, тъй като карбамидният крем се използва широко като успокояващо средство. Най-високата стойност за еритема, получена при изследването е 3, което отговаря на умерена до остра еритема. Тъй като кожата на заека е приблизително четири пъти по пропусклива, отколкото човешката кожа, но във всяко друго отношение е сравнима с човешката кожа, не се очаква при хората да настъпят сериозни промени на кожата.

Ацикловирен крем съгласно настоящо20 то изобретение, може да бъде получен по лесен начин, като се разтворят веществата /консервантите/. посочени в рубрика /I/ в следната таблица V в пречистена вода /II/ по време на нагряване до температура 80°С, след което се примесва органичният разтворител, съдържащ глицеролформал и възможно пропиленгликол и триетаноламин /III/. След това в така получената смес се диспергира ацикловира /V/ и температурата се наглася между 57°С и 63°С. Веществата, посочени в рубрика IV, се стопяват заедно и се подават при посочената температура, след което се извършва емулгиране, при което се получава дълготрайна емулсия от масло във вода. Така получената окончателна емулсия се охлажда до стайна температура, като при това се бърка непрекъснато.

Таблица V

Състав на крема в тегл. %

	1*	2’	3‘	4*	5*	6 DK patent No. 149.191	7“* Zovirax*
Ацизсловир	5	5	5	5	5	5
Вял вазелин	12.65	12.65	12.65	12.65	12.65	12.5
Взчен парафин /патвЛиново масло/	11.4	11.4	11.4	11.4	11.4	5.0

Таблица V (продължение)

Цетостеарила.Лкохол						6.75
Глицеролманостааpaа	5.25	5.25	5.25	5.25	5.25
Стеаринова киселина	2.75	2.75	2.75	2.75	2.75
Натриев лаури'лсулфа	т					0.75
Триетаноламии	1.4	1.4	1.4	1.4	1.4
Пропиленгликол	0	0	20	29	40	40
Глицеролформал	40	30.0	20	11	0	0
Пречистена вода	21.32	31.18	21.32	21.32	21.2	30.00
Ме т-.-п. хидрокси бей;	оатО· 15	0.1	0.15	0.15	0.1
Пройтп.хидроксибен:	оат0.08	0	0.08	0.08	0
	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0

Патентни претенции

Claims

1. Антивирусно активна фармацевтична емулсия от масло във вода, съдържаща 9-//2хидроксилетоксил/метил/гуанин/ацикловир/ или негова сол или естер като активен ингредиент в непрекъсната водна фаза, фазата като допълнение на активния ингредиент и диспергираната маслена фаза, съдържаща смесващ се с вода органичен разтворител, в който един поливодороден алкохол може да образува негова съставна част, характеризираща се с това, че емулсията съдържа от 1 % тегл. до 10% тегл. ацикловир или негова сол или естер, от 20 до 50% тегл. органичен разтворител, съдържащ от 5 до 50% глицеролформал и от 0 до 29% тегл. поливодороден алкохол и от 20 до 40% тегл. вода, при което посочените проценти са на основата на общото тегло на формата.

2. Емулсия съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа от 2 до 5% тегл. ацикловир или негова сол или естер, от 30 до 45% тегл. разтворител и от 15 до 35% тегл. вода.

3. Емулсия съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 5% тегл. ацикловир или негова сол или естер, 40% тегл. глицеролформал и от 15 до 30% тегл. вода.

4. Емулсия съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 5% тегл. ацикловир или негова сол или естер 20%, тегл. глицеролформал, 20% тегл. поливодороден алкохол и от 20 до 25% тегл. вода.

5. Емулсия съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че съдържа 5 % тегл. ацикловир или негова сол или естер, 11 % тегл. глицеролформал, 29% тегл. поливодороден алкохол и от 20 до 25% тегл. вода.

6. Емулсия съгласно всяка една от предшестващите претенции, характеризираща се с това, че поливодородният алкохол е пропиленгликол.

7. Емулсия съгласно всяка една от предхождащите претенции, характеризираща се с това, че е във вид на крем, маслената фаза на който съдържа бял вазелин, течен парафин, глицеролмоностеарат и стеаринова киселина.