RO113306B1 - Emulsie antivirala u/a - Google Patents
Emulsie antivirala u/a Download PDFInfo
- Publication number
- RO113306B1 RO113306B1 RO95-00478A RO9500478A RO113306B1 RO 113306 B1 RO113306 B1 RO 113306B1 RO 9500478 A RO9500478 A RO 9500478A RO 113306 B1 RO113306 B1 RO 113306B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- cream
- acyclovir
- water
- skin
- emulsion
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 9
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- -1 2-hydroxyethoxyethylmethylguanine Chemical compound 0.000 claims description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QBUKAFSEUHGMMX-MTJSOVHGSA-N (5z)-5-[[3-(1-hydroxyethyl)thiophen-2-yl]methylidene]-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-1h-chromeno[3,4-f]quinolin-9-ol Chemical compound C1=CC=2NC(C)(C)C=C(C)C=2C2=C1C=1C(OC)=C(O)C=CC=1O\C2=C/C=1SC=CC=1C(C)O QBUKAFSEUHGMMX-MTJSOVHGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 abstract description 80
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 65
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 abstract description 60
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 abstract description 6
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 abstract description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 abstract description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 44
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 16
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 15
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 5
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;propane-1,2,3-triol Chemical compound O=C.OCC(O)CO SZMNOLSLNRNAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055390 glycerin / propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- PRYKZJGHPVZSON-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.NCC(O)=O PRYKZJGHPVZSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000797 effect on infection Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002569 water oil cream Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la o emulsie antivirală U/A, utilizată în tratamentul medical.
Brevetul GB 1523865 descrie că aciclovirul și sărurile și esterii, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, ale acestuia au o activitate antivirală împotriva diferitelor clase de viruși ADN și ARN, atât in vitro, cât și in vivo. în particular, compusul este activ împotriva virusului herpes simplex care provoacă cheratita herpetică la iepuri, encefalita herpetică la șoareci și herpesul cutanat la cobai.
Aciclovirul are o mică solubilitate în apă și este aproape total insolubil în sistemele de solvent hidrofobe, acesta fiind motivul pentru care este dificil să se producă o formulare topică conținând o mare concentrație de aciclovir dizolvat pentru a putea să-și exercite întreg efectul. Astfel, este foarte dificil să se obțină o pătrundere optimă a respectivului compus în piele.
în plus, la o concentrație suficientă de compus activ din punct de vedere farmaceutic, care depinde de o rată suficientă de disoluție a compusului activ în solventul ales, este important ca formulările care conțin compusul activ din punct de vedere farmaceutic să fie stabile și astfel să nu-și piardă puterea în timpul înmagazinării pe perioade lungi de timp sau să se decoloreze sau să irite pielea sau mucoasa după ce au fost aplicate. Exemplul 26 din respectivul brevet GB 1523865 se referă la o cremă de tip ulei în apă care conține 5% g/g aciclovir și 5% g/g propilen glicol. în acest exemplu funcția propilen glicolului este să acționeze ca un umectant, adică ingredient hidroscopic, care îmbunătățește ocupația cosmetică prin folosirea unei creme și care limitează deshidratarea în timpul înmagazinării. Testele pe animale cu această cremă și altă cremă apoasă B.P. (British Pharmacopoeia] care conțin aciclovir nu au dat o vindecare deosebit de rapidă, probabil datorită unei cantități insuficiente de ingredient activ dizolvat și în consecință a unei slabe pătrunderi a aciclovirului în piele.
Datorită naturii lipidice a suprafeței pielii și mai ales stratului de corneic, s-a crezut mult timp că pentru a obține o bună pătrundere transdermică în piele ingredientul activ într-o emulsie ar trebui localizat în faza uleioasă astfel încât să se poată răspândi în componentele lipidice ale pielii.
Totuși s-a descoperit că pentru a obține o eliberare optimă a aciclovirului din formulările topice, faza externă și astfel faza apoasă a unei emulsii ulei-înapă ar trebui să conțină concentrația maximă de medicament dizolvat. EP-A10044543 descrie deci că folosind o concentrație de alcool palihidroxilic mai mare de 5% g/g după cum se știe din respectivul brevet GB, adică cel puțin 50% v/v de fază apoasă, se poate obține o concentrație crescută de aciclovir dizolvat și astfel o activitate și eficacitate crescută a emulsiei.
Formulele topice de aciclovir care conțin o astfel de concentrație crescută de alcool polihidroxilic drept co-solvent în faza apoasă s-a descoperit că au stabilitatea adecvată și nu irită pielea sau mucoasa. în comparație cu formula din stadiul anterior al tehnicii care conține 5% g/g aciclovir și numai 5% g/g propilen glicol, formulările cunoscute din EP-A10044543 pătrund în piele mai eficient și cu o concentrație mai mare decât aciclovir, astfel obținându-se o vindecare mai rapidă a infecției. Aceste avantaje se obțin dacă formularea cuprinde de la 1% până la 10% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, de la 30% la 50% g/g alcool polihidroxilic și de la 20% la 40% g/g, respectivele procentaje bazându-se pe greutatea totală a formulării.
Emulsia antivirală U/A, conform invenției conține 1 % până la 10% 9-[(2hidroxietoxijmetiljguanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% până la 50% solvent organic care cuprinde 5% până la 50% formal de glicerina, cu sau fără 29% alcool polihidric, 20% până la 40% apă, procentele fiind exprimate în greutate și raportate la greutatea totală a compoziției; preferențial conține 2% până la
RO 113306 Bl
5% 9-[(2-hidroxietoxi]metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 30% până la 45% solvent organic și 15% până la 35% apă, procentele fiind exprimate în greutate; preferențial conține 5% 9-((2hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 40% formal de glicerină și 15% până la 30% apă, procentele fiind exprimate în greutate; preferențial poate conține 5% 9-[(2-hidroxietoxijmetiljguanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% formal de glicerină, 20% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate; preferențial poate conține 5% 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 11% formal de glicerină, 29% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
S-a descoperit în mod surprinzător că se poate obține o concentrație mărită în mod substanțial de aciclovir dizolvat și astfel o pătrundere crescută a aciclovirului în piele, folosind o emulsie de ulei-în-apă de tipul din invenție folosind formal de glicerină ca solvent organic în faza apoasă continuă în loc de alcool polihidroxilic sau înlocuind o parte din alcoolul polihidroxilic cu formal de glicerină, și emulsia de ulei-în-apă antivirală activă farmaceutic, conform acestei invenții, este caracterizată prin aceea că emulsia cuprinde de la 1% la 10% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, de la 20% la 50% g/g de solvent organic io care cuprinde de la 5% la 50% g/g formal de glicerină și de la □% la 29% g/g de alcool polihidroxilic și de la 20% la 40% g/g apă, respectivele procentaje bazându-se pe greutatea totală a 15 formulei.
Conform unei realizări preferate a emulsiei din invenție, acăasta cuprinde de la 2% la 5% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, de la 30% la 2 0 45% g/g solvent și de la 15% la
35% g/g apă, de preferință 5% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, 40% g/g formal de glicerină ca solvent organic în emulsie sau ca un 25 constituent considerabil al acesteia.
Se dau mai jos exemple de realizare de compoziții de cremă în % g/g.
| Aciclovir | 5 | 5 | 5 | 5 | V |
| Vaselină albă | 12,65 | 12,65 | 12,65 | 15 | |
| Parafină lichidă (ulei de parafină) | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 6 | |
| Cetomacrogol 1,000 | - | - | - | 1,8 | IV |
| Alcool cetostearic | - | - | - | 7,2 | |
| Monostearat de glicerină | 5,25 | 5,25 | 5,25 | - | |
| Acid stearic | 2,75 | 2,75 | 2,75 | - | |
| Trietanolamină | 1.4 | 1,4 | 1,4 | - | |
| Propilen glicol | 29 | 20 | 0 | - | |
| Formal de glicerină | 11 | 20 | 40 | 40 | III |
| Apă purificată | 21,32 | 21,32 | 21,32 | 24,77 | II |
| p-hidroxibenzoat de metil | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | I |
| p-hidroxibenzoat de propil | 0,08 | 0,08 | 0,08 | 0,08 | |
| 100,0 g | 100,0 g | 100,0 g | 100,0 g |
RO 113306 Bl cremă cu aciclovir conform invenției poate fi preparată într-un mod simplu, dizolvând substanțele (conservând) din I în următorul tabel V în apă purificată (II) în timpul încălzirii la 8O°C, 5 după care se amestecă solventul organic cuprinzând formal de glicerol și posibil propilen glicol și trietanolamină (III). Aciclovirul (V) este apoi dispersat în și temperatura este stabilită între 57°C și 10 63°C. Substanțele de la IV sunt topite împreună și amestecate la respectiva temperatură, după care are loc emulsionarea pentru a obține o emulsie durabilă ulei-în-apă. Emulsia finală este răcită la 15 temperatura camerei în timp ce este agitată continuu.
Solubilitatea mărită a aciclovirului obținută folosind formal de glicerină în loc de propilen glicol sau ca substituent 20 pentru o parte din conținuturile de propilen glicol într-o emulsie de ulei-în-apă care conține un solvent organic miscibil în apă reiese din următorul test de solubil itate.
Solubilitatea aciclovirului în amestecuri de formal de glicerină/apă și în amestecuri de formal de glicerină/propilen glicol/apă.
Se adaugă un surplus de aciclovir la amestecurile de formal de glicerină/ apă și de formal de glicerină/propilen glicol/apă la temperatura camerei și amestecurile se agită apoi timp de 2 ore și se filtrează. După diluarea adecvată cu 0,1 N NaOH soluțiile sunt măsurate spectrofotometric la 260 nm la 0,1 N NaOH. Se folosește o solgtie de 0,01 N NaOH.
Tabelul I
Solubilitatea aciclovirului în amestecuri de formal de glicerină și apă
| Procentajul în volum de formal de glicerină în apă | Solubilitatea aciclovirului în mg/ml |
| □ | 1,17 |
| 10 | 1,63 |
| 25 | 2,64 |
| 50 | 4,37 |
| 60 | 4,67 |
| 75 | 4,15 |
| 90 | 2,97 |
| 100 | 3,27 |
Reiese din tabelul I că aciclovirul este în mod surprinzător mai solubil în amestecurile de formal de glicerină și apă decât în formal de glicerină și apă, 40 respectiv, și solubilitatea maximă se obține într-un raport de aproximativ 60 v/v formal de glicerină și 49 v/v apă.
Tabelul II Solubilitatea aciclovirului în amestecuri de formal de glicerină propilenglicol, și apă
| Formal de glicerină propilenglicol/apă, g/g/ml | Solubilitatea aciclovirului în mg/ml |
| 0/40/20 | 3,44 |
| 11/29/20 | 4,71 |
| 20/20/20 | 4,60 |
| 30/10/20 | 5,20 |
| 40/0/20 | 5,73 |
RO 113306 Bl
Reiese din tabelul II că aciclovirul se dizolvă mai mult atunci când propilenglicolul este înlocuit cu formal de glicerină în amestecuri de formal de glicerină propilenglicol și apă. 5
Teste de pătrundere în piele
Un număr de teste de pătrundere în piele au fost făcute cu pielea umană pentru a arăta pătrunderea mărită în piele, folosind emulsii de ulei-în-apă con- 10 form invenției în comparație cu pătrunderea obținută folosind formulele de emulsie cunoscute din brevetul DK 149191.
Pentru testarea formulărilor de emulsie sub forma unor creme cu diferi- 15 te compoziții se folosesc așa-numitele Celule de Difuziune Franz, constând din camere de sticlă înconjurate de un strat de apă controlat termostatic. Bucăți de piele (din operațiile de chirurgie plastică] 20 se fixează în partea de sus a camerelor cu stratul de cornee în sus, și un fluid fiziologic (fluid de primire) se toarnă în cornee. Crema care trebuie examinată se aplică pe piele și la intervale corespunzătoare se iau eșantioane din fluidul de primire pentru analiza substanței active (aciclovir). Pentru a minimaliza variația între proprietățile barieră a bucăților individuale de piele, se începe cu o măsurare a permeabilității la apă a fiecărei bucăți de piele. Bucata de piele este respinsă în cazul unor valori prea mari sau prea mici. Datorită posibilității variațiilor intra-individuale este important ca bucățile de piele să fie potrivite în așa fel încât cremele de testat să fie aplicate pe piele de la același donor și din aceeași zonă de piele. Variațiile inter-individuale au ca rezultat faptul că diferite teste nu pot fi comparate întotdeauna în mod direct.
Cremele folosite în testele de pătrundere în piele conțin toate 5% g/g aciclcovir cu următorul raport propilenglicol formal de glicerină:
| Procentaje în greutate de formal de glicerină | Procentaje în greutate de propilenglicol | Procentaje în greutate de apă | |
| 1 * | 40 | 0 | 21,32 |
| 2* | 30 | 0 | 31,18 |
| 3* | 20 | 20 | 21,32 |
| 4* | 11 | 29 | 21,32 |
| 5* | 0 | 40 | 21,20 |
| 6** | □ | 40 | 30,00 |
| ★ * | 0 | 40 |
*Cremeîn principal cu aceeași compoziție, cu excepția formalului de glicerină/propilenglicolului, crema Nr.2, totuși, conținând în mod adițional aproximativ 10% g/g apă, cele cinci creme toate conținând astfel aproximativ 61% g/g din faza apoasă.
* *Compoziție conform brevetului DK Ί49Ί91.
* * * Crema Zovirax(R)
RO 113306 Bl
Compoziția exactă a respectivelor șapte creme menționate reiese din următorul tabel III.
Tabelul III Compoziție În g/g
| 1* | 2* | 3* | 4* | 5* | 6** Brevet nr.149191 | 7 * * * ROVIRZXX | |
| Aciclovir | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| Vaselină albă | 12,65 | 12,65 | 12,65 | 12,65 | 12,65 | 12,5 | |
| Parafină lichidă (ulei de parafină) | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 11,4 | 5,0 | |
| Alcool cetostearic | - | - | - | - | - | 6,75 | |
| Monostearat de glicerină | 5,25 | 5,25 | 5,25 | 5,25 | 5,25 | ||
| Acid stearic | 2,75 | 2,75 | 2,75 | 2,75 | 2,75 | ||
| Laurii sulfat de sodiu | - | - | - | - | - | 0,75 | |
| Trietanolamină | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | 1,4 | ||
| Propilenglicol | □ | 0 | 20 | 29 | 40 | 40 | |
| Formal de glicerină | 40 | 30,0 | 20 | 11 | 0 | 0 | |
| Apă purificată | 21,32 | 31,18 | 21,32 | 21,32 | 21,2 | 30,00 | |
| p-hidroxibenzoat de metil | 0,15 | 0,1 | 0,15 | 0,15 | 0,1 | ||
| p-hidroxibenzoat de propil | 0,08 | 0 | 0,08 | 0,08 | 0 | ||
| 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Următoarele trei teste au loc cu respectivele șapte creme:
1. Se compară crema Nr.4 cu 35 crema Nr.7, cantitatea de aciclovir dizolvată în lichidul de primire fiind determinată la 24, 48, 72, 96, 120, 144 și 168 de ore respectiv, în urma aplicării cremei pe bucata de piele. 40
2. Se compară cremele Nr. 1, Nr.3 și Nr.4, cantitatea de aciclovir dizolvată în fluidul de pimire fiind determinată la 24, 48, 72 și 96 de ore respectiv, în urma aplicării cremei pe buca- 45 ta de piele.
3. Cremele Nr.2 și Nr.5 se compară cu crema Nr.6, măsurând cantitatea de aciclovir dizolvată în fluidul de primire la 24, 48, 72 și 96 de ore, 50 respectiv, în urma aplicării cremei pe bucata de piele.
Rezultatele obținute în teste sunt prezentate în desene, unde fig.1 prezintă cantitatea acumulată de aciclovir din crema Nr.4 și crema Nr.7 din cursul celor șapte zile și distribuirea rezultatelor.
Fig.2 și 4 prezintă cantitatea acumulată de aciclovir din cantitatea de fluide de primire din cremele Nr.1,3 și 4 în timpul celor patru zile, fig.4 mai prezentând distribuția rezultatelor (ΛΗ5 sau 4), și
Fig.3 și 5 prezintă cantitatea acumulată de aciclovir din fluidele de primiri de la cremele Nr.1, 2, 5 și 6 pe parcursul a patru zile, fig.5 mai prezentând distribuirea rezultatelor (A/=8).
Din fig.1 rezultă că valorile pentru
RO 113306 Bl crema ZoviraxlR) sunt mult mai scăzute decât valorile pentru crema care conține 11% g/g formal de glicerină și 29% g/g propilenglicol. □ analiză multifactorială a variațiilor arată că diferențele sunt semnificative la toate momentele măsurătorii (mai puțin de 0,05 în zilele 1,4, 5, 6 și 7; mai puțin de 0,01 în ziua 2 și 3).
Testul 1 arată astfel că, folosind crema Nr.4 care conține 11% g/g formal de glicerină și 29% g/g propilen glicol, se obține o pătrundere mărită a aciclovirului în piele, prin aceasta folosirea cremei Nr.4 conducând la un efect mai rapid decât folosirea cremei Zovirax(R), deoarece se obține mai rapid o concentrație suficientă de aciclovir pe locul infecției.
Fig.2 și 4 arată că din mărirea concentrației de formal de glicerină de la 11 % g/g până la 20% g/g și 40% g/g și o reducere a concentrației de propilenglicol de la 29% g/g până la 20% g/g și 0% g/g rezultă concentrații mărite de aciclovir dizolvat și astfel o pătrundere mărită în piele a aciclovirului. □ analiză multifactorială a variației (valorile prezentate în fig.4) arată că, cremele care conțin 40% g/g formal de glicerină 0% g/g propilenglicol și 11% g/g formal de glicerină/29% g/g propilenglicol, respectiv, sunt diferite din punctul de vedere al pătrunderii aciclovirului după 48,72 și 96 de ore.
Fig.3 și 5 arată că pentru cremele care conțin fie 40% g/g, fie 30% g/g formal de glicerină și fără nici un conținut de propilenglicol, rezultă o pătrundere mărită de aciclovir în comparație cu cremele care conțin 40% g/g propilenglicol și nici un pic de formal de glicerină. O analiză multifactorială de variație (valori prezentate în fig.5) arată că, crema care conține 40% g/g formal de glicerina este în mod semnificativ diferită de cremele care conțin 40% g/g propilen glicol în ceea ce privește pătrunderea aciclovirului după 24, 48, 72 și 96 de ore.
Pe scurt, cele trei teste arată că din folosirea formalului de glicerină ca solvent într-o emulsie ulei-în-apă sub forma unei creme de aciclovir rezultă o pătrundere mărită a aciclovirului în piele în comparație cu folosirea de propilenglicol.
Efectul surprinzător este de o mare importanță în tratarea herpesului, unde este important ca, compusul activ medical să atingă locul infecției rapid și într-o cantitate suficientă.
în întrupări avantajoase conform invenției, respectiva emulsie cuprinde 5% g/g de aciclovir sau o sare sau un eter al acestuia și 20% g/g de formal de glicerină și 20% g/g de alcool polihidroxilic și 11% g/g formal de glicerină și 29% g/g alcool polihidroxilic respectiv, și de la 20 la 25% g/g de apă.
Alcoolul polihidroxilic este de preferință propilenglicol.
în mod avantajos emulsia poate fi sub forma unei creme, unde faza uleioasă conține vaselină albă, parafină lichidă (ulei de parafină], monostearat de glicerină și acid stearic.
Crema Nr.4 din tabelul III conform invenției a fost examinată cu ajutorul testelor pe animale și a fost comparată cu crema Zovirax(Rl care conține 40% g/g propilen glicol.
Testul nr.1 pe animal
Efectul asupra infecției cu virus de herpes cutanat la cobai, Virusul HSV-1 este inoculat în epiderma pielii de pe spate a 30 de animale, inocularea fiind făcută în șase locuri la fiecare animal. La patruzeci de ore după inoculare, edemul și eritemul sunt vizibile pe locurile inoculării și tratamentul începe. Animalele se tratează de două ori pe zi timp de șase zile după inocularea cu 0,05 ml de cremă în fiecare loc. Tratamentele sunt randomizate și oarbe. Tratamentul animalului Nr. 1 pe cele șase locuri infectate poate fi ilustrat după cum urmează:
Crema Placebo ___ Cremă cu aciclovir conform invenției
RO 113306 Bl ___ Cremă cu Aciclovir conform invenției
Crema Zovirax!Rl __ Cremă Placebo
Crema Zovirax(R)
Animalul este examinat zilnic, până când toate rănile infectate s-au vindecat (ziua 20) și rănile nu arată conform stadiului lor de dezvoltare și de regresie, cu ajutorul unei scale arbitrare io de la □ la 3.
La sfârșitul fiecărui tratament eficacitatea fiecărui tratament a fost estimată după cum urmează :
1) Numărul de zile pentru revenirea rănii, și
2) Numărul cumulat de răni timp de 20 de zile
Rezultate
Numărul de zile pentru recuperare pentru fiecare tratament (media geometrică) este următorul :
| Tratament | Zile | Coeficient de variație |
| Cremă cu Aciclovir conform invenției | 6,9 | 0,38 |
| Cremă cu Zovirax(R) | 8,5 | 0,31 |
| Cremă Placebo | 10,5 | 0,21 |
S-a descoperit o diferență semnificativă din punct de vedere statistic [p < 0,00001) între cele trei tratamente. Locurile tratate cu cremă cu acicloviri 25 conform invenției au prezentat cea mai rapidă regresie a rănilor urmate de locu rile tratate cu crema Zavirox™, care sunt urmate de locurile tratate cu crema placebo.
Numărul cumulat de răni timp de de zile (valori medii) este următorul:
| Tratament | Număr | 95% limită de siguranță |
| Cremă cu Aciclovir conform invenției | 7,1 | 6,09 la 8,12 |
| Cremă ZoviraxlRl | 9,0 | 8,02 la 10,0 |
| Cremă Placebo | 16,3 | 15,29 la 17,25 |
Există o diferență semnificativă statistic (p < 0,00001) între cele trei came pentru tratament. Crema cu aci- 40 clovir conform invenției are cel mai mic număr cumulativ, urmată de crema Zovirax(R| și apoi de crema placebo.
Concluzia în ceea ce privește rezultatul studiului efectelor cremelor asu- 45 pra infecției cu virusul herpes cutanat la cobai este aceea că studiul demonstrează în mod clar efectul cremelor cu aciclovir asupra infecțiilor cu virus herpes cutanat la cobai. Cu referire la testele de 50 pătrundere în piele, testul mai prezintă o corelare între rezultatele testului in vitro la pielea umană și rezultatul testului în vivo la cobai, crema cu aciclovir conform invenției prezentând o pătrundere mai rapidă în piele în vitro și un efect mai bun al tratamentului in vivo în comparație cu crema Zovirax(R).
Testul de animal 2
Un studiu de 14 zile al iritării cumulative a pielii la iepuri
Șase iepuri se tratează timp de 14 zile cu crema cu aciclovir conform invenției, crema Zavirax(Rl și o cremă cu 2% carbamidă pe spatele ras. Doza este
RO 113306 Bl de 0,05 ml pe locul de tratare în fiecare zi. Eritemul pielii este socotit arbitrar o dată pe zi cu următorul sistem de socotire.
Grosimea pielii este de asemenea măsurată zilnic cu un metru pentru grosime:
| Formarea eritemului și a crustei rănii | Valoare |
| Fără eritem | . 0 |
| Eritem foarte slab (abia receptibil) | 1 |
| Eritem bine definit | 2 |
| Eritem moderat până la sever | 3 |
| Eritem sever (roșeață închisă) până la 0 ușoară formare de crustă (leziuni în adâncime) | 4 |
Scalarea fără eritem este stabilită la un număr de 1.
Rezultate
Se calculează un index cumulativ 25 pe tratament în ceea ce privește eritemul. Indexul maxim care se poate obține este 40. Rezultlatele rezultă din următorul tabel IV.
Pielea zgrunțuroasă se observă în 3 o trei ocazii în locurile tratate cu crema Zovirax(R).
Din tratamentul cu crema ZoviraxtRi rezultă un index de iritare a pielii mai mare în comparație cu trata- 35 mentul cu crema cu aciclovir conform invenției și crema cu 2% carbamidă (p = 0,0002).
Se calculează indexul de iritare a pielii pe tratament în ceea ce privește schimbarea grosimii (în primul rând o măsură pentru acumularea de lichid). Din această măsurătoare nu se poate obține nici un index maxim. Rezultatele sunt prezentate în următorul tabel IV. Nu s-a găsit nici un fel de diferențe semnificative în ceea ce privește schimbările grosimii pielii [p > 0,05)
Tabelul IV
Index de iritare a pielii în ceea ce privește eritemul și schimbarea grosimii pielii
| Preparare | Eritema | Schimbare în grosimea pielii |
| Cremă cu 5% aciclovir conform invenției | 15,0 | 0,148 |
| Cremă cu 5% Zovirax(R] | 23,2 | 0,198 |
| Cremă cu 2% Carbamidă | 12,5 | 0,157 |
Studiul iritării pielii la folosirea cremelor care conțin aciclovir de mai sus arată că, crema conform invenției este 45 în mod semnificativ mai puțin iritantă pentru pielea de iepure în comparație cu crema Zovirax[R1. Totuși, amândouă cremele provoacă un eritem vizibil al pielii ca și crema cu carbamidă folosită ca refe 50 rință, cream cu carbamidă fiind un emo lient folosit în mod curent. Cel mai mare rezultat pentru eritemi obținut în studiu este 3, care corespunde eritemului moderat până la sever. Cum pielea de iepure este de patru ori mai permeabilă decât pielea umană, dar altfel comparabilă cu pielea umană acoperită, schimbările severe ale pielii nu pot apărea la ființe umane.
Claims (5)
- Revendicări1. Emulsie antivirală U/A, pe bază de 9-[(2-hidroxietoxi]metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia în fază apoasă și o fază uleioasă care conține un solvent organic miscibil cu apă, unde alcoolul polihidric poate fi un constituent, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1% până la 10% 9-[(2hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% până la 50% solvent organic, care cuprinde 5% până la 50% formal de glicerol, cu sau fără 29% alcool polihidric, 20% până la 40% apă, procentele fiind exprimate în greutate și raportate la greutatea totală a compoziției.
- 2. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține 2% până la 5% 9Ț(2-hidroxietoxi]metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 30% până la 45% solvent și 15% până la 35% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
- 3. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține 5% 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 40% formal de glicerina și 15% până la 30% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
- 4. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține 5% 9-[(2-hidroxietoxijmetiljguanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% formal de glicerină, 20% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
- 5. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține conțne 5% 9[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 11% formal de glicerină, 29% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111392A DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
| PCT/DK1993/000288 WO1994005258A1 (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113306B1 true RO113306B1 (ro) | 1998-06-30 |
Family
ID=8101156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-00478A RO113306B1 (ro) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | Emulsie antivirala u/a |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662819B1 (ro) |
| JP (1) | JPH08501089A (ro) |
| AT (1) | ATE137113T1 (ro) |
| AU (1) | AU4945393A (ro) |
| BG (1) | BG62032B1 (ro) |
| BR (1) | BR9307024A (ro) |
| CA (1) | CA2142493A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ284007B6 (ro) |
| DE (1) | DE69302396T2 (ro) |
| DK (1) | DK169121B1 (ro) |
| EE (1) | EE03088B1 (ro) |
| ES (1) | ES2086235T3 (ro) |
| FI (1) | FI112777B (ro) |
| GR (1) | GR3019984T3 (ro) |
| HR (1) | HRP931160B1 (ro) |
| HU (1) | HUT72606A (ro) |
| LT (1) | LT3056B (ro) |
| LV (1) | LV10912B (ro) |
| NO (1) | NO308234B1 (ro) |
| PL (1) | PL172663B1 (ro) |
| RO (1) | RO113306B1 (ro) |
| RU (1) | RU2128503C1 (ro) |
| SI (1) | SI9300469A (ro) |
| SK (1) | SK280119B6 (ro) |
| UA (1) | UA41897C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994005258A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA936661B (ro) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4416674C2 (de) * | 1994-05-11 | 1997-01-30 | Rentschler Arzneimittel | Topische Zubereitung enthaltend Aciclovir |
| ZA96525B (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-06 | Astra Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US6440980B1 (en) * | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| FR2753626B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1998-11-06 | Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma | Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant |
| AU2004202929B2 (en) * | 1999-09-22 | 2006-11-23 | B. Ron Johnson | Systems for agitated delivery of anti-infective compositions to treat disordered tissue such as cold sores |
| WO2005067941A1 (es) * | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Universidad De Concepcion | Formulacion topica de aciclovir |
| JP2007532697A (ja) * | 2004-04-19 | 2007-11-15 | ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー | 局所的血流増大の有益な効果 |
| US20050257718A1 (en) * | 2004-05-22 | 2005-11-24 | Engelhard Corporation | Natural Pearl in Butylene Glycol |
| WO2007121318A2 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| WO2008006085A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | University Of Washington | Compositions and methods for predicting inhibitors of protein targets |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US8604081B2 (en) | 2009-06-24 | 2013-12-10 | Strategic Science & Technologies, Llc | Topical composition containing ibuprofen |
| US12138268B2 (en) | 2009-06-24 | 2024-11-12 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| CN114668851B (zh) | 2010-12-29 | 2024-11-01 | 战略科学与技术有限责任公司 | 勃起功能障碍和其它适应症的治疗 |
| US9549930B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-24 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered and/or prodromal stage tissue |
| US9463180B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-11 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Treatment of molluscum contagiosum |
| US9125911B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-08 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered tissues |
| FR3023718B1 (fr) * | 2014-07-16 | 2018-10-12 | Pierre Fabre Medicament | Compositions pharmaceutique et/ou cosmetique decontaminees par haute pression |
| GB201819418D0 (en) | 2018-11-29 | 2019-01-16 | Daniel Calladine Ltd | Anti-viral compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| GB2080106B (en) * | 1980-07-18 | 1984-03-07 | Weelcome Foundation Ltd | Acyclovin preparations |
-
1992
- 1992-09-09 DK DK111392A patent/DK169121B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-07 HR HR1113/92A patent/HRP931160B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 SI SI9300469A patent/SI9300469A/sl unknown
- 1993-09-09 PL PL93307860A patent/PL172663B1/pl unknown
- 1993-09-09 JP JP6506765A patent/JPH08501089A/ja active Pending
- 1993-09-09 AU AU49453/93A patent/AU4945393A/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 RU RU95110930A patent/RU2128503C1/ru active
- 1993-09-09 CA CA002142493A patent/CA2142493A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 BR BR9307024A patent/BR9307024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-09 DE DE69302396T patent/DE69302396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-09 UA UA95038210A patent/UA41897C2/uk unknown
- 1993-09-09 SK SK291-95A patent/SK280119B6/sk unknown
- 1993-09-09 ZA ZA936661A patent/ZA936661B/xx unknown
- 1993-09-09 EP EP93919042A patent/EP0662819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 HU HU9500702A patent/HUT72606A/hu unknown
- 1993-09-09 WO PCT/DK1993/000288 patent/WO1994005258A1/en not_active Ceased
- 1993-09-09 CZ CZ95599A patent/CZ284007B6/cs unknown
- 1993-09-09 ES ES93919042T patent/ES2086235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 LT LTIP959A patent/LT3056B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 AT AT93919042T patent/ATE137113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 RO RO95-00478A patent/RO113306B1/ro unknown
-
1994
- 1994-08-09 EE EE9400083A patent/EE03088B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-08 BG BG99484A patent/BG62032B1/bg unknown
- 1995-03-08 FI FI951086A patent/FI112777B/fi active
- 1995-03-08 NO NO950895A patent/NO308234B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 LV LVP-95-90A patent/LV10912B/en unknown
-
1996
- 1996-05-20 GR GR960401359T patent/GR3019984T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113306B1 (ro) | Emulsie antivirala u/a | |
| ES2675228T3 (es) | Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer | |
| JPH08505850A (ja) | 抗ウイルス局所用医薬組成物 | |
| Rasool et al. | Development and evaluation of ibuprofen transdermal gel formulations | |
| JPH0148885B2 (ro) | ||
| US12053481B2 (en) | Compositions and methods for deep dermal drug delivery | |
| US6538030B2 (en) | Treating radiation fibrosis | |
| US20180318398A1 (en) | Methods and compositions using ampk activators for pharmacological prevention of chronic pain | |
| JP2646025B2 (ja) | コルチコステロイド含有ローション剤 | |
| JP2570342B2 (ja) | 外用液剤 | |
| CA1300508C (en) | Topical methotrexate preparation for the treatment of hyperproliferative epithelial disease | |
| EP2931255B1 (en) | Gel compositions | |
| HU230542B1 (hu) | Dimetikont tartalmazó aciklovir készítmények | |
| JPH0725675B2 (ja) | 液状真菌症治療剤 | |
| CN116723832A (zh) | 用于深层皮肤药物递送的组合物和方法 | |
| JPH10306030A (ja) | 外用剤組成物 | |
| BR112019025625B1 (pt) | Composição compreendendo cantaridina, seu uso para tratar distúrbios cutâneos e dispositivo | |
| JPS5931709A (ja) | ９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンを含有する浸透性局所製薬組成物 | |
| PL203478B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych biguanidu i ich soli do wytwarzania leku do bliznowacenia |