RO113306B1

RO113306B1 - Emulsie antivirala u/a

Info

Publication number: RO113306B1
Application number: RO95-00478A
Authority: RO
Inventors: Hansen Knud Erik Gebhard; Soren Bols Pedersen; Karen Bjornsdottir; Bodil Gyllembourg Lissau; Borge Ingvar Frisch Alhede
Original assignee: Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date: 1992-09-09
Filing date: 1993-09-09
Publication date: 1998-06-30
Also published as: DK111392A; LT3056B; EE03088B1; DE69302396D1; FI951086A; EP0662819A1; BG99484A; DE69302396T2; CZ59995A3; LTIP959A; PL172663B1; WO1994005258A1; CZ284007B6; BR9307024A; FI112777B; LV10912A; PL307860A1; GR3019984T3; NO950895D0; HRP931160A2

Description

Prezenta invenție se referă la o emulsie antivirală U/A, utilizată în tratamentul medical.

Brevetul GB 1523865 descrie că aciclovirul și sărurile și esterii, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, ale acestuia au o activitate antivirală împotriva diferitelor clase de viruși ADN și ARN, atât in vitro, cât și in vivo. în particular, compusul este activ împotriva virusului herpes simplex care provoacă cheratita herpetică la iepuri, encefalita herpetică la șoareci și herpesul cutanat la cobai.

Aciclovirul are o mică solubilitate în apă și este aproape total insolubil în sistemele de solvent hidrofobe, acesta fiind motivul pentru care este dificil să se producă o formulare topică conținând o mare concentrație de aciclovir dizolvat pentru a putea să-și exercite întreg efectul. Astfel, este foarte dificil să se obțină o pătrundere optimă a respectivului compus în piele.

în plus, la o concentrație suficientă de compus activ din punct de vedere farmaceutic, care depinde de o rată suficientă de disoluție a compusului activ în solventul ales, este important ca formulările care conțin compusul activ din punct de vedere farmaceutic să fie stabile și astfel să nu-și piardă puterea în timpul înmagazinării pe perioade lungi de timp sau să se decoloreze sau să irite pielea sau mucoasa după ce au fost aplicate. Exemplul 26 din respectivul brevet GB 1523865 se referă la o cremă de tip ulei în apă care conține 5% g/g aciclovir și 5% g/g propilen glicol. în acest exemplu funcția propilen glicolului este să acționeze ca un umectant, adică ingredient hidroscopic, care îmbunătățește ocupația cosmetică prin folosirea unei creme și care limitează deshidratarea în timpul înmagazinării. Testele pe animale cu această cremă și altă cremă apoasă B.P. (British Pharmacopoeia] care conțin aciclovir nu au dat o vindecare deosebit de rapidă, probabil datorită unei cantități insuficiente de ingredient activ dizolvat și în consecință a unei slabe pătrunderi a aciclovirului în piele.

Datorită naturii lipidice a suprafeței pielii și mai ales stratului de corneic, s-a crezut mult timp că pentru a obține o bună pătrundere transdermică în piele ingredientul activ într-o emulsie ar trebui localizat în faza uleioasă astfel încât să se poată răspândi în componentele lipidice ale pielii.

Totuși s-a descoperit că pentru a obține o eliberare optimă a aciclovirului din formulările topice, faza externă și astfel faza apoasă a unei emulsii ulei-înapă ar trebui să conțină concentrația maximă de medicament dizolvat. EP-A10044543 descrie deci că folosind o concentrație de alcool palihidroxilic mai mare de 5% g/g după cum se știe din respectivul brevet GB, adică cel puțin 50% v/v de fază apoasă, se poate obține o concentrație crescută de aciclovir dizolvat și astfel o activitate și eficacitate crescută a emulsiei.

Formulele topice de aciclovir care conțin o astfel de concentrație crescută de alcool polihidroxilic drept co-solvent în faza apoasă s-a descoperit că au stabilitatea adecvată și nu irită pielea sau mucoasa. în comparație cu formula din stadiul anterior al tehnicii care conține 5% g/g aciclovir și numai 5% g/g propilen glicol, formulările cunoscute din EP-A10044543 pătrund în piele mai eficient și cu o concentrație mai mare decât aciclovir, astfel obținându-se o vindecare mai rapidă a infecției. Aceste avantaje se obțin dacă formularea cuprinde de la 1% până la 10% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, de la 30% la 50% g/g alcool polihidroxilic și de la 20% la 40% g/g, respectivele procentaje bazându-se pe greutatea totală a formulării.

Emulsia antivirală U/A, conform invenției conține 1 % până la 10% 9-[(2hidroxietoxijmetiljguanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% până la 50% solvent organic care cuprinde 5% până la 50% formal de glicerina, cu sau fără 29% alcool polihidric, 20% până la 40% apă, procentele fiind exprimate în greutate și raportate la greutatea totală a compoziției; preferențial conține 2% până la

RO 113306 Bl

5% 9-[(2-hidroxietoxi]metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 30% până la 45% solvent organic și 15% până la 35% apă, procentele fiind exprimate în greutate; preferențial conține 5% 9-((2hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 40% formal de glicerină și 15% până la 30% apă, procentele fiind exprimate în greutate; preferențial poate conține 5% 9-[(2-hidroxietoxijmetiljguanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% formal de glicerină, 20% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate; preferențial poate conține 5% 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 11% formal de glicerină, 29% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate.

S-a descoperit în mod surprinzător că se poate obține o concentrație mărită în mod substanțial de aciclovir dizolvat și astfel o pătrundere crescută a aciclovirului în piele, folosind o emulsie de ulei-în-apă de tipul din invenție folosind formal de glicerină ca solvent organic în faza apoasă continuă în loc de alcool polihidroxilic sau înlocuind o parte din alcoolul polihidroxilic cu formal de glicerină, și emulsia de ulei-în-apă antivirală activă farmaceutic, conform acestei invenții, este caracterizată prin aceea că emulsia cuprinde de la 1% la 10% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, de la 20% la 50% g/g de solvent organic io care cuprinde de la 5% la 50% g/g formal de glicerină și de la □% la 29% g/g de alcool polihidroxilic și de la 20% la 40% g/g apă, respectivele procentaje bazându-se pe greutatea totală a 15 formulei.

Conform unei realizări preferate a emulsiei din invenție, acăasta cuprinde de la 2% la 5% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, de la 30% la 2 0 45% g/g solvent și de la 15% la

35% g/g apă, de preferință 5% g/g aciclovir sau o sare sau un ester al acestuia, 40% g/g formal de glicerină ca solvent organic în emulsie sau ca un 25 constituent considerabil al acesteia.

Se dau mai jos exemple de realizare de compoziții de cremă în % g/g.

Aciclovir	5	5	5	5	V
Vaselină albă	12,65	12,65	12,65	15
Parafină lichidă (ulei de parafină)	11,4	11,4	11,4	6
Cetomacrogol 1,000	-	-	-	1,8	IV
Alcool cetostearic	-	-	-	7,2
Monostearat de glicerină	5,25	5,25	5,25	-
Acid stearic	2,75	2,75	2,75	-
Trietanolamină	1.4	1,4	1,4	-
Propilen glicol	29	20	0	-
Formal de glicerină	11	20	40	40	III
Apă purificată	21,32	21,32	21,32	24,77	II
p-hidroxibenzoat de metil	0,15	0,15	0,15	0,15	I
p-hidroxibenzoat de propil	0,08	0,08	0,08	0,08
	100,0 g	100,0 g	100,0 g	100,0 g

RO 113306 Bl cremă cu aciclovir conform invenției poate fi preparată într-un mod simplu, dizolvând substanțele (conservând) din I în următorul tabel V în apă purificată (II) în timpul încălzirii la 8O°C, 5 după care se amestecă solventul organic cuprinzând formal de glicerol și posibil propilen glicol și trietanolamină (III). Aciclovirul (V) este apoi dispersat în și temperatura este stabilită între 57°C și 10 63°C. Substanțele de la IV sunt topite împreună și amestecate la respectiva temperatură, după care are loc emulsionarea pentru a obține o emulsie durabilă ulei-în-apă. Emulsia finală este răcită la 15 temperatura camerei în timp ce este agitată continuu.

Solubilitatea mărită a aciclovirului obținută folosind formal de glicerină în loc de propilen glicol sau ca substituent 20 pentru o parte din conținuturile de propilen glicol într-o emulsie de ulei-în-apă care conține un solvent organic miscibil în apă reiese din următorul test de solubil itate.

Solubilitatea aciclovirului în amestecuri de formal de glicerină/apă și în amestecuri de formal de glicerină/propilen glicol/apă.

Se adaugă un surplus de aciclovir la amestecurile de formal de glicerină/ apă și de formal de glicerină/propilen glicol/apă la temperatura camerei și amestecurile se agită apoi timp de 2 ore și se filtrează. După diluarea adecvată cu 0,1 N NaOH soluțiile sunt măsurate spectrofotometric la 260 nm la 0,1 N NaOH. Se folosește o solgtie de 0,01 N NaOH.

Tabelul I

Solubilitatea aciclovirului în amestecuri de formal de glicerină și apă

Procentajul în volum de formal de glicerină în apă	Solubilitatea aciclovirului în mg/ml
□	1,17
10	1,63
25	2,64
50	4,37
60	4,67
75	4,15
90	2,97
100	3,27

Reiese din tabelul I că aciclovirul este în mod surprinzător mai solubil în amestecurile de formal de glicerină și apă decât în formal de glicerină și apă, 40 respectiv, și solubilitatea maximă se obține într-un raport de aproximativ 60 v/v formal de glicerină și 49 v/v apă.

Tabelul II Solubilitatea aciclovirului în amestecuri de formal de glicerină propilenglicol, și apă

Formal de glicerină propilenglicol/apă, g/g/ml	Solubilitatea aciclovirului în mg/ml
0/40/20	3,44
11/29/20	4,71
20/20/20	4,60
30/10/20	5,20
40/0/20	5,73

RO 113306 Bl

Reiese din tabelul II că aciclovirul se dizolvă mai mult atunci când propilenglicolul este înlocuit cu formal de glicerină în amestecuri de formal de glicerină propilenglicol și apă. 5

Teste de pătrundere în piele

Un număr de teste de pătrundere în piele au fost făcute cu pielea umană pentru a arăta pătrunderea mărită în piele, folosind emulsii de ulei-în-apă con- 10 form invenției în comparație cu pătrunderea obținută folosind formulele de emulsie cunoscute din brevetul DK 149191.

Pentru testarea formulărilor de emulsie sub forma unor creme cu diferi- 15 te compoziții se folosesc așa-numitele Celule de Difuziune Franz, constând din camere de sticlă înconjurate de un strat de apă controlat termostatic. Bucăți de piele (din operațiile de chirurgie plastică] 20 se fixează în partea de sus a camerelor cu stratul de cornee în sus, și un fluid fiziologic (fluid de primire) se toarnă în cornee. Crema care trebuie examinată se aplică pe piele și la intervale corespunzătoare se iau eșantioane din fluidul de primire pentru analiza substanței active (aciclovir). Pentru a minimaliza variația între proprietățile barieră a bucăților individuale de piele, se începe cu o măsurare a permeabilității la apă a fiecărei bucăți de piele. Bucata de piele este respinsă în cazul unor valori prea mari sau prea mici. Datorită posibilității variațiilor intra-individuale este important ca bucățile de piele să fie potrivite în așa fel încât cremele de testat să fie aplicate pe piele de la același donor și din aceeași zonă de piele. Variațiile inter-individuale au ca rezultat faptul că diferite teste nu pot fi comparate întotdeauna în mod direct.

Cremele folosite în testele de pătrundere în piele conțin toate 5% g/g aciclcovir cu următorul raport propilenglicol formal de glicerină:

	Procentaje în greutate de formal de glicerină	Procentaje în greutate de propilenglicol	Procentaje în greutate de apă
1 *	40	0	21,32
2*	30	0	31,18
3*	20	20	21,32
4*	11	29	21,32
5*	0	40	21,20
6**	□	40	30,00
★ *	0	40

*Cremeîn principal cu aceeași compoziție, cu excepția formalului de glicerină/propilenglicolului, crema Nr.2, totuși, conținând în mod adițional aproximativ 10% g/g apă, cele cinci creme toate conținând astfel aproximativ 61% g/g din faza apoasă.

* *Compoziție conform brevetului DK Ί49Ί91.

* * * Crema Zovirax^(R)

RO 113306 Bl

Compoziția exactă a respectivelor șapte creme menționate reiese din următorul tabel III.

Tabelul III Compoziție În g/g

	1*	2*	3*	4*	5*	6** Brevet nr.149191	7 * * * ROVIRZXX
Aciclovir	5	5	5	5	5	5
Vaselină albă	12,65	12,65	12,65	12,65	12,65	12,5
Parafină lichidă (ulei de parafină)	11,4	11,4	11,4	11,4	11,4	5,0
Alcool cetostearic	-	-	-	-	-	6,75
Monostearat de glicerină	5,25	5,25	5,25	5,25	5,25
Acid stearic	2,75	2,75	2,75	2,75	2,75
Laurii sulfat de sodiu	-	-	-	-	-	0,75
Trietanolamină	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
Propilenglicol	□	0	20	29	40	40
Formal de glicerină	40	30,0	20	11	0	0
Apă purificată	21,32	31,18	21,32	21,32	21,2	30,00
p-hidroxibenzoat de metil	0,15	0,1	0,15	0,15	0,1
p-hidroxibenzoat de propil	0,08	0	0,08	0,08	0
	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0

Următoarele trei teste au loc cu respectivele șapte creme:

1. Se compară crema Nr.4 cu 35 crema Nr.7, cantitatea de aciclovir dizolvată în lichidul de primire fiind determinată la 24, 48, 72, 96, 120, 144 și 168 de ore respectiv, în urma aplicării cremei pe bucata de piele. 40

2. Se compară cremele Nr. 1, Nr.3 și Nr.4, cantitatea de aciclovir dizolvată în fluidul de pimire fiind determinată la 24, 48, 72 și 96 de ore respectiv, în urma aplicării cremei pe buca- 45 ta de piele.

3. Cremele Nr.2 și Nr.5 se compară cu crema Nr.6, măsurând cantitatea de aciclovir dizolvată în fluidul de primire la 24, 48, 72 și 96 de ore, 50 respectiv, în urma aplicării cremei pe bucata de piele.

Rezultatele obținute în teste sunt prezentate în desene, unde fig.1 prezintă cantitatea acumulată de aciclovir din crema Nr.4 și crema Nr.7 din cursul celor șapte zile și distribuirea rezultatelor.

Fig.2 și 4 prezintă cantitatea acumulată de aciclovir din cantitatea de fluide de primire din cremele Nr.1,3 și 4 în timpul celor patru zile, fig.4 mai prezentând distribuția rezultatelor (ΛΗ5 sau 4), și

Fig.3 și 5 prezintă cantitatea acumulată de aciclovir din fluidele de primiri de la cremele Nr.1, 2, 5 și 6 pe parcursul a patru zile, fig.5 mai prezentând distribuirea rezultatelor (A/=8).

Din fig.1 rezultă că valorile pentru

RO 113306 Bl crema Zovirax^lR) sunt mult mai scăzute decât valorile pentru crema care conține 11% g/g formal de glicerină și 29% g/g propilenglicol. □ analiză multifactorială a variațiilor arată că diferențele sunt semnificative la toate momentele măsurătorii (mai puțin de 0,05 în zilele 1,4, 5, 6 și 7; mai puțin de 0,01 în ziua 2 și 3).

Testul 1 arată astfel că, folosind crema Nr.4 care conține 11% g/g formal de glicerină și 29% g/g propilen glicol, se obține o pătrundere mărită a aciclovirului în piele, prin aceasta folosirea cremei Nr.4 conducând la un efect mai rapid decât folosirea cremei Zovirax^(R), deoarece se obține mai rapid o concentrație suficientă de aciclovir pe locul infecției.

Fig.2 și 4 arată că din mărirea concentrației de formal de glicerină de la 11 % g/g până la 20% g/g și 40% g/g și o reducere a concentrației de propilenglicol de la 29% g/g până la 20% g/g și 0% g/g rezultă concentrații mărite de aciclovir dizolvat și astfel o pătrundere mărită în piele a aciclovirului. □ analiză multifactorială a variației (valorile prezentate în fig.4) arată că, cremele care conțin 40% g/g formal de glicerină 0% g/g propilenglicol și 11% g/g formal de glicerină/29% g/g propilenglicol, respectiv, sunt diferite din punctul de vedere al pătrunderii aciclovirului după 48,72 și 96 de ore.

Fig.3 și 5 arată că pentru cremele care conțin fie 40% g/g, fie 30% g/g formal de glicerină și fără nici un conținut de propilenglicol, rezultă o pătrundere mărită de aciclovir în comparație cu cremele care conțin 40% g/g propilenglicol și nici un pic de formal de glicerină. O analiză multifactorială de variație (valori prezentate în fig.5) arată că, crema care conține 40% g/g formal de glicerina este în mod semnificativ diferită de cremele care conțin 40% g/g propilen glicol în ceea ce privește pătrunderea aciclovirului după 24, 48, 72 și 96 de ore.

Pe scurt, cele trei teste arată că din folosirea formalului de glicerină ca solvent într-o emulsie ulei-în-apă sub forma unei creme de aciclovir rezultă o pătrundere mărită a aciclovirului în piele în comparație cu folosirea de propilenglicol.

Efectul surprinzător este de o mare importanță în tratarea herpesului, unde este important ca, compusul activ medical să atingă locul infecției rapid și într-o cantitate suficientă.

în întrupări avantajoase conform invenției, respectiva emulsie cuprinde 5% g/g de aciclovir sau o sare sau un eter al acestuia și 20% g/g de formal de glicerină și 20% g/g de alcool polihidroxilic și 11% g/g formal de glicerină și 29% g/g alcool polihidroxilic respectiv, și de la 20 la 25% g/g de apă.

Alcoolul polihidroxilic este de preferință propilenglicol.

în mod avantajos emulsia poate fi sub forma unei creme, unde faza uleioasă conține vaselină albă, parafină lichidă (ulei de parafină], monostearat de glicerină și acid stearic.

Crema Nr.4 din tabelul III conform invenției a fost examinată cu ajutorul testelor pe animale și a fost comparată cu crema Zovirax^(Rl care conține 40% g/g propilen glicol.

Testul nr.1 pe animal

Efectul asupra infecției cu virus de herpes cutanat la cobai, Virusul HSV-1 este inoculat în epiderma pielii de pe spate a 30 de animale, inocularea fiind făcută în șase locuri la fiecare animal. La patruzeci de ore după inoculare, edemul și eritemul sunt vizibile pe locurile inoculării și tratamentul începe. Animalele se tratează de două ori pe zi timp de șase zile după inocularea cu 0,05 ml de cremă în fiecare loc. Tratamentele sunt randomizate și oarbe. Tratamentul animalului Nr. 1 pe cele șase locuri infectate poate fi ilustrat după cum urmează:

Crema Placebo ___ Cremă cu aciclovir conform invenției

RO 113306 Bl ___ Cremă cu Aciclovir conform invenției

Crema Zovirax^!Rl __ Cremă Placebo

Crema Zovirax^(R)

Animalul este examinat zilnic, până când toate rănile infectate s-au vindecat (ziua 20) și rănile nu arată conform stadiului lor de dezvoltare și de regresie, cu ajutorul unei scale arbitrare io de la □ la 3.

La sfârșitul fiecărui tratament eficacitatea fiecărui tratament a fost estimată după cum urmează :

1) Numărul de zile pentru revenirea rănii, și

2) Numărul cumulat de răni timp de 20 de zile

Rezultate

Numărul de zile pentru recuperare pentru fiecare tratament (media geometrică) este următorul :

Tratament	Zile	Coeficient de variație
Cremă cu Aciclovir conform invenției	6,9	0,38
Cremă cu Zovirax^(R)	8,5	0,31
Cremă Placebo	10,5	0,21

S-a descoperit o diferență semnificativă din punct de vedere statistic [p < 0,00001) între cele trei tratamente. Locurile tratate cu cremă cu acicloviri 25 conform invenției au prezentat cea mai rapidă regresie a rănilor urmate de locu rile tratate cu crema Zavirox™, care sunt urmate de locurile tratate cu crema placebo.

Numărul cumulat de răni timp de de zile (valori medii) este următorul:

Tratament	Număr	95% limită de siguranță
Cremă cu Aciclovir conform invenției	7,1	6,09 la 8,12
Cremă Zovirax^lRl	9,0	8,02 la 10,0
Cremă Placebo	16,3	15,29 la 17,25

Există o diferență semnificativă statistic (p < 0,00001) între cele trei came pentru tratament. Crema cu aci- 40 clovir conform invenției are cel mai mic număr cumulativ, urmată de crema Zovirax^(R| și apoi de crema placebo.

Concluzia în ceea ce privește rezultatul studiului efectelor cremelor asu- 45 pra infecției cu virusul herpes cutanat la cobai este aceea că studiul demonstrează în mod clar efectul cremelor cu aciclovir asupra infecțiilor cu virus herpes cutanat la cobai. Cu referire la testele de 50 pătrundere în piele, testul mai prezintă o corelare între rezultatele testului in vitro la pielea umană și rezultatul testului în vivo la cobai, crema cu aciclovir conform invenției prezentând o pătrundere mai rapidă în piele în vitro și un efect mai bun al tratamentului in vivo în comparație cu crema Zovirax^(R).

Testul de animal 2

Un studiu de 14 zile al iritării cumulative a pielii la iepuri

Șase iepuri se tratează timp de 14 zile cu crema cu aciclovir conform invenției, crema Zavirax^(Rl și o cremă cu 2% carbamidă pe spatele ras. Doza este

RO 113306 Bl de 0,05 ml pe locul de tratare în fiecare zi. Eritemul pielii este socotit arbitrar o dată pe zi cu următorul sistem de socotire.

Grosimea pielii este de asemenea măsurată zilnic cu un metru pentru grosime:

Formarea eritemului și a crustei rănii	Valoare
Fără eritem	. 0
Eritem foarte slab (abia receptibil)	1
Eritem bine definit	2
Eritem moderat până la sever	3
Eritem sever (roșeață închisă) până la 0 ușoară formare de crustă (leziuni în adâncime)	4

Scalarea fără eritem este stabilită la un număr de 1.

Rezultate

Se calculează un index cumulativ 25 pe tratament în ceea ce privește eritemul. Indexul maxim care se poate obține este 40. Rezultlatele rezultă din următorul tabel IV.

Pielea zgrunțuroasă se observă în 3 o trei ocazii în locurile tratate cu crema Zovirax^(R).

Din tratamentul cu crema Zovirax^tRi rezultă un index de iritare a pielii mai mare în comparație cu trata- 35 mentul cu crema cu aciclovir conform invenției și crema cu 2% carbamidă (p = 0,0002).

Se calculează indexul de iritare a pielii pe tratament în ceea ce privește schimbarea grosimii (în primul rând o măsură pentru acumularea de lichid). Din această măsurătoare nu se poate obține nici un index maxim. Rezultatele sunt prezentate în următorul tabel IV. Nu s-a găsit nici un fel de diferențe semnificative în ceea ce privește schimbările grosimii pielii [p > 0,05)

Tabelul IV

Index de iritare a pielii în ceea ce privește eritemul și schimbarea grosimii pielii

Preparare	Eritema	Schimbare în grosimea pielii
Cremă cu 5% aciclovir conform invenției	15,0	0,148
Cremă cu 5% Zovirax^(R]	23,2	0,198
Cremă cu 2% Carbamidă	12,5	0,157

Studiul iritării pielii la folosirea cremelor care conțin aciclovir de mai sus arată că, crema conform invenției este 45 în mod semnificativ mai puțin iritantă pentru pielea de iepure în comparație cu crema Zovirax^[R1. Totuși, amândouă cremele provoacă un eritem vizibil al pielii ca și crema cu carbamidă folosită ca refe 50 rință, cream cu carbamidă fiind un emo lient folosit în mod curent. Cel mai mare rezultat pentru eritemi obținut în studiu este 3, care corespunde eritemului moderat până la sever. Cum pielea de iepure este de patru ori mai permeabilă decât pielea umană, dar altfel comparabilă cu pielea umană acoperită, schimbările severe ale pielii nu pot apărea la ființe umane.

Claims

Revendicări

1. Emulsie antivirală U/A, pe bază de 9-[(2-hidroxietoxi]metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia în fază apoasă și o fază uleioasă care conține un solvent organic miscibil cu apă, unde alcoolul polihidric poate fi un constituent, caracterizată prin aceea că aceasta conține 1% până la 10% 9-[(2hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% până la 50% solvent organic, care cuprinde 5% până la 50% formal de glicerol, cu sau fără 29% alcool polihidric, 20% până la 40% apă, procentele fiind exprimate în greutate și raportate la greutatea totală a compoziției.
2. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține 2% până la 5% 9Ț(2-hidroxietoxi]metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 30% până la 45% solvent și 15% până la 35% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
3. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține 5% 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 40% formal de glicerina și 15% până la 30% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
4. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține 5% 9-[(2-hidroxietoxijmetiljguanină sau o sare sau un ester al acesteia, 20% formal de glicerină, 20% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate.
5. Emulsie antivirală U/A conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că aceasta conține conțne 5% 9[(2-hidroxietoxi)metil]guanină sau o sare sau un ester al acesteia, 11% formal de glicerină, 29% alcool polihidric și 20% până la 25% apă, procentele fiind exprimate în greutate.