ES2675228T3 - Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer - Google Patents
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Abstract
Una preparación farmacéutica tópica que consiste en un vasoconstrictor como el agente activo en un vehículo de administración tópica farmacéuticamente aceptable, en el que el vasoconstrictor es norepinefrina, epinefrina, o una combinación de estas, para uso en el tratamiento profiláctico de la alopecia inducida por la quimioterapia en un paciente tratado o que se va a tratar con un agente quimioterapéutico.
Description
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DESCRIPCIÓN
Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger a las células durante la quimioterapia y radioterapia del cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la terapia del cáncer. En particular, la invención proporciona preparaciones farmacéuticas para uso en la protección de células no neoplásicas de los efectos secundarios tóxicos de los agentes quimioterapéuticos del cáncer usando moléculas vasoconstrictoras.
Antecedentes de la invención
El uso de quimioterapia y radioterapia para tratar a pacientes con cáncer está asociado con efectos secundarios graves debidos a la toxicidad de dichos tratamientos para las células normales, particularmente poblaciones de células epiteliales, incluyendo células madre, en el folículo piloso, epidermis de la piel y mucosa gastrointestinal.
Actualmente, hay pocos, si los hay, tratamientos para prevenir los efectos secundarios de la terapia del cáncer. La utilidad completa de los fármacos quimioterapéuticos y de la terapia de radiación (también referida en la presente memoria como "radioterapia") en el tratamiento del cáncer no se ha explotado completamente debido a los efectos adversos asociados con la citotoxicidad no específica de estos agentes.
Los tratamientos efectivos incluirían preferiblemente: i) un medio para disminuir la concentración de fármacos citotóxicos administrados sistémicamente en células madre de riesgo de la epidermis de la piel, folículos pilosos y mucosa gastrointestinal, y ii) un medio para disminuir transitoriamente la concentración de oxígeno en células madre de riesgo de la epidermis de la piel, folículos pilosos y mucosa gastrointestinal, porque la mayor parte de la muerte celular inducida por la radiación en el tejido resulta de los radicales libres de oxígeno inducidos por la radiación.
La toxicidad de la terapia del cáncer para las células epiteliales da cuenta de muchos de los efectos secundarios padecidos comúnmente por las personas que se someten a un régimen de quimioterapia o radioterapia. Estos incluyen distrés gastrointestinal, náusea, vómitos, diarrea, proctitis, pérdida de apetito, pérdida de pelo, supresión de la médula ósea y erupciones o ulceración en la piel en el sitio de la irradiación. Estas complicaciones pueden ser tan difíciles de soportar que los pacientes pueden renunciar a o interrumpir los tratamientos de terapia del cáncer recomendados con el fin de evitar los efectos secundarios. Típicamente, durante el curso de la quimioterapia, el agente quimioterapéutico se administra en dosis subóptimas con el fin de minimizar la toxicidad y para proteger a las células normales sensibles al fármaco.
Por ejemplo, las alteraciones gastrointestinales pueden comprometer las posibilidades de recuperación de un paciente porque hacen que para el paciente sea difícil obtener el alimento necesario para optimizar su capacidad de luchar contra la enfermedad. Parece que la muerte y el desprendimiento de las células luminales gastrointestinales asociadas con la quimio y radioterapia da como resultado la liberación en la vasculatura de moléculas asociadas con el daño gastrointestinal. Estas moléculas transportadas por la sangre, cuando son detectadas por sitios en el cerebro, desencadenan una respuesta de náusea que es tan común entre los pacientes que reciben quimioterapia. Los presentes tratamientos con fármacos, tales como Ondansetrón, sirven para suprimir estos centros cerebrales y así disminuir la respuesta de náusea. Sin embargo, la destrucción primaria del revestimiento gastrointestinal todavía limita el uso más efectivo de la quimioterapia.
Un mecanismo mejor para disminuir la náusea en estos pacientes sería eliminar la destrucción primaria de la superficie gastrointestinal y prevenir de esta forma la liberación de moléculas inductoras de náusea asociadas con daño, en lugar de suprimir solamente los efectos de estas moléculas en el cerebro. La reducción de la sensibilidad de las células normales a los agentes quimioterapéuticos permitiría la administración de dosificaciones de fármaco mayores y haría que la quimioterapia fuera más efectiva.
La dermatitis inducida por radiación es otro efecto secundario reconocido del tratamiento del cáncer. La radioterapia se usa regularmente como una terapia primaria o adyuvante para los pacientes con cáncer, pero la dermatitis o piel quemada en el campo irradiado es un efecto secundario común y doloroso en la mayoría de los pacientes sometidos a terapia de radiación
La mucositis también es un efecto secundario de la terapia del cáncer importante y costoso. Como una inflamación de una superficie mucosal, la mucositis es una complicación frecuente, potencialmente grave de la quimioterapia y/o radioterapia. Puede manifestarse como un eritema, descamación, formación de úlceras, hemorragia y exudado. Generalmente, se acepta que la mucositis resulta de los efectos inhibidores directos de la quimioterapia o radioterapia en la replicación del ADN y en la proliferación de las células madre mucosales. Estos eventos dan como resultado la reducción de la capacidad de regeneración del epitelio basal, dando lugar a atrofia mucosal, degradación del colágeno y ulceración. Un efecto secundario es la infección por varios patógenos después de la degradación de la barrera mucosal protectora.
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La mucositis puede estar presente a lo largo del tracto gastrointestinal y urogenital, desde la cavidad oral hasta los intestinos y el recto. Es particularmente debilitante porque puede dar lugar a una nutrición anormal, infecciones sistémicas incrementadas, uso de narcóticos para disminuir el dolor y aplazamiento de la terapia del cáncer. No se conocen fármacos comerciales para prevenir la mucositis debida a la terapia del cáncer. Los presentes tratamientos para la mucositis oral incluyen la aplicación de principios básicos de higiene oral, y se usan terapias, tales como anestésicos tópicos y analgésicos sistémicos para aliviar el dolor, en un esfuerzo para minimizar los síntomas. Las medidas auxiliares para proteger a las células normales del tracto gastrointestinal implican la estimulación de nutrientes y maximizar la ingesta de factores de crecimiento. Sin embargo, estas terapias tampoco abordan la causa subyacente de la mucositis.
La implementación exitosa de terapias protectoras que estimulen el crecimiento y proliferación rutinarios de las células normales en presencia de radioterapia y agentes quimioterapéuticos permitirá el uso de una terapia del cáncer más agresiva con una dosis mayor. Consecuentemente, estas terapias protectoras pueden no solo abordar los efectos secundarios del cáncer y su tratamiento, sino que también permiten una mayor eficacia del tratamiento frente al cáncer de la que se observa usando las terapias actuales.
Dos dianas útiles para el desarrollo de terapias protectoras son (1) las células epiteliales, tales como las que revisten el tracto gastrointestinal oral y completo o urogenital, y (2) otras células epiteliales, por ejemplo, las de la piel, incluyendo los folículos pilosos y la epidermis. La eficacia y utilidad de las estrategias existentes son limitadas, subrayando el requerimiento de nuevas terapias efectivas para aliviar estos efectos secundarios.
Existe, por lo tanto, una necesidad de preparaciones de fármacos seguras y efectivas que puedan reducir los efectos secundarios del tratamiento del cáncer, por ejemplo, mucositis, y métodos para reducir o minimizar estos efectos secundarios. Más específicamente, existe una necesidad de proporcionar métodos para la administración tópica de un vasoconstrictor en tejidos no neoplásicos de riesgo y, haciendo esto, reducir la administración de la quimioterapia sistémica y causar una hipoxia transitoria para reducir la formación de radicales libres de oxígeno durante la terapia de radiación.
También existe una necesidad de proporcionar preparaciones tópicas de vasoconstrictores, que, mediante el diseño respecto a la dosis, formulación del vehículo de administración, y especificidad para el receptor del vasoconstrictor, proporcionen protección, especialmente protección local, a células no neoplásicos de riesgo frente a los efectos secundarios de la terapia del cáncer, pero que reduzcan o incluso prevengan uno o más efectos sistémicos no deseados del vasoconstrictor aplicado.
También existe una necesidad de proporcionar preparaciones que permitan la administración tópica, oral de un vasoconstrictor en una formulación cuyo sabor se tolere bien por los pacientes con cáncer.
También existe una necesidad de métodos de tratamiento que comprendan la aplicación de una dosis efectiva pero no tóxica de vasoconstrictor combinado con vehículos de administración tópica que faciliten la administración en la piel o superficies mucosales de un paciente humano o animal con cáncer.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas aplicadas tópicamente para prevenir la alopecia como un efecto secundario de la terapia del cáncer. Más específicamente, esta invención se refiere a la administración de moléculas vasoconstrictoras para proteger a las células epiteliales no cancerosas en la piel y folículos pilosos de la alopecia que ocurre como resultado de la quimioterapia del cáncer.
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona que consiste en un vasoconstrictor como el agente activo en un vehículo de administración tópica farmacéuticamente aceptable, en el que el vasoconstrictor es norepinefrina, epinefrina, o una combinación de estas, para uso en el tratamiento profiláctico de la alopecia inducida por la quimioterapia en un paciente tratado o que se va a tratar con un agente quimioterapéutico.
En algunas realizaciones, la preparación comprende una preparación en gel o espuma.
En algunas realizaciones, el vehículo de administración es un vehículo de administración basado en alcohol acuoso.
En algunas realizaciones, el vehículo de administración es alcohol entre el 10% y el 100%, siendo el resto agua.
Estas y otras características de la presente invención se entenderán más completamente a partir de la descripción detallada, los ejemplos y las tablas que siguen.
La descripción detallada también contiene varios ejemplos útiles para entender la invención pero que se encuentran fuera de la invención como se reivindica. Estos ejemplos se discuten solo para proporcionar contexto e información - el alcance de protección pretendido es como se define por las reivindicaciones adjuntas. En particular, el experto en la técnica apreciará que los Ejemplos 1,4 y 6 en tanto que se refieren a fenilefrina, y los Ejemplos 2, 5, 10, 13, 14 y 16, se encuentran fuera del alcance de la invención presentemente reivindicada.
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Descripción breve de las figuras
La Figura 1 ilustra una sección histológica transversal de piel de rata. Muestra la localización de las células madre en la epidermis y folículo piloso, así como la vasculatura dérmica que rodea los folículos pilosos y proporciona sangre a la dermis y estructuras de la piel suprayacentes.
La Figura 2 ilustra cómo una molécula colorante (Rojo Nilo, PF: 318), aplicada tópicamente en la piel de rata en un vehículo de administración de etanol, penetra la epidermis a través del estrato córneo y penetra cada uno de los folículos pilosos dispuestos regularmente a través de la parte inferior del bulbo folicular.
La Figura 3 muestra la solubilidad de norefinefrina en varias formulaciones tópicas de fármaco que comprenden mezclas de etanol, propilen glicol y agua. Los círculos cerrados representan puntos en los que la norepinefrina es soluble; los círculos abiertos representan puntos en los que la norepinefrina no es soluble.
La Figura 4 muestra un gráfico de la respuesta de palidez de la piel de pecho humano frente al tiempo después de una única aplicación tópica de una formulación de fármaco como se indica.
La Figura 5 muestra un gráfico de la respuesta de palidez de la piel del brazo humano frente al tiempo después de una única aplicación tópica de una formulación de fármaco como se indica.
La Figura 6 Panel A muestra un gráfico de la respuesta de palidez de la piel frente al tiempo (en horas) después de una única aplicación tópica de epinefrina en un brazo humano.
El Panel B muestra un gráfico de la respuesta de palidez de la piel frente al tiempo (en horas después de una primera aplicación tópica de epinefrina) después de una serie de aplicaciones tópicas de epinefrina a un brazo humano.
Figura 7
Panel A: La aplicación o aplicaciones tópicas de vasoconstrictores inducen palidez en la piel en el ser humano o rata;
Panel B: Los agentes quimioterapéuticos (p. ej., Citoxán) se aclaran sistemáticamente de la sangre con el tiempo después de la infusión intravenosa o la administración oral. La semivida de aclaramiento para Citoxán es de aproximadamente una hora;
El Panel C ilustra que la aplicación tópica de vasoconstrictores palidece rápidamente la piel, consistente con la administración reducida de sangre al área tratada. El símbolo "**" indica dónde se aplicó el vasoconstrictor tópico en la piel con una "ventaja" de 15-20 min;
Panel D: Resultados del tratamiento de crías de rata de 10 días con epinefrina 950 mM tópica cuatro veces en las dos hr anteriores a la administración de una única dosis i.p. de Citoxán (30 pg/gm de p.c.);
El Panel E es una representación gráfica de la respuesta de palidez de la piel para la piel humana y la piel de rata (ambos 10 y 22 días de edad) como una función de la concentración de vasoconstrictor aplicada.
La Figura 8 muestra la dependencia de la dosis de la alopecia inducida por Citoxán en ratas. A dosis de 20 pg/gm de p.c. de Citoxán y menor, las ratas tratadas tenían pelajes completos y los retuvieron en la edad adulta.
La Figura 9 muestra que la evaluación de la palidez de la piel visual anterior a la irradiación se correlaciona con la determinación posterior a la irradiación de la prevención de radiodermatitis.
Panel A: tratamiento con Norepinefrina 200 mM
Panel B: tratamiento con Epinefrina 100 mM
La Figura 10 muestra la gravedad de la radiodermatitis como una función de la cantidad de tiempo anterior a la irradiación en la que se proporcionó el tratamiento tópico con vasoconstrictor.
La Figura 11 representa la respuesta de palidez en mucosa oral de hámsteres Syrian golden tratados tópicamente con vasoconstrictores.
La Figura 12 representa gráficamente que la gravedad incrementada de mucositis oral en el modelo de bolsa de la mejilla en el hámster resulta de dosis crecientes de radiación. Los vasoconstrictores aplicados tópicamente a dosis apropiadas en un vehículo de administración apropiado pueden prevenir la mucositis oral inducida por radiación, mientras altas concentraciones pueden causar, cuando se combinan con una dosis de 40 Gy de radiación, toxicidad grave a la mucosa oral.
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La Figura 13 muestra que la (-) epinefrina administrada tópicamente afecta el grado de palidez mucosal observado en la mucosa oral humana. Se muestra una representación gráfica de la respuesta de palidez máxima (%) frente al tiempo después del tratamiento tópico tanto para mucosa oral como labio.
La Figura 14 muestra que la norepinefrina aplicada en las espaldas con pelo cortado de ratas en un vehículo de administración de etanol:PG:agua causa la constricción de la vasculatura de la piel, y consistente con esto, la administración de una molécula colorante transportada por la sangre sistémica, se reduce significativamente en la piel tratada con norepinefrina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona preparaciones farmacéuticas para proteger a las células no cancerosas que se dividen rápidamente en el cuerpo de un paciente de los efectos tóxicos de agentes quimioterapéuticos administrados al paciente. En particular, las preparaciones de la invención se diseñan para proteger a las células epiteliales. Más particularmente, las dianas son células epiteliales que revisten los folículos pilosos y células epiteliales de la piel. Las preparaciones se usan para reducir o prevenir la alopecia durante la terapia del cáncer, mediante la aplicación tópica de la preparación en el cuero cabelludo.
Los inventores han identificado moléculas vasoconstrictoras que son efectivas para prevenir los efectos secundarios no deseados de la quimioterapia. Los vasoconstrictores formulados en vehículos de administración se diseñan específicamente para administrarse tópicamente en la piel. Estas preparaciones tópicas pueden proteger a las células no neoplásicas normales del daño producido por la terapia del cáncer. Al penetrar mínimamente en un tejido dado en el que se aplican tópicamente, el vasoconstrictor produce un efecto protector local en la región pretendida. La constricción transitoria de la vasculatura local disminuye la administración de la quimioterapia sistémica, así como de oxígeno a las células no neoplásicas normales de riesgo que se quieren proteger. Además, la administración tópica de un vasoconstrictor debería disminuir o evitar completamente cualquier distribución sistémica del vasoconstrictor, en parte debido a la naturaleza autolimitante de la aplicación del vasoconstrictor en la piel, donde el fármaco en sí mismo contribuye activamente a su distribución autolimitante mediante la constricción de los vasos a través de los cuales se distribuiría de otra manera sistémicamente.
Los aspectos adicionales de la invención permiten la manipulación dirigida de: i) la concentración del vasoconstrictor para conseguir eficacia pero evitando la toxicidad necrotizante en las superficies mucosales; ii) la capacidad de penetración del vehículo de administración tópica a través de la piel que se va a tratar (por ejemplo, en una realización, variando los porcentajes de alcohol, propilen glicol, agua en un vehículo); iii) el sabor de la preparación, de manera que se permite una tolerancia oral máxima por los pacientes humanos con cáncer. En varios de sus otros aspectos, la invención también proporciona el uso tópico de un antagonista del receptor a adrenérgico para aliviar la boca seca que puede ocurrir después del uso oral de un vasoconstrictor, y para evitar los efectos secundarios que pueden ocurrir debido a la unión del vasoconstrictor a múltiples sitios del receptor adrenérgico (p. ej., el agonista del receptor a adrenérgico, epinefrina, tiene el potencial de inducir efectos secundarios cardiovasculares indeseables que no se espera que estén causados por los agonistas selectivos específicos del receptor a1 adrenérgico, fenilefrina y metoxamina).
Los efectos secundarios cardiacos no deseados de los agonistas a y p distribuidos sistémicamente, por ejemplo, epinefrina, son muy conocidos, aunque es posible la protección distante de las células tumorales por un vasoconstrictor distribuido sistémicamente. Así, las composiciones enseñadas en la presente memoria proporcionan efectos vasoconstrictores locales deseados en la piel o mucosa mientas se evitan los efectos secundarios que surgen de la administración sistémica. La protección pretendida del tejido normal implica un vasoconstrictor elegido apropiadamente en combinación con un vehículo de administración apropiado, elegido y optimizado para un sitio de administración específico (p. ej., la piel). Debido a las elecciones de vasoconstrictores y componentes del vehículo de administración que están disponibles, un vasoconstrictor formulado tópicamente puede usarse para proteger a cualquier tipo de célula normal susceptible a los efectos secundarios de la terapia del cáncer que es accesible por la administración tópica.
Se ha descubierto según la presente invención que las moléculas vasoconstrictoras pueden administrarse eficientemente tópicamente a sitios de células no neoplásicas de riesgo donde pueden unirse a receptores adrenérgicos en las células de la pared del vaso sanguíneo, causar constricción de la vasculatura, y haciendo esto, disminuir transitoriamente la administración del fármaco de quimioterapia u oxígeno transportado por la sangre a células no neoplásicas locales de riesgo. El beneficio resultante es apoptosis reducida en gran medida de las células madre locales normales de riesgo y el alivio de los efectos secundarios asociados con la quimioterapia o radioterapia. Un marcador correlato visual, o sustitutivo, de este proceso puede observarse realmente en la piel (p. ej., humana o de rata) donde la aplicación tópica de norepinefrina o epinefrina, o generalmente, una concentración 2-3 veces mayor de fenilefrina, causa una palidez visual de la piel. Cuando la piel de rata pálida visualmente tratada tópicamente se irradia, se previene completamente la dermatitis (Ejemplo 2) en el área pálida. Este mismo fenómeno también se ha observado en los modelos de roedores para mucositis (Ejemplo 4) y alopecia (Ejemplo 3).
En comparación, entonces, de los elementos encontrado en varias realizaciones de la invención con la técnica existente, pueden hacerse las siguientes observaciones. En primer lugar, la aplicación tópica de vasoconstrictores
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para conferir protección frente a fármacos de quimioterapia administrados sistémicamente, en la medida en que se conoce, no se ha descrito hasta ahora en la bibliografía. Por ejemplo, aunque Vasin et al. han descrito que un agonista del adrenoreceptor a aplicado tópicamente (fenilefrina) proporciona radioprotección a la piel del ratón (Vasin, M., et al., Radiatsionnaia Biologiia, Radioecologiia 44(1):68-71, 2004), no enseñaron el diseño de las preparaciones farmacéuticas que permiten la administración del vasoconstrictor en la vasculatura subyacente, sin matar a las células epiteliales superficiales ni permitir la biodistribución sistémica del vasoconstrictor. Estos son elementos importantes de un método integrado para conseguir una radioprotección tópica local, mientras se evitan los efectos sistémicos distantes. De hecho, la biodistribución sistémica de un compuesto radioprotector o quimioprotector podría dar lugar a los efectos no pretendidos de proteger al tumor en sí mismo frente a la terapia o causar un efecto secundario tóxico (p. ej., toxicidad cardiaca como puede inducirse en los seres humanos tratados sistémicamente con agonistas del adrenoreceptor p2). La bibliografía actual proporciona poca o ninguna información acerca de cómo seleccionar un vehículo de administración tópica que permita la administración adecuada del vasoconstrictor en la vasculatura subyacente, mientas ni se mata a las células epiteliales superficiales ni se permite la distribución sistémica del vasoconstrictor. De forma similar, la bibliografía no proporciona información acerca del régimen de aplicación tópica requerido para conferir protección frente a exposiciones prolongadas a agentes quimioterapéuticos transportados por la sangre que ocurre al metabolizarse y/o aclararse de la sangre los fármacos citotóxicos. La bibliografía tampoco enseña que altas dosis de epinefrina o fenilefrina pueden causar daño de tejido necrotizante a la mucosa oral. Según determinadas realizaciones de la presente invención, se proporcionan sistemas de ensayo en animales para establecer tanto la eficacia como la toxicidad y para identificar las dosis tópicas no tóxicas pero efectivas, así como dosis tóxicas, necrotizantes de epinefrina, norepinefrina y fenilefrina. Además, aunque se ha reportado que la epinefrina al 0,1% oral, tópica reduce el daño por radiación oral en ratones, no existe ninguna sugerencia de que son necesarios agentes saporíferos para permitir el uso oral en seres humanos de disoluciones de vasoconstrictor. Además, no hay una enseñanza de que la administración tópica oral de un antagonista del receptor a adrenérgico después de que haya pasado la amenaza de la quimioterapia y radioterapia, permita el rápido reestablecimiento de una superficie mucosal húmeda, lubricada funcional.
En resumen, los vasoconstrictores, cuando se formulan específicamente para cada una de las aplicaciones tópicas consideradas, proporcionan un medio efectivo para prevenir los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia en pacientes con cáncer.
Vehículo de administración tópica. Además de un vasoconstrictor a una concentración farmacológicamente efectiva, las preparaciones de la invención también comprenden un vehículo de administración tópica. La función del vehículo de administración tópica es transportar el vasoconstrictor a la vasculatura local que suministra a la población celular o tejido diana para la protección frente a los efectos secundarios de la terapia del cáncer.
El término "tópico" indica la administración de un fármaco pretendido para actuar localmente en lugar de sistémicamente. Para inhibir los efectos secundarios de la terapia del cáncer, es importante que los vasoconstrictores se administren en el sitio pretendido y estén restringidos de la distribución sistémica. La restricción de la distribución sistémica de los vasoconstrictores tendrá los beneficios de evitar los efectos secundarios cardiacos conocidos de un agente activo epinefrina, así como limitar la exposición de células neoplásicas distantes al vasoconstrictor. La administración local de un agente activo vasoconstrictor en la piel o membranas mucosas usando un sistema de administración tópico no invasivo tiene muchos atractivos, incluyendo: i) la aceptabilidad del paciente debido a la ausencia de invasividad del procedimiento, ii) se evita la digestión gastrointestinal del fármaco, y iii) se evita el metabolismo hepático de primer paso de la molécula administrada gastrointestinal. A continuación, se listan numerosos componentes de los vehículos de administración tópica usados en esta invención. Aunque se sabe que los vehículos de administración tópica compuestos por estos elementos permiten una administración suficiente de moléculas de fármaco orgánicas, pequeñas, en la piel, también se sabe que la administración tópica es un medio muy ineficiente para administrar los mismos fármacos en el sistema. Como un ejemplo, se estima que solo entre el 1%-3% del minoxidil en la formulación tópica de minoxidil al 2% está sistémicamente biodisponible. También es importante para aspectos de la presente invención que los vasoconstrictores proporcionen una predisposición adicional significativa a permanecer locales debido a su constricción eficiente de la vasculatura que de otra manera proporcionaría su distribución sistémica.
Sistemas de administración en la piel. Los sistemas de administración en la piel consisten en el fármaco preparado en una disolución, emulsión o crema, gel o suspensión de liposomas. La descripción, composición, producción y aplicabilidad de estos tipos principales de formas de administración en la piel o dérmica se revisan brevemente como sigue.
La piel es un órgano complejo con múltiples capas con un grosor total de 2-3 mm. La piel consiste en dos capas principales, la dermis y la epidermis. La dermis proporciona un soporte fisiológico para la epidermis y consiste en tejido conectivo, nervios, vasos sanguíneos y linfáticos, glándulas sebáceas y sudoríparas. La Figura 1 ilustra la organización de estos elementos tisulares en una sección transversal de la piel de rata. La epidermis tiene un grosor de aproximadamente 100 um y consiste en varias capas. El estrato germinativo es la capa basal de la epidermis que contiene las células madre epidérmicas. Por encima de la capa basal están el estrato espinoso, el estrato granuloso, el estrato lucidum y, finalmente, el estrato córneo. Cada capa está en un estadio de diferenciación diferente; durante esta diferenciación, las células migran desde la capa basal hasta la superficie y se cornifican para forman el estrato córneo. El estrato córneo consiste en células aplanadas, rellenas de queratina. Una matriz lipídica en el estrato
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córneo está compuesta por membranas lipídicas de doble capa compuestas por colesterol, ácidos grasos libres y ceramidas. El estrato córneo y la capa de matriz lipídica son responsables principalmente de la baja tasa de penetración de la mayor parte de las sustancias administradas tópicamente. Esta matriz lipídica cornificada es la barrera principal para la absorción percutánea de las moléculas, pero las moléculas que sueltan o fluidizan la matriz lipídica del estrato córneo potencian claramente la permeación de sustancias a través de la piel. Algunos permeantes comunes usados para este propósito incluyen alcoholes, lecitinas y liposomas.
La piel también contiene varias otras estructuras en la dermis, incluyendo glándulas sebáceas (aceite), exocrinas (glándulas sudoríparas), y folículos pilosos. Aunque la mayoría del folículo piloso está posicionado en la capa dérmica, el folículo en sí mismo está compuesto por células epidérmicas especializadas. El folículo consiste en una capa de basamento externa y una vaina radicular externa e interna que rodea el tallo piloso. En la base del folículo piloso, tanto las células de la matriz como la papila dérmica producen conjuntamente el tallo piloso.
Las disoluciones son la formulación más común para los fármacos tópicos, en las que el agente activo se solubiliza en un disolvente. Los sistemas basados en disolventes son vehículos de administración tópica simples pero aceptables. Los alcoholes son los disolventes usados más comúnmente para disoluciones tópicas. Típicamente, el fármaco se combina en una mezcla de agua y alcohol. El contenido de alcohol varía entre el 10 - 100%. Los alcoholes usados incluyen etanol, propilen glicol, polietilen glicol, metanol o butanodiol. Las disoluciones con alto contenido de alcohol tales como disoluciones de etanol al 70 % en agua o aquellas que contienen, por ejemplo, etanol al 60 %, propilen glicol al 20 % y agua al 20 %, son particularmente buenas para penetrar el estrato córneo de la epidermis. El minoxil tópico, un tratamiento para el recrecimiento del pelo, usa la última formulación como el vehículo de administración.
Los sistemas de administración basados en disoluciones son ideales para la administración de moléculas orgánicas pequeñas. En una realización preferida de la invención, particularmente para la administración de vasoconstrictor a las células madre de la epidermis, son particularmente idóneas las disoluciones que contienen alcohol. Un vehículo de administración basado en alcohol acuoso se ha demostrado efectivo para la administración tópica de vasoconstrictores (Ejemplos 1, 2, 3, 4). Otras ventajas de este sistema de administración incluyen, facilidad de fabricación, secado rápido en la piel y facilidad de análisis del compuesto farmacéutico activo después de la formulación.
Se prefiere para determinadas realizaciones de la invención dirigidas a aplicaciones en la piel, optimizar los porcentajes de etanol, propilen glicol y agua para permitir una administración suficiente de epinefrina, fenilefrina, norepinefrina o metoxamina en la vasculatura de la piel, para conseguir una constricción transitoria de la vasculatura y, haciendo esto, conferir protección a las células madre de la epidermis y folículo piloso. La vasculatura primaria de la piel está localizada en la dermis, creando en gran medida una red vascular que rodea a los bulbos de los folículos pilosos (mostrado en la Figura 1). La administración tópica del fármaco a esta vasculatura se consigue principalmente por administración "transfolicular", es decir, las disoluciones de alcohol:agua aplicadas tópicamente viajan en los canales del tallo piloso al bulbo de los folículos pilosos y después se difunden a través de las células madre que comprenden el bulbo de los folículos pilosos para acceder a la vasculatura dérmica que rodea el bulbo. Para que las disoluciones tópicas accedan a la vasculatura dérmica, se prefiere un porcentaje mínimo de alcohol en el vehículo de administración tópica para permitir: i) la disolución o ablandamiento del aceite sebáceo presente en los canales del tallo piloso humano, y ii) la penetración de la matriz de aceite del estrato córneo. La Figura 2 muestra que un colorante fluorescente (Rojo Nilo, PF: 320), cuando se aplica en la piel de rata en una disolución de alcohol:agua, penetra tanto el estrato córneo como la epidermis subyacente así como penetra cada uno de los canales de los folículos pilosos, todo el camino a través de la base del bulbo folicular.
Cuando se aplica un vasoconstrictor tópico, como en el Ejemplo 1, y en experimentos en la piel de rata relacionados, también hay resultados funcionales (p. ej., palidez de la piel) que indican que el vasoconstrictor aplicado tópicamente accede eficientemente a y constriñe la vasculatura dérmica. El uso de la evaluación visual, por ejemplo, de palidez y semejantes, puede proporcionar un "punto final sustitutivo" y permitir la evaluación rápida de un tratamiento o tratamiento posible. El uso de dicho punto final sustitutivo puede facilitar el desarrollo de formulaciones tópicas nuevas o mejoradas. Como puede observarse en los Ejemplos, los resultados deseados, tales como reducción o prevención de dermatitis, alopecia, mucositis, y otras afecciones asociadas con los efectos secundarios del uso sistémico de agentes quimioterapéuticos o radioterapia, se correlacionarán altamente con los resultados de la observación visual de palidez o semejantes.
Un aspecto de la invención implica la optimización del vehículo de administración de disolvente tópico para permitir una administración suficiente de vasoconstrictor en la vasculatura diana mientras no daña la superficie epitelial suprayacente. Las Tablas 2-1, 3-1 y 4-1 proporcionan ejemplos de esto. En la Tabla 2-1, los vasoconstrictores se administran en la vasculatura dérmica a una dosis suficiente como para conseguir vasoconstricción y radioprotección. Los vehículos usados varían de alcohol al 55% (25:30; etanol:propilen glicol) a alcohol al 100% (0:100; etanol:propilen glicol). En la Tabla 3-1, el vehículo control alcohol al 55% no mostró toxicidad en la piel y no mostró efecto en el crecimiento del pelo. La Tabla 4-1 muestra que un vehículo tópico para una superficie de mucosa oral con tan poco como alcohol al 10% (5:5; etanol:propilen glicol) y disolución salina fisiológica proporcionó una administración suficiente a las células madre mucosales como para conferir radioprotección mientras no dañaba la mucosa (el Vehículo control mostró una puntuación de "0"). Un ensayo inicial de un vehículo tópico para la piel
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(que contenía alcohol al 50%) aplicado en la bolsa de la mejilla de hámster resultó esencialmente en la "fijación" y desecación de la bolsa de la mejilla. La aplicación de vehículo mucosal de disolución salina tamponada con fosfato al 0,87% en la piel fracasó porque el vehículo se "desperdiciaba" y se escurría por la piel.
Los geles son semisólidos que consisten en un agente gelificante que se impregna con disolvente líquido. La concentración y el peso molecular del agente gelificante afecta la consistencia de la formulación de vehículo. El agente gelificante es típicamente una suspensión de moléculas orgánicas grandes o inorgánicas pequeñas. Las moléculas orgánicas grandes, que consisten en polímeros bien naturales o sintéticos, existen como cadenas enrolladas aleatoriamente que se enmarañan y forman la estructura del gel. Varios polímeros comunes de esta clase son las gomas naturales (p. ej., goma de xantano) y derivados de celulosa (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa [HPMC]). La viscosidad de los geles disminuye típicamente después de la aplicación de fuerzas de cizalla, tales como mezclado vigoroso, o con incrementos de la temperatura. Una realización preferida de esta invención para la aplicación en superficies mucosales (p. ej., en el Ejemplo 4) incluye la formulación de una molécula vasoconstrictora en un gel acuoso:alcohol que comprende hidroxipropilmetilcelulosa como un agente gelificante. Las propiedades de los geles son atractivas para un vehículo de administración tópica porque se preparan relativamente fácilmente y tienden a tener un tiempo de residencia largo en el sitio de la aplicación lo que permite la liberación sostenida de un agente activo en el sitio deseado.
Los liposomas son buenos vehículos para la administración de componentes activos para aplicaciones dermatológicas. La administración liposomal ofrece varias ventajas, incluyendo: i) acumulación significativamente aumentada de la sustancia administrada en el sitio de la administración debido a una alta compatibilidad de los liposomas con los lípidos del estrato córneo, ii) administración fácil de una amplia variedad de moléculas hidrofílicas e hidrofóbicas en la piel, iii) protección del compuesto incluido frente a la degradación metabólica; y iv) gran parecido con la estructura natural de las membranas celulares. y con esto, biocompatibilidad y biodegradabilidad similares. Las desventajas de los sistemas de administración con liposomas incluyen, dificultad de fabricación y baja estabilidad a largo plazo.
Sistemas de administración mucosal. La administración mucosal tal y como se define en la presente memoria es la administración local de vasoconstrictores en la mucosa de la boca. recto, tracto gastrointestinal, o urogenital. La permeabilidad de las superficies mucosales es muy alta, hasta 4.000 veces mayor que la de la piel. Esta conclusión está claramente apoyada por los datos de las Tablas 2-1 y 4-1 en las que se observa una radioprotección discernible de un sitio mucosal (bolsa de la mejilla de hámster) con tan poco como epinefrina 50 pM tópica, mientras se requiere epinefrina > ~20 mM aplicada en la piel para conferir protección frente a dermatitis por radiación. Debido a la alta permeabilidad de la mucosa, también se requiere precaución; una dosis de epinefrina radioprotectora en la piel (100 mM, Tablas 2-1,3-1) es altamente necrogénica cuando se usa para la protección de la mucosa oral (Tabla 4-1). Los vasoconstrictores mucosalmente activos pueden formularse como disoluciones, geles o suspensiones de liposomas. La administración de fármacos en la superficie mucosal es una ruta de administración muy atractiva ya que la superficie mucosal es un sitio común para la aparición de efectos secundarios no deseados de la terapia del cáncer.
Una limitación de la administración mucosal es la falta de adhesión del vehículo al sitio de aplicación mucosal húmedo. La adición de mucoadhesivos a la formulación tópica puede mejorar mucho el rendimiento del vehículo de administración. En otra realización preferida de la invención para administración mucosal, se presenta la adición de una molécula mucoadhesiva a la formulación de vasoconstrictor. El Ejemplo 4 proporciona dos ejemplos de vasoconstrictores, epinefrina y fenilefrina, formulados en un vehículo mucosal que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, que son biológicamente activos en el epitelio mucosal tratado. Los compuestos mucoadhesivos son principalmente polímeros sintéticos o naturales que pueden adherirse a la superficie mucosal húmeda, o incrementar la adherencia a dichas superficies. Los compuestos mucoadhesivos incluyen, por ejemplo, polímeros sintéticos tales como, hidroxipropilmetilcelulosa, cianoacrilato alfa monomérico, ácido poliacrílico y derivados de poli metacrilato. Los mucoadhesivos naturales incluyen como ejemplos quitosán, ácido hialurónico y gomas, tales como goma de xantano. Muchos de dichos compuestos mucoadhesivos están aprobados para uso en preparaciones farmacéuticas o alimentos y en la presente memoria se contempla el uso de uno o más de estos compuestos solos o en combinación.
Administración de preparaciones farmacéuticas que contienen vasoconstrictores. Dependiendo de la población celular o tejido pretendido para la protección, se contemplan los siguientes sitios para la administración tópica de las preparaciones de la invención: oral, nasal, oftálmico, gastrointestinal, rectal, urogenital y dérmico (cutáneo). Las preparaciones farmacéuticas de la invención se formulan convenientemente para administración con un medio biológicamente compatible tal como agua, disolución salina tamponada, etanol, o poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol). La concentración de una composición particular en el medio elegido dependerá de la naturaleza hidrofóbica o hidrofílica del medio, en combinación con las propiedades específicas del vehículo de administración y los agentes activos dispuestos en él. Los límites de solubilidad puede determinarlos fácilmente un experto en la técnica.
Regímenes para la administración de preparaciones farmacéuticas. La preparación farmacéutica que comprende la invención puede administrarse a intervalos apropiados, antes, durante o después de un régimen de quimioterapia durante y después particularmente para regímenes de quimioterapia. El intervalo apropiado en un
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caso particular dependerá normalmente de la naturaleza de la quimioterapia y de la población celular pretendida para la protección.
Por ejemplo, para la prevención de la alopecia inducida por quimioterapia, los disolventes, liposomas u otros vehículos de administración que contienen el vasoconstrictor pueden formularse para ser aplicados profilácticamente en el cuero cabelludo de un paciente antes de la administración programada de la quimioterapia o radioterapia craneal. Mediante la protección de las células epiteliales que revisten la superficie expuesta de los folículos pilosos frente al fármaco de quimioterapia, puede prevenirse la pérdida de pelo asociada comúnmente con la quimioterapia del cáncer. Asimismo, para el tratamiento de la dermatitis inducida por radiación, o mucositis oral/gastrointestinal, la preparación tópica también puede aplicarse profilácticamente a pacientes para prevenir cada uno de los efectos secundarios respectivos.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. No se pretende que limiten la invención de ninguna forma.
Lista de tablas para los ejemplos
Tabla 1-1. Vasoconstricción de la piel humana inducida por epinefrina o fenilefrina aplicada tópicamente en un vehículo de administración de etanol:propilen glicol:agua.
Tabla 2-1. Prevención de la dermatitis inducida por radiación de la piel por la aplicación tópica profiláctica de epinefrina o fenilefrina en un vehículo de administración de etanol:propilen glicol:agua.
Tabla 3-1. Prevención de la alopecia inducida por radiación o inducida por Citoxán por la aplicación tópica profiláctica de epinefrina en un vehículo de administración de etanol:propilen glicol:agua.
Tabla 4-1. Prevención de la mucositis oral inducida por radiación por la aplicación tópica profiláctica de epinefrina o fenilefrina en un vehículo de administración de etanol:propilen glicol:hidroxipropilmetil celulosa (HPMC):PBS (disolución salina tamponada con fosfato).
Tabla 5-1. Deseo de sabor mejorado para disoluciones de epinefrina o fenilefrina a las que se añade al menos un agente saporífero.
Tabla 6-1 Solubilidad y los efectos vasoconstrictores (como se determina por observación visual de palidez de la piel) de varias formulaciones tópicas.
Tabla 7-1 Propiedades de tres formulaciones para vasoconstrictores tópicos en la palidez de la piel de pecho y brazo humanos.
Tabla 8-1 Resultados para la solubilidad de los componentes, efecto de palidez de la piel e irritación de la piel para múltiples formulaciones de vasoconstrictores tópicos.
Ejemplo 1
Este ejemplo muestra que la aplicación tópica de epinefrina o fenilefrina en un vehículo de administración de etanol:propilen glicol:agua confiere una palidez dependiente de la concentración del fármaco y del tiempo (vasoconstricción) de la piel humana. La disolución acuosa al 0,1% de epinefrina-HCl y la disolución acuosa al 0,25% de fenilefrina no confirieron una palidez detectable de la piel durante el periodo de observación de 180 min del experimento.
Para estos experimentos, se disolvió epinefrina-HCl (PF: 220) en el vehículo de administración indicado 50:25:25 (etanol:propilen glicol:agua) y la fenilefrina-HCl (PF:204) en el vehículo de administración indicado. Se aplicaron partes alicuotas de una Formulación de Vasoconstrictor Tópica dada (p. ej., epinefrina 10 mM) (30 pl a los 0 min, 15 pl a los 15 min, 30 min y 45 min) en la misma área de 2 cm.cuad. de piel humana (en el brazo), y se juzgó la Puntuación de Palidez de la Piel a los tiempos indicados. Los resultados se muestran en la Tabla 1-1.
Tabla 1-1
- Formulación Tópica de Vasoconstrictor
- Respuesta de Palidez de la Piel* (%)
- 0 min
- 45 min 60 min 150 min 180 min
- 0 mM (50:25:35 vehículo)
- 0 0 0 0
- epinefrina 2 mM
- - 10 40 75 -
- epinefrina 10 mM
- - 40 60 90 -
- epinefrina 50 mM
- - 30 50 85 -
- Formulación Tópica de Vasoconstrictor
- Respuesta de Palidez de la Piel* (%)
- 0 min
- 45 min 60 min 150 min 180 min
- epinefrina 100 mM
- - 85 90 90 -
- epinefrina 1.000 mM
- - 85 90 95 -
- epinefrina al 0,1 % (4,55 mM) (en agua)
- 0 0 0 0
- 0 mM (60:30:10 vehículo)
- 0 - - - 0
- fenilefrina 30 mM
- - - - - 0
- fenilefrina 150 mM
- - - - - 35
- fenilefrina 300 mM
- - - - - 50
- fenilefrina 1.000 mM
- - - - - 60
- fenilefrina 2.500 mM
- - - - - 70
- fenilefrina al 0,25 % (12,3 mM) (en agua)
- 0
*0% = piel rosa variegada, 100% = piel blanca, poca variegación
Ejemplo 2
Este ejemplo muestra que la aplicación tópica de epinefrina o fenilefrina en un vehículo de administración de etanol:propilen glicol:agua previene la dermatitis inducida por radiación de la piel de rata de una manera dependiente 5 de la concentración.
Para estos experimentos, se disolvió epinefrina-HCl (PF: 220) o fenilefrina-HCl (PF: 204) en la formulación tópica indicada (véase la Tabla 2-1). Las ratas (4-5 semanas de edad; las espaldas se afeitaron previamente) recibieron un total de cuatro aplicaciones tópicas en su espalda a -2 hr, -1 hr, -30 min, y -10 min, y después recibieron 8,7 Gy de irradiación y sobre un área de 4,5 cm2 en su espalda a los 0 min de una fuente de Cs137. La gravedad de la 10 dermatitis se puntuó 13 días después.
Tabla 2-1
- No. de Jaula
- Tratamiento Tópico Formulación de Vehículo Tópico* Puntuación de ^ Dermatitis por Radiación (% de Área de 4,5 cm2 Irradiada Sin Material Costroso)
- 751
- Vehículo 25:30:45 6
- 753
- epinefrina 100 mM 25:30:45 100
- 754
- fenilefrina 100 mM 25:30:45 45
- 756
- fenilefrina 300 mM 25:30:45 95
- 715
- epinefrina 20 mM 50:30:20 32
- 716
- epinefrina 1.000 mM 50:30:20 100
- *El vehículo se representa como (% etanol:% propilen glicol: %agua)
Ejemplo 3
Este ejemplo muestra que la aplicación tópica de epinefrina en un vehículo de administración de etanol:propilen 15 glicol:agua previene la alopecia de una manera dependiente de la concentración inducida por radiación de cuerpo completo o Citoxán.
Para estos experimentos, se disolvió epinefrina-HCl (PF: 220) en la formulación tópica indicada (véase la Tabla 3-1). Las ratas neonatas (11 días de edad) recibieron un total de cuatro aplicaciones tópicas en sus espaldas a las -2 hr, -1 hr, -30 min, y -10 min y después recibieron bien radiación de cuerpo completo (~7,5 Gy [3,65 min] de irradiación y de una fuente de Cs13 ) o una única inyección intraperitoneal de Citoxán (32 pg/gm de p.c.). La gravedad de la 5 alopecia se puntuó nueve días después - en el día 20 de vida.
Tabla 3-1
- No. de Jaula
- Tratamiento Tópico Formulación de Vehículo Tópico* Agente Inductor de la Alopecia Puntuación de Alopecia (% de Densidad de Pelaje Normal en el Área de Tratamiento Tópico)
- 751
- Vehículo 25:30:45 Irradiación 0
- 757
- Vehículo 25:30:45 Citoxán 0
- 757
- Vehículo 25:30:45 Ninguno 100
- 756
- epinefrina 1.000 mM 25:30:45 Ninguno 100
- 753
- epinefrina 1.000 mM 25:30:45 Citoxán 40
- 647
- epinefrina 20 mM 50:25:25 Irradiación 6
- 648
- epinefrina 100 mM 50:25:25 Irradiación 33
- 649
- epinefrina 500 mM 50:25:25 Irradiación 45
- 650
- epinefrina 1.000 mM 50:25:25 Irradiación 94
- 564
- epinefrina 1.000 mM 0:100:0 Irradiación 95
- *El vehículo se representa como (% etanol:% propilen glicol: %agua)
Ejemplo 4
Este ejemplo muestra que la aplicación tópica de epinefrina o fenilefrina en un vehículo de administración 10 mucoadhesivo de etanol:propilen glicol:hidroxipropilmetilcelulosa:disolución salina tamponada con fosfato confiere una prevención dependiente de la concentración de mucositis oral inducida por radiación.
Para estos experimentos, se disolvió epinefrina-HCl (PF: 220) o fenilefrina-HCl (PF: 204) en la formulación tópica indicada (véase la Tabla 4-1). En un ensayo basado en Alvarez et al. (Clin. Cancer Res. 9:3454-3461, 2003), se anestesiaron hámsteres Syrian golden (5-6 semanas de edad) con Nembutal (60 pg/gm de p.c.), su bolsa de la 15 mejilla izquierda se evertió con un fórceps y se lavó (agua) y se secó con papel de filtro para limpiar, la bolsa de la mejilla se revertió, y se aplicaron ~ 0,3 ml de la formulación tópica mucoadhesiva en el interior de la bolsa de la mejilla izquierda usando una torunda de algodón Q-tip (este punto representa 0 min). Después de 12 min, la bolsa de la mejilla izquierda se evertió, se extendió y se inmovilizó con clips a lo largo de un disco de plástico de~ 2 cm de diámetro. Se aplicó una formulación tópica adicional con Q-tip para cubrir de forma uniforme la superficie interior 20 evertida de la bolsa de la mejilla. Después de 20 min, la bolsa de la mejilla inmovilizada recubierta con vehículo se fijó con cinta en posición sobre una ventana de 1,5 cm de diámetro perforada a través de una placa de plomo de 2,5 cm de grosor. El hámster dormido se inmovilizó en una plataforma pequeña en la placa lo que permitió la irradiación de la bolsa de la mejilla a través de la ventana. La placa de plomo se posicionó entonces entre el hámster y la fuente en un irradiador de Cs137, y se realizó la irradiación programada de la bolsa de la mejilla.
25 Después de la irradiación, la bolsa de la mejilla se lavó con agua, se secó con papel de filtro y se revirtió. La gravedad de la mucositis en la bolsa de la mejilla irradiada se puntuó 16 días después usando los siguientes criterios.
- Criterios de Puntuación:
- Grado de Eritema: 0 (ninguno) - 5 (peor)
- Grado de Hinchazón: 0 (ninguno) - 4 (peor)
- Grado de Contracción/Rigidez: 0 (ninguno) - 4 (peor)
- Presencia de Pseudomembrana: 0 (ninguno) - 4 (peor)
- Puntuación de la Gravedad de la Mucositis:
- Suma Total = 0 (ninguno) - 17 (peor)
Tabla 4-1
- No. de jaula
- Tratamiento Tópico Formulación de Vehículo Tópico* Tiempo de Irradiación Puntuación de la Gravedad de la Mucositis
- Experimento C
- 774
- Vehículo 5:5:3:87 0 min 0
- 774
- Vehículo 5:5:3:87 14 min 3,0
- 774
- Vehículo 5:5:3:87 18 min 6,0
- 775
- Vehículo 5:5:3:87 20 min 8,3 ± 0,3
- 775
- Vehículo 5:5:3:87 26 min 11,5
- 775
- epinefrina 0,00 mM 5:5:3:87 20 min 8,3 ± 0,3
- 777
- epinefrina 0,05 mM 5:5:3:87 20 min 7,5
- 778
- epinefrina 0,10 mM 5:5:3:87 20 min 5,0
- 778
- epinefrina 0,20 mM 5:5:3:87 20 min 3,0
- 778
- epinefrina 0,40 mM 5:5:3:87 20 min 0
- Experimento B
- 766
- Vehículo 0:0:3:97 24 min** 8,0 ± 1,7
- 765
- epinefrina 13,5 mM + fenilefrina 12,3 mM 0:5:3:92 24 min 11,7 ± 0,7
- 767
- fenilefrina 12,3 mM 0:5:3:92 24 min 5,0 ± 0,1
- Experimento A
- 759
- Vehículo 5:0:1:94 24 min** 8,9 ± 0,1
- 760
- epinefrina 100,00 mM 5:0:1:94 24 min 14,5 ± 2,4
- No. de jaula
- Tratamiento Tópico Formulación de Vehículo Tópico* Tiempo de Irradiación Puntuación de la Gravedad de la Mucositis
- 761
- fenilefrina 500,00 mM 5:0:1:94 24 min 9,0
- *El vehículo se representa como (% etanol:% propilen glicol: %HPMC:% PBS) epinefrina-HCl al 0,10% = 4,55 mM fenilefrina-HCl al 0,25% = 12,3 mM **Aunque expuestos durante 24 min, debido al alineamiento con la fuente de Cs137, estos animales recibieron una dosis de Gy similar a la de los animales de 20 min en el Experimento C
Ejemplo 5
Este ejemplo muestra que mientras las disoluciones acuosas de epinefrina al 0,1% o fenilefrina al 0,25% se puntúan como que tienen sabores "indeseables" por sujetos humanos, la adición de un agente saporífero para enmascarar el 5 sabor proporciona grandes mejoras significativas (2,7 - 3,1 veces) en los descriptores de sabor hasta el intervalo "muy deseable". Dichas mejoras son altamente preferidas para ayudar a maximizar el seguimiento del paciente humano para el uso de estas disoluciones tópicas orales para prevenir la mucositis oral inducida por radioterapia o quimioterapia. Los agentes saporíferos para enmascarar parcialmente o completamente los sabores indeseables se conocen en la técnica y el experto en la técnica apreciará que los edulcorantes y otros sabores pueden usarse para 10 formular disoluciones para incrementar la palatabilidad o aceptabilidad.
Para este experimento, se formularon disoluciones de sabor de ensayo como se indica en la Tabla 5-1. Un ml de cada disolución se puso en un vial de vidrio marcado solo por letra. Se pidió a los sujetos que saborearan y registraran una puntuación para cada disolución en la Hoja de Puntuación mostrada en la Tabla 5-1. Algunos sujetos indicaron que los viales M y N "sabían a medicina" o "eran amargos".
15 Tabla 5-1
- Muestra
- Puntuación de Sabor Deseable
- 0-10
- 0 = Indeseable
- 10 = Muy Deseable
- M
- 0,1%
- epinefrina 3,3 ± 0,7
- 99 %
- agua
- N
- 0,25%
- fenilefrina 2,5 ± 0,5
- 99 %
- agua
- O
- 0,1%
- epinefrina
- 0,25%
- sabor a cereza* 8,3 ± 0,5
- 16%
- sacarosa
- 84%
- agua
- P
- 0,1%
- epinefrina
- 0,25%
- aceite de hierbabuena** 8,8 ± 0,6
- 16%
- sacarosa
- 84%
- agua
- Q
- 0,1%
- epinefrina
- 0,25%
- aceite de menta+ 8,3 ± 0,5
- 16%
- sacarosa
- 84%
- agua
- R
- 0,25%
- fenilefrina
- 0,25%
- sabor a cereza* 7,8 ± 0,5
- 16%
- sacarosa
- 84%
- agua
- S
- 5%
- NaCl 0,5 ± 0,3
- 5%
- NaHCO3
- 90%
- agua
- * S19 Sabor a Cereza; LorAnn Oils, Inc., Lansing, MI
- ** S59 Aceite de Hierbabuena; LorAnn Oils, Inc.
- + S48 Aceite de Menta; LorAnn Oils, Inc.
Ejemplo 6
Este ejemplo se refiere a la comparación de diferentes disoluciones de tartrato de norepinefrina, tartrato de 5 epinefrina y disoluciones de hidrocloruro de fenilefrina en vehículos de administración que comprenden diferentes relaciones de agua, etanol y PG.
Se pesaron partes alícuotas de cada sal de vasoconstrictor en tubos de ensayo de vidrio. Se añadió entonces el volumen de líquido necesario para conseguir la concentración de fármaco final indicada. El porcentaje en la composición (vol:vol:vol) de cada disolución de diluyente (etanol:propilen glicol (PG):agua) se indica en la Tabla 6-1.
Tabla 6-1
- Composición del Diluyente etanol:PG:agua vol:vol:vol
- Concentración del vasoconstrictor (mM) Calor requerido para disolver completamente la sal de vasoconstrictor (no. de segs. a 100°C) Palidez de la Piel1 Estado de la muestra después de 24 hr a ~ 220C Estado de la muestra después de 24 hr a 40C
- 12:30:58
- 750 NEp2 0 ++ clara clara
- 12:30:58
- 450 NEp 0 + clara clara
- 12:30:58
- 600 NEp 0 ++ clara clara
- 15:30:55
- 1.000 NEp 0 +++ clara clara
- 40:30:30
- 300 NEp 2 ++ clara clara
- 45:25:30
- 300 NEp 2 ++ clara clara
- 15:30:55
- 600 NEp 0 ++ clara clara
- 44:18:33
- 600 NEp 2 +++ clara clara
- 40:25 :35
- 600 NEp 2 +++ clara clara
- 45:25:30
- 600 NEp 2 +++ clara clara
- 50:20:30
- 600 NEp 1 ++++ clara clara
- 50:25:25
- 600 NEp 1 ++++ clara clara
- 50:30:20
- 600 NEp 1 ++++ clara clara
- 55:20:25
- 600 NEp 1 +++++ precipitado precipitado
- 60:20:20
- 600 NEp 2 +++++ clara clara
- 33:33:33
- 1.800 NEp 18 7 precipitado precipitado
- 0:50:50
- 1.800 NEp 6 - precipitado precipitado
- 0:80:20
- 1.800 NEp 24 - precipitado precipitado
- 50:30:20
- 750 Epi (±)3 0 +++ clara clara
- 15:30:55
- 1.000 Epi4 0 +++ clara clara
- 20:30:50
- 1.500 Epi 0 ++++ clara clara
- 60:0:40°
- 1.500 Epi 0 + clara clara
- 15:30:55
- 2.500 PhE5 8 + clara precipitado
- Composición del Diluyente etanol:PG:agua vol:vol:vol
- Concentración del vasoconstrictor (mM) Calor requerido para disolver completamente la sal de vasoconstrictor (no. de segs. a 100°C) Palidez de la Piel1 Estado de la muestra después de 24 hr a ~ 220C Estado de la muestra después de 24 hr a 40C
- 12:30:58
- 3.300 PhE 8 + precipitado precipitado
- 10:30:60
- 4.000 PhE 12 <+ precipitado precipitado
- 10:30:60
- 5.000 PhE 12 <+ precipitado precipitado
- 10:30:60
- 5.500 PhE 16 <+ precipitado precipitado
- 1 Grado de palidez de la piel humana 20 min después de la aplicación tópica (+++++ = 90-100% de palidez) 2 NEp: L (-) norepinefrina-tartrato 3 Epi (±): (±) epinefrina-HCl 4 Epi: L (-) epinefrina-tartrato 5 PhE: R (-) fenilefrina-HCl 6 60:0:40: isopropanol:PG:agua 7 No ensayado
Se indica la cantidad aproximada de calor requerida para disolver la sal de vasoconstrictor en cada diluyente. Una vez diluidas, las muestras se sellaron y se mantuvieron a temperatura ambiente (~220C) durante 24 horas y después a 40C durante 24 horas. La palidez de la piel inducida por la formulación tópica se evaluó aplicando una formulación 5 clara recién preparada a la piel humana poco después del mezclado inicial. Las disoluciones de fármaco se monitorizaron para determinar la aparición de material precipitado sobre un periodo de observación de 48 horas.
Ejemplo 7
Este ejemplo muestra los efectos obtenidos con disoluciones de ensayo que contienen al menos etanol al 50% más relaciones variadas de PG y agua.
10 Se pesó tartrato de L-(-)-norepinefrina en miniviales de vidrio (1,5 ml). Se añadió entonces a cada vial el disolvente compuesto por etanol:propilen glicol (PG):agua en los porcentajes (vol:vol:vol) especificados en la Figura 3. Los viales se calentaron cuando fue necesario para disolver la norepinefrina poniendo en contacto los viales con un baño de agua hirviendo durante incrementos de un segundo y después se agitaron con vórtex hasta que estuvieron claros. Los viales sellados se dejaron a temperatura ambiente durante 24 horas y a 40C durante 24 horas. Durante 15 las dos incubaciones de 24 horas, se examinó el líquido en cada vial usando un vidrio de aumento para identificar la formación de cualquier material cristalino. Si se formaron cristales, la norepinefrina se registró como "insoluble" en esa mezcla de disolventes. Los datos en la Figura 3 muestran el patrón bimodal imprevisto de la solubilidad de la norepinefrina. Las áreas de solubilidad (p. ej., alrededor de 50:30:20 y alrededor de 60:10:30) se separan por formulaciones de disolvente en las que la norepinefrina no fue soluble (p. ej., 55:20:25).
20 Se eligieron tres formulaciones, A, B y C, para una caracterización adicional (Tabla 7-1). También se aplicaron partes alicuotas en triplicado de cada formulación a la piel humana en el brazo y parte superior del pecho. Durante 60 min después de la aplicación tópica, se monitorizó la palidez de la piel en el sitio de la aplicación tópica y se puntuó visualmente (como porcentaje de palidez de la piel). Se registraron la palidez de la piel a los 12 min (pecho) o 20 min (brazo). Una hora después de la aplicación tópica del fármaco, los sitios se tocaron para determinar qué 25 residuo detectable, si existía, permanecía en la piel. La palidez de la piel fue más intensa para las disoluciones con un mayor contenido de alcohol y la cantidad de "residuo" en el sitio de la aplicación reflejó directamente el contenido de propilen glicol de la formulación. El residuo pudo detectarse por una cualidad "pegajosa" en el sitio tópico. Los resultados para el pecho y el brazo se muestran en las Figuras 4 y 5, respectivamente.
Tabla 7-1:
- Muestra
- Formulación Densidad de la Formulación (gm/l) % de Palidez de la Piel1 "Residuo Pegajoso" en el Sitio Tópico
- Pecho
- Brazo
- A
- 50:30:20 0,983 28 7 +++++
- B
- 60:15:25 0,961 47 34 +++
- C
- 70:0:30 0,931 672 -P- 00 co 0
1 Se aplicaron ~80 pl de formulación con Qtip en ~1 cm2 de piel humana; el grado de palidez de la piel (0-100%) se monitorizó y se puntuó visualmente a los 12 min (pecho) o 20 min (brazo) después de la aplicación tópica
2 p = 0,001 frente a Grp A
3 p = 0,001 frente a Grp A
Ejemplo 8
Este ejemplo muestra los efectos que tienen potenciadores de la permeación conocidos en la piel humana después 5 de la administración intradérmica de norepinefrina en la piel humana.
Para identificar el medio más seguro y más eficiente para administrar tópicamente norepinefrina a la vasculatura dérmica que se encuentra por debajo de la piel humana queratinizada normal, se añadió L (-) Norepinefrina-tartrato a formulaciones de administración tópica compuestas por agua y los potenciadores de la permeación indicados.
En las muestras en las que se consiguió una disolución que contiene norepinefrina clara, se aplicó una parte alicuota 10 (~ 100 pl) a un área de ~ 1 cm2 de piel de antebrazo humano usando una torunda de algodón. El grado de palidez de
la piel (es decir, constricción de la vasculatura dérmica) que se encuentra por debajo del sitio de la aplicación se puntuó visualmente durante los 60 min posteriores a la aplicación.
Los resultados se proporcionan en la Tabla 8-1 a continuación.
Tabla 8-1
- NEp1 300 mM
- Fase Líquida Potenciadores de la Permeación Componentes Co- Solubles Irritación de la Piel Palidez de la Piel2
- +
- agua Sí No 0
- +
- agua SLS al 0,8%3 Sí No 0
- +
- agua etanol SLS al 0,8% Sí Ligera
- +
- +
- agua etanol Sí No
- +
- +
- agua etanol Mentona al 5% Sí Ligera ++
- +
- agua etanol Limoneno al 5% No 6 -
- +
- agua etanol Transcutol4 Sí No ++++
- NEp1 300 mM
- Fase Líquida Potenciadores de la Permeación Componentes Co- Solubles Irritación de la Piel Palidez de la Piel2
- +
- agua etanol Transcutol SLS al 0,4% Sí No ++++
- +
- agua etanol PG5 Sí No ++++
- +
- agua etanol PG SLS al 0,3% Sí No ++++
- +
- agua etanol PG Mentona al 5% Sí No +++
- +
- agua etanol PG SLS al 0,2% Alcohol Cetílico al 5% No - -
- +
- agua etanol PG SLS al 0,2% I-locosaiiol al 5% No - -
- +
- agua etanol PG SLS al 0,3% Mentona al 5% Sí Sí +++++
- -
- agua etanol PG SLS al 0,3% Mentona al 5% Sí Sí
- -
- NEp 600 mM
- +
- agua etanol PG Sí No +++++
- NEp 750 mM
- +
- agua etanol PG Sí No +++++
- 1 NEp: L (-) norepinefrina-tartrato 2 Grado de palidez de la piel humana 20 min después de la aplicación tópica (+++++ = 90-100% de palidez) 3 SLS: lauril sulfato de sodio 4 Transcutol: dietilen glicol monoetil éter 5 PG: propilen glicol 6 -: No ensayado
Ejemplo 9
Este ejemplo muestra que una única aplicación tópica de epinefrina o norepinefrina en un vehículo de administración tópica puede inducir rápidamente la palidez de la piel humana, incluyendo en el cuero cabelludo humano, y que 5 múltiples aplicaciones tópicas pueden proporcionar una respuesta de palidez de la piel sostenida que podría correlacionarse con una protección sostenida frente a la quimioterapia sistémica durante 2-3 hr.
Se prepararon disoluciones 750 mM de tartrato de L-(-)-epinefrina o tartrato de L-(-)-norepinefrina disolviendo sal de vasoconstrictor cristalina en mezclas 50:30:20 de etanol:PG:agua y se aplicaron tópicamente a la piel humana bien en el brazo (Figura 6, paneles A, B) o en el cuero cabelludo. Se registraron imágenes digitales en los tiempos 10 especificados después de la aplicación tópica para registrar el grado de palidez de la piel y para demostrar que la palidez de la piel está restringida al sitio en el que se aplicó el fármaco tópico. Se aplicó una parte alicuota (40 pl) de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
la formulación de fármaco a ~ 1 cm2 de piel para rendir una dosis tópica de ~30 pmoles/cm2. Tanto en los sitios de aplicación del brazo como del cuero cabelludo, fue visible una palidez de la piel parcial en 10 min y fue visible generalmente una palidez de la piel completa en 15 min después de la aplicación tópica del fármaco (paneles A y B). El sitio de aplicación de la norepinefrina en el cuero cabelludo incluyó tanto frente sin pelo como cuero cabelludo cubierto por pelo, y el inicio y disipación rápidas de la respuesta de palidez fueron los mismos en estas áreas contiguas, sin toxicidad discernible para la piel o el pelo.
Un área de "palidez de la piel" (en el ser humano o rata) se caracteriza en su parte máxima (100%) como un parche de piel blanca con un borde demarcado claramente. Esta palidez se disipa espontáneamente con el tiempo para volverse piel con el color de la piel circundante sin borde demarcado.
Una única aplicación tópica de fármaco (véase, por ejemplo, la Figura 6, panel A) permite una palidez de la piel rápida y una disipación de la palidez relativamente rápida. Un esquema de una única aplicación se espera que sea útil en el tratamiento de los pacientes sometidos a radioterapia del cáncer que se irradian 2-3 min/día cinco días a la semana.
Las aplicaciones tópicas múltiples de fármaco (Figura 6, panel B) permiten una palidez de la piel más sostenida. La disipación más lenta de la vasoconstricción observada para múltiples aplicaciones de fármaco se espera que sea útil para el tratamiento de los pacientes sometidos a quimioterapia del cáncer que reciben quimioterapia intravenosa durante un periodo de 1 -2 horas una vez cada 3-4 semanas.
Ejemplo 10
Este ejemplo muestra que la aplicación tópica de epinefrina en un vehículo de administración apropiado a crías de rata de 10 días de edad induce un área de palidez de la piel en el sitio de la aplicación, solo, y que esta misma área retiene un crecimiento del pelaje normal, completo, después de que los animales se tratan con irradiación y de cuerpo completo.
Se aplicó una disolución 950 mM de (±) epinefrina HCl (epi) en 50:30:20 etanol:PG:agua, o el vehículo solo, en las espaldas de ratas neonatas de 10 días de edad (40 pl, 25 ul, 25 pl, 25 pl a los -120, -60, -30 y -10 mins, respectivamente) antes de que los animales recibieran 7,5 Gy de irradiación y de cuerpo completo de una fuente de Cs137. A puntos de tiempo específicos, se registraron imágenes digitales para mostrar las áreas de palidez de la piel en las rayas tratadas con epi. No se observó palidez de la piel en las ratas tratadas con vehículo solo. A los 30 min y 60 min en la aplicación tópica de epi de 120 min, fueron visibles áreas blancas en la piel en el campo de la piel tratada con epinefrina que generalmente se superpusieron y se fusionaron en un único campo pálido a los 120 min. Una comparación de las áreas en las que los pelajes de las ratas de 20 días de edad se retuvieron después del tratamiento tópico con epi e irradiación en el día 10, indicó que en aquellos animales en los que se observaron áreas discretas de palidez de la piel antes de la irradiación, se observaron áreas discretas de pelaje protegido en los animales de 20 días de edad. Para la mayor parte de las ratas tratadas con epinefrina tópica en el día 10 de vida y después irradiadas, el área confluente de palidez de la piel que cubría la piel tratada con epinefrina estaba asociada con un área confluente de pelaje protegido en el día 20. Los animales tratados solo con vehículo tópico antes de la irradiación no mostraron una palidez de la piel detectable antes de la irradiación y estaban completamente desnudos cuando se puntuaron en el día 20. Las áreas de pelaje protegido de las ratas en el día 20 se retuvieron e integraron en el pelaje maduro de los animales que volvió a crecer después de la radiación de cuerpo completo.
Ejemplo 11
Este ejemplo ilustra la prevención de la alopecia inducida por quimioterapia en un modelo animal según una realización de la invención.
Las aplicaciones tópicas de un vasoconstrictor tal como norepinefrina o epinefrina inducen palidez de la piel en la piel humana o de rata (véase, p. ej., la Figura 7, panel A). Múltiples aplicaciones pueden inducir palidez de la piel que dura 2-3 hr o más antes de disiparse espontáneamente. Cuando se constriñe, se reduce en gran medida el flujo sanguíneo a la vasculatura dérmica y sus células madre dependientes en la epidermis, folículo piloso y semejantes.
Después de la infusión intravenosa de quimioterapia, tal como para Citoxán, como se muestra en el panel B de la Figura 7, el o los fármacos se aclaran sistemáticamente del plasma sanguíneo con el tiempo. La semivida de aclaramiento para Citoxán es de aproximadamente una hora (panel B).
El panel C ilustra que cuando el vasoconstrictor tópico, tal como epinefrina, se aplica en la piel, la piel palidece rápidamente. La respuesta de palidez de la piel es consistente con la administración reducida de sangre a la piel. Si el vasoconstrictor tópico se aplica en la piel, tal como en el cuero cabelludo, con una "ventaja" de 15-20 min (véase la indicación ** en la Figura 7, panel C), la administración de sangre a la piel y sus células madre se reducirá mientras los niveles sanguíneos sistémicos de quimioterapéuticos tales como Citoxán están en sus niveles más altos (p. ej., 0-2 hr).
En un Ejemplo adjunto, mostramos que tan poco como una reducción del 30% en la dosis de Citoxán da como resultado una retención virtualmente completa del pelaje de la rata, y que tan poco como una reducción del 20% en
5
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15
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30
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40
45
50
55
la dosis de Citoxán permitiría la retención de pelo en el cuero cabelludo "cosméticamente aceptable" en pacientes humanos con cáncer.
Para el panel D, se trataron crías de rata de 10 días de edad con epinefrina 950 mM tópica cuatro veces en las dos hr anteriores a que recibieran una única dosis intraperitoneal de Citoxán (30 pg/gm de p.c.). Las áreas tratadas con epinefrina tópica contenían pelaje protegido en el día 20 mientras las áreas tratadas con vehículo tópico solo no contenían pelaje protegido. La protección parcial del pelaje observada en las ratas de 10 días de edad tratadas con epinefrina es consistente con la respuesta reducida a vasoconstrictores (y la palidez de la piel modesta, que se mantiene relativamente brevemente) que se observa en la piel de ratas de 10 días de edad comparado con ratas de más edad (o con seres humanos) (panel E).
Ejemplo 12
Este ejemplo ayuda a definir el porcentaje de reducción del flujo sanguíneo a la piel que contiene folículos pilosos con el fin de prevenir la alopecia inducida por Citoxán.
Se proporcionaron a ratas Sprague-Dawley de diez días de edad (cuatro animales por grupo de tratamiento) inyecciones intraperitoneales de Citoxán (ciclofosfamida; Sigma # C0768) disuelto en agua a las dosis indicadas. En el día 20 de vida, se puntuó visualmente la densidad de pelaje en la espalda dorsal de cada animal como un porcentaje de la densidad de pelaje normal para una rata de 20 días de edad no tratada. Los resultados se muestran en la Figura 8. A 30 pg/gm de p.c. de Citoxán y dosis mayores, las ratas estaban desnudas en el día 20; a 20 pg/gm de p.c. de Citoxán y dosis menores, las ratas tenían pelajes completos que se retuvieron de forma estable en la vida adulta.
Davis, S.T. et al. (Science 291:134-137, 2001) indican que puede perderse hasta el 50% de la densidad de pelo debido a la quimioterapia del cáncer y todavía puede juzgarse como cosméticamente aceptable por los pacientes con cáncer. Esta observación, a la vista de los datos en la Figura 8, implica que una reducción del 20-30% en la dosis transportada por sangre de Citoxán que se administra a las células madre de los folículos pilosos rendiría una densidad de pelo cosméticamente aceptable después de la quimioterapia.
Ejemplo 13
Este ejemplo muestra que la inducción de palidez de la piel en la piel de rata tratada con norepinefrina o epinefrina está acompañada de protección frente a dermatitis de Grado 2-4 que se produce normalmente después de la irradiación y de la piel.
Se afeitaron ratas adultas (40-45 gm) para retirar el pelaje que cubre sus espaldas dorsales. Se aplicaron partes alicuotas (100 pl) de formulación de fármaco tópico que contenían norepinefrina 200 mM o epinefrina 100 mM una vez en las espaldas de las ratas, y a puntos de tiempo programados posteriormente, un rectángulo (1,5 cm x 3 cm) en el campo de tratamiento tópico recibió una dosis de 8,8 Gy de radiación y de una fuente de Cs137. Justo antes de la irradiación, también se puntuó visualmente el grado de palidez de la piel en el campo de tratamiento tópico (0- 100% de palidez). Los animales se anestesiaron con 30 pg/gm de p.c. de pentobarbital sódico antes de la irradiación. Después de la irradiación, las ratas se devolvieron a las jaulas y 13 días después se puntuó visualmente y se fotografió la gravedad de la radiodermatitis en el campo rectangular irradiado. Los resultados se muestran en la Figura 9. Una "Puntuación de la Gravedad de la Radiodermatitis" entre 0 y 100 representa el porcentaje del campo irradiado que está cubierto por material costroso en el día 13 posterior a la irradiación. Con una dosis de 8,8 Gy de radiación y, los animales tratados con vehículo tienen una dermatitis de grado 3-grado 4 (es decir, 100% de costra) cubriendo el rectángulo irradiado. La puntuación de "% de Prevención de Radiodermatitis" (mostrado en la Figura 9) es igual a [100 - Puntuación de la Gravedad de la Radiodermatitis].
Las aplicaciones únicas, tópicas de norepinefrina o epinefrina en vehículos de administración de etanol:PG:agua fueron muy efectivas para producir "ventanas de radioprotección" que abarcaron desde el punto de tiempo más temprano ensayado (3 min) hasta al menos 45 min. Hubo una correlación positiva fuerte entre el grado de palidez de la piel al inicio de la irradiación y el grado de radioprotección. Se tardaron 5,1 min en administrar la dosis de 8,8 Gy de radiación y (1,72 Gy/min), de manera que para los puntos de tiempo más tempranos (p. ej., 3 min) se produjo probablemente una palidez significativa adicional durante la irradiación en sí misma.
Ejemplo 14
Este ejemplo muestra que la inducción de la palidez de la piel en la piel de rata tratada con norepinefrina está acompañada de protección completa frente a dermatitis de Grado 2 que se produce normalmente después de la irradiación con un haz de electrones de 6 MeV de la piel.
Se afeitaron ratas adultas (40-45 gm) para retirar el pelaje que cubre sus espaldas dorsales. Se aplicaron partes alicuotas (100 pl) de formulación de fármaco tópico que contenían norepinefrina 300 mM una vez en las espaldas de las ratas, y a puntos de tiempo programados posteriormente, un rectángulo (1,5 cm x 3 cm) en el campo de tratamiento tópico recibió una dosis de 27 Gy de electrones de 6 MeV de un acelerador lineal. Los animales se anestesiaron con 30 pg/gm de p.c. de pentobarbital sódico antes de la irradiación. Después de la irradiación, las
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ratas se devolvieron a las jaulas y 13 días después se puntuó visualmente y se fotografió la gravedad de la radiodermatitis en el campo rectangular irradiado. Una "Puntuación de la Gravedad de la Radiodermatitis" entre 0 y 100 representa el porcentaje del campo irradiado que está cubierto por material costroso en el día 13 posterior a la irradiación.
Los resultados se muestran en la Figura 10. La aplicación única, tópica, de norepinefrina en un vehículo de administración de etanol:PG:agua fue muy efectiva para producir una "ventana de radioprotección" que abarcaba desde el punto de tiempo más temprano ensayado (2 min) hasta 30 min. Se tardaron varios minutos en administrar la dosis de 27 Gy de electrones de 6 MeV, de manera que para el punto de tiempo más temprano (2 min) se produjo probablemente una palidez significativa adicional durante la irradiación en sí misma.
Ejemplo 15
Este ejemplo muestra que la aplicación tópica de epinefrina en un vehículo de administración apropiado puede inducir una palidez rápida y completa de la mucosa oral.
Para determinar si la aplicación tópica de un vasoconstrictor podía inducir una respuesta de palidez en la mucosa oral, se aplicaron tópicamente formulaciones que contenían epinefrina o fenilefrina a la mucosa oral de la bolsa de la mejilla de hámsteres Syrian Golden. El uso de la bolsa de la mejilla de hámster para los estudios de mucositis inducida por quimioterapia o radioterapia se ha reportado previamente (Alvarez, E., et al. Clin. Cancer Res., 9: 34543461, 2003). Los hámsteres se anestesiaron con pentobarbital sódico, la bolsa de la mejilla se evertió con fórceps, se lavó con agua y se secó con papel de filtro, y se inmovilizó en un disco de plástico inerte de 2 cm de diámetro usando clips de acero inoxidable (véanse los paneles en la Figura 11). Se aplicó en la superficie de las bolsas de la mejilla una formulación tópica que contenía epinefrina-HCl 10 mM o fenilefrina-HCl 10 mM en un vehículo de administración tópica de 5:1:94 (etanol:hidroxipropilmetilcelulosa:disolución salina tamponada con fosfato [PBS]), o el vehículo de administración solo. Se registraron imágenes digitales.
Después de 30 min de tratamiento tópico, las bolsas de la mejilla con vehículo solo no aparecían diferentes respecto a su aspecto antes del tratamiento (véase la Figura 11, paneles A y B). Las bolsas de la mejilla tratadas con epinefrina o fenilefrina tópica se volvieron blancas y translucientes sin observarse ninguno de estos tejidos "rosados" en los controles no tratados o tratados con vehículo (Figura 11, paneles C y D). En otros grupos de tratamiento, el grado de palidez a los 30 min fue dependiente de la concentración de epinefrina o fenilefrina usada en la formulación tópica. Se observaron respuestas de palidez similares cuando las formulaciones tópicas de epinefrina o fenilefrina se dispensaron en bolsas de la mejilla limpias que se habían reposicionado en la mejilla del hámster dormido y después se evertieron y fotografiaron después de 30 min.
Ejemplo 16
Este ejemplo muestra que dosis crecientes de radiación y causan una gravedad creciente de mucositis oral en este modelo de hámster, que dosis crecientes de epinefrina aplicadas tópicamente en un vehículo de administración apropiado pueden prevenir completamente esta mucositis oral inducida por radiación, que la aplicación de una dosis (disolución 10 mM) de agonista específico del receptor a1 adrenérgico, fenilefrina, en la bolsa de la mejilla puede prevenir completamente la mucositis oral inducida por radiación y que dosis muy altas de epinefrina o fenilefrina tópica, cuando se combinan con una dosis de 40 Gy de radiación y, causan una toxicidad grave en la mucosa oral, que está completamente ausente sin 40 Gy de radiación y acompañante.
Se usó un modelo de hámster publicado (Alvarez, E., et al., Clin Cancer Res. 9:3454-3461, 2003) para determinar si la aplicación tópica de un vasoconstrictor en un vehículo de administración apropiado podía prevenir la degradación de la mucosa oral y la mucositis después de la irradiación mucosal o quimioterapia sistémica.
En un experimento estándar, la bolsa de la mejilla izquierda de animales anestesiados se evertió con un fórceps, se eliminaron sus contenidos por lavado, se secó con papel de filtro, y después se revertió o reposicionó en su sitio original en la mejilla del hámster. La bolsa de la mejilla tiene capacidad para albergar 200-300 pl de líquido antes de derramarse en la boca del hámster. Así, un fármaco puede aplicarse "tópicamente" en la superficie mucosal interna de la bolsa de la mejilla simplemente pipeteando líquido en el "depósito" de la bolsa de la mejilla. El llenado de la bolsa de la mejilla, periodo de espera breve y su vaciado posterior antes de la irradiación es análogo al protocolo de aplicación de "enjuagar y escupir" en seres humanos. Para la mayor parte de los experimentos, en lugar de usar una formulación líquida simple, se usó un líquido que contenía un agente gelificante tal como hidroxipropilmetilcelulosa al 1-3% (HPMC). Este gel laxo a temperatura ambiente, que contiene el vasoconstrictor de interés, se aplica en el interior de la bolsa de la mejilla usando una torunda de algodón (QTip). A la temperatura corporal del animal, se vuelve una disolución blanda, fluida, mucoadhesiva que recubre eficazmente la superficie completa en la que se aplica.
Típicamente, después de un tratamiento de 5-20 min, la bolsa de la mejilla "rellena" tópicamente se evertió cuidadosamente con un fórceps, sus contenidos se secaron con papel de filtro, y la bolsa de la mejilla se extiende e inmoviliza con clips a lo largo de un disco de plástico inerte (2 cm de diámetro, véase la Figura 13, panel B). La superficie "interna" expuesta de la bolsa de la mejilla inmovilizada se recubre de nuevo, usando una torunda de algodón, con la formulación tópica del fármaco. La bolsa de la mejilla inmovilizada y el hámster se posicionan
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cuidadosamente en una placa de plomo (2,5 cm de grosor) de manera que la bolsa de la mejilla descansa sobre una ventana pequeña que está directamente en línea con la fuente de Cs137 cuando la placa se pone en el interior del irradiador y de Cs137. Se usan otras placas de plomo para formar un recinto pequeño en el que el animal duerme mientras se produce la irradiación solo de la bolsa de la mejilla.
El uso de un vehículo de administración tópica mucoadhesivo ayuda a mantener la superficie de la bolsa de la mejilla húmeda y recubierta con el fármaco durante la irradiación de 20 min, particularmente al descansar la superficie de la bolsa de la mejilla inmovilizada verticalmente cuando se está irradiando.
Se observó mucositis de gravedad creciente con tiempos de exposición de 14-30 min; una exposición de 24 min es igual aproximadamente a la exposición de 40 Gy usada por Alvarez et al. (2003). Al final de la irradiación, la bolsa de la mejilla se lava con agua, se seca con papel de filtro, y se reposiciona en su sitio normal en la mejilla del hámster. Los animales anestesiados despertaron y 16 días después (Alvarez et al., 2003) los animales se anestesiaron de nuevo y la bolsa de la mejilla se evertió y fotografió.
Se asignan "Puntuaciones de la Gravedad de la Mucositis" en el día 16 después de la irradiación. La puntuación agregada incorpora subpuntuaciones para eritema (0-5), edema (0-4), rigidez tisular (0-4) y formación de pseudomembranas (0-4). Las Puntuaciones de la Gravedad de la Mucositis en el intervalo 11-13 son similares en gravedad a la mucositis de Grado 3 humana. A una puntuación de 11-13, son visibles parches difusos de úlceras pseudomembranosas, así como eritema y edema graves; las bolsas también se vuelven más rígidas y menos susceptibles a extensión sobre los discos de plástico.
La Figura 12 muestra varios resultados importantes: i) las Puntuación de la Gravedad de la Mucositis se incrementan al incrementarse la dosis de radiación y; ii) la aplicación tópica de dosis crecientes de (-) epinefrina en la superficie mucosal protege frente a la patología inducida por la radiación y, siendo 400 pM completamente protectora; iii) la aplicación tópica de fenilefrina 10 mM, un agonista específico del receptor a1 adrenérgico sin efectos secundarios cardiacos asociados, en la superficie mucosal es completamente protectora; iv) la combinación de dosis en gran exceso de (-) epinefrina o fenilefrina con 24 min de irradiación (~ 40 Gy) induce una patología mucosal grave; y v) las dosis en gran exceso de (-) epinefrina o fenilefrina sin irradiación no inducen una patología mucosal discernible.
La fenilefrina (10 mM), un agonista específico del receptor a1 adrenérgico sin efectos secundarios cardiacos asociados, aplicada tópicamente también fue efectiva para prevenir completamente la mucositis inducida por la radiación y.
Ejemplo 17
Este ejemplo muestra que la epinefrina aplicada a la mucosa oral humana en un vehículo de administración tópica apropiado puede inducir una palidez mucosal sostenida que se esperaría que proporcionara protección tanto frente a la quimioterapia sistémica como a la irradiación con haz externo.
En el experimento, se disolvió (-) epinefrina-tartrato en un vehículo de etanol:disolución salina tamponada con fosfato:hidroxipropilmetilcelulosa:saporífero:sacarosa y se diluyó entonces con el vehículo hasta una concentración bien de 1 mM o 10 mM. Una aplicación previa de epinefrina en la lengua mostró que tenía un sabor leve "semejante a medicina" de manera que se añadieron al vehículo de administración un sabor de cereza (LorAnn Oils, Inc) y una parte alicuota de una disolución concentrada de sacarosa. Se usó un QTip humedecido con la disolución 1 mM para lavar el labio inferior y la mucosa oral adyacente al labio inferior durante los primeros 20 min. Como se observó una pequeña respuesta de palidez, se usó entonces un QTip humedecido con la disolución 10 mM para lavar el labio inferior y la mucosa oral cuatro veces durante los siguientes 50 min. Los resultados se muestran en la Figura 13. Se tomaron imágenes y se puntuaron para el grado de palidez mucosal observado. En los 20 min del inicio del tratamiento tópico con (-) epinefrina 10 mM, se observaron una palidez clara del labio y de la mucosa, y como se muestra, esto duró durante 1^-2 hr antes de disiparse espontáneamente para rendir un labio y mucosa con un color normal sobre las 3 hr.
Estos resultados proporcionan una prueba de principio de que el vasoconstrictor puede aplicarse tópicamente en la mucosa oral humana y que es posible una palidez sostenida durante periodos lo suficientemente largos como para excluir la administración de sangre cargada con quimioterapia a las estructuras mucosales mientras la quimioterapia se aclara progresivamente del compartimento de plasma de la sangre circulante.
Ejemplo 18
Determinación del % de reducción de flujo sanguíneo para proporcionar un 100 % de protección frente a radiodermatitis o alopecia radioinducida.
Este ejemplo muestra que la norepinefrina aplicada en las espaldas afeitadas de ratas en un vehículo de administración de etanol:PG:agua causa la constricción de la vasculatura dérmica. Consistente con esto, la administración a la piel de una molécula colorante transportada por la sangre sistémica se reduce significativamente en la piel de rata tratada con norepinefrina. La concentración de norepinefrina (300 mM) y la composición del vehículo de administración usadas (50:30:20) fueron idénticas a las usadas en experimentos paralelos en los que
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mostraron que conferían una protección completa frente a, por ejemplo, radiación con haz externo (gamma o haz de electrones).
Exclusión de Colorante Sistémico de la Piel Después de la Aplicación Tópica de Norepinefrina:
Se inyectaron 400 pl de una disolución de colorante negro en cada rata de ensayo como un bolo ip a los 10 min después del tratamiento tópico bien con norepinefrina 300 mM o vehículo solo. Se hicieron mediciones colorimétricas del color de la piel en parches y la progresión se registró de 0 a 30 min. El cambio en las unidades colorimétricas entre la lectura de 0 min y las lecturas a los puntos de tiempo indicados se representan en la Figura 15. Se hicieron mediciones colorimétricas del color de la piel usando un colorímetro CR-400 (Minolta Corp.).
Las lecturas del colorímetro indican que la administración de una molécula colorante transportada por la sangre sistémica se reduce un 39% en la piel tratada con norepinefrina en el punto de tiempo de 30 min. Se obtuvieron los mismos resultados con dos ratas tratadas adicionales. Se observó que el inicio y la duración del fenotipo de exclusión de colorante (Figura 14) es el mismo que la "ventana de protección" frente a la radiodermatitis que se confiere en ratas tratadas a los 0 min con norepinefrina 300 mM tópica en un vehículo de administración de etanol:PG:agua.
Ejemplo 19
Formulación Ejemplar de Vasoconstrictor más Vehículo para la Administración en la Vasculatura Intradérmica en Piel Queratinizada y Cuero Cabelludo
Muchas aplicaciones descritas en la presente memoria proporcionan preferiblemente la administración de un vasoconstrictor en la vasculatura intradérmica que se encuentra aproximadamente 1 mm por debajo de la superficie del estrato córneo de la piel queratinizada y el cuero cabelludo en los seres humanos y otros mamíferos. La Figura 1 muestra los vasos sanguíneos pequeños que forman una malla alrededor de los "queratinocitos del bulbo piloso" en la base del folículo piloso; estas células son la diana principal para la apoptosis en mamíferos expuestos a radiación o quimioterapia sistémica.
Los vasos sanguíneos dérmicos proporcionan nutrientes a las células del folículo piloso en la papila dérmica donde los vasos sanguíneos se asocian íntimamente con los queratinocitos del bulbo piloso.
La administración preferencial de un vasoconstrictor aplicado tópicamente en la vasculatura dérmica requiere:
i) diseminación uniforme de la disolución que contiene el fármaco sobre el área diana de la piel, por ejemplo, la superficie del cuero cabelludo si se quiere prevenir la alopecia, o la parte superior del pecho y axila si se quiere prevenir la radiodermatitis en un paciente sometido a radioterapia,
ii) penetración del estrato córneo oleoso para permitir la difusión directamente en la dermis, así como la difusión a través del sebo oleoso que se extruye en el canal del folículo piloso por las glándulas sebáceas.
En la administración "transfolicular", el vehículo de administración permite preferentemente el ablandamiento y/o disolución del sebo y la difusión del vehículo que contiene el fármaco en el bulbo piloso, y la difusión a través y alrededor de las células del bulbo piloso para alcanzar la vasculatura en la papila dérmica.
La aplicación de una disolución acuosa de epinefrina directamente en la piel humana da como resultado que la disolución se "derrama" y se escurre de la piel. El Ejemplo 1 muestra que consistente con esto, no hay palidez detectable de la piel tratada. La Figura 2 muestra que cuando el colorante fluorescente, Rojo Nilo, (PM: 320, para comparación, norepinefrina-tartrato PF: 337) se disuelve en un vehículo de etanol y se aplica entonces tópicamente en la piel de rata, a los 30 min, tanto la epidermis como el estrato córneo suprayacente están cargados con la molécula colorante. Cada uno de los folículos pilosos espaciados regularmente también se tiñe, y se tiñe de la misma manera, independientemente del diámetro del folículo, lo que indica que el colorante se distribuye de la misma manera a lo largo de todos los aspectos de la estructura del folículo piloso. Tanto en los paneles de la izquierda como de la derecha de la Figura 2, el fondo de fluorescencia en la dermis es significativamente mayor que fuera de la sección de tejido, lo que sugiere que el colorante también ha difundido a una concentración menor a lo largo del tejido conectivo dérmico.
El trabajo inicial presente con la administración tópica de epinefrina, fenilefrina y norepinefrina estuvo guiado en parte por el trabajo de Tata et al. (Relative Influence of Ethanol and Propylene Glycol Cosolvents on Deposition of Minoxidil into the Skin. J. Pharm. Sci., 83: 1508-1510, 1994), quien demostró la administración transcutánea de minoxidil por variaciones en un vehículo de administración tópica de dos partes, etanol:PG. Como la norepinefrina y las catecolaminas relacionadas son bien aminas primarias o secundarias, se ha descubierto en la presente memoria que se requería un tercer componente acuoso para un vehículo de administración tópica que permitía la disolución de las catecolaminas, particularmente a las concentraciones que se encontró que proporcionaban eficacia del fármaco en piel de rata o humana sin lesiones. Aunque existen formulaciones farmacéuticas actuales que contienen estas catecolaminas, en cada caso, las formulaciones (tanto la concentración de fármaco como los vehículos de
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administración) no fueron funcionales para llevar a la práctica los métodos enseñados en la presente memoria, ni útiles ni instructivas sobre cómo conseguir eficacia cuando se aplican tópicamente en la piel humana.
Así, la necesidad de formulaciones útiles de vasoconstrictor tópico para la aplicación en la piel escamosa (queratinizada) en pacientes humanos con cáncer para prevenir bien la alopecia o la dermatitis por radiación nos condujo a identificar varios criterios que se aplicaron en el desarrollo de formulaciones preferidas, estos criterios incluyeron:
i) absorción rápida de la formulación tópica del fármaco, preferiblemente sin residuo no deseado en la piel;
ii) inicio rápido de palidez de la piel después de la aplicación tópica del fármaco;
iii) una disolución de fármaco aplicada tópicamente con pH aproximadamente equivalente al de la piel normal;
iv) características del disolvente que permitan la disolución de altas concentraciones de catecolamina, preferiblemente sin precipitación sustancial del agente activo durante el almacenamiento prolongado, bien a temperatura ambiente o a temperatura de refrigerador;
v) propiedades de humectabilidad deseadas, por ejemplo, una formulación con una densidad (o viscosidad) lo suficientemente baja como para humedecer espontáneamente un aplicador de esponja usado para aplicar la disolución del fármaco en la piel o cuero cabelludo;
vi) un vasoconstrictor que es un potente agonista del receptor a1 adrenérgico para permitir la constricción de la vasculatura periférica, pero que no es un agonista del receptor p2 adrenérgico para evitar cualquier posible efecto secundario cardiaco de taquicardia/arritmia asociado con los agonistas p2.
Como se describe en la presente memoria, cada uno de los requerimientos anteriores se ha abordado con éxito.
i) Los experimentos descritos en el Ejemplo 7 y la Figura 3 implicaron la preparación y análisis de disoluciones 600 mM de norepinefrina-tartrato en 46 formulaciones, en las que los porcentajes de los tres disolventes (etanol, PG y agua) se variaron sistemáticamente. Se puntuó la solubilidad sostenida de la norepinefrina, así como el rendimiento farmacológico de tres de las 46 formulaciones. De las tres formulaciones estudiadas con detalle, A (50:30:20; etanol:PG:agua; vol:vol:vol), B (60:15:25), y C (70:0:30), tanto A como B dejaron un residuo "pegajoso" no deseado en el sitio del tratamiento tópico que se detectó 1 hr después de la aplicación del fármaco. La formulación C, compuesta por etanol al 70% y agua al 30%, se absorbió completamente, sin residuo detectable, en minutos después de la aplicación.
La norepinefrina es un agente farmacológicamente activo potente, y está listado como una toxina para propósitos de regulación. Los pacientes sometidos a radioterapia se someten a un tratamiento, por ejemplo, cinco veces a la semana durante seis semanas. Por razones de seguridad, así como de simple conveniencia para los pacientes, el fármaco aplicado tópicamente debería absorberse rápidamente para permitir el retorno diario de la ropa al sitio de la piel tratado (p. ej., hombro y axila en los pacientes con cáncer de mama) sin residuo del fármaco en la piel, o por ejemplo sin riesgos de seguridad innecesarios - tales como una acumulación en la ropa con la que pudieran ponerse en contacto niños pequeños cuando se cogen.
ii) El Ejemplo 7 y las Figuras 4 y 5 describen el tiempo de respuesta para una respuesta de palidez de la piel que se produce en la piel del pecho y brazo de voluntarios humanos. Para los pacientes humanos sometidos a radioterapia, la programación de las irradiaciones está controlada firmemente debido al gran coste de los aceleradores lineales y al gran número de pacientes que tienen que procesarse en días específicos sin la opción de reprogramación. Como tal, un paciente dado puede estar en el hospital durante 15-20 min por visita, y la irradiación (p. ej., 2 Gy/día) puede ocupar solo 1-3 min de este tiempo. Es necesario que una formulación de vasoconstrictor aplicada tópicamente inicie la respuesta de palidez de la piel rápidamente de manera que el paciente pueda irradiarse con la expectativa de radioprotección, mientras no se causan retrasos poco prácticos en la instalación de radiación. Los Ejemplos 13 y 14 usando modelos de rata de irradiación, mostraron que la ventana de palidez predecía adecuadamente la ventana de radioprotección. Además, como puede observarse en el Ejemplo 13, la radioprotección precedió ligeramente la respuesta de palidez en los límites de la puntuación. La formulación C en el Ejemplo 7, que tiene norepinefrina 600 mM en un vehículo 70:0:30, indujo la respuesta de palidez rápidamente, incluso en el sitio del brazo. El brazo parece estar altamente queratinizado y ser relativamente lento comparado con otros sitios en el brazo, pecho o cuello que se han ensayado.
iii) El pH normal de la piel se encuentra entre 4 y 5,5, y una mayor alcalinidad de la piel está asociada con una mayor capacidad de soportar el crecimiento de patógenos de la piel tales como P. acnes. El pH no ajustado de una disolución 600 mM de norepinefrina-tartrato disuelta en un vehículo de formulación de etanol al 70%:agua al 30% (p. ej., la Formulación C) es 4,1. El pKa de los dos protones ionizables en el ácido tartárico da como resultado una disolución levemente ácida de agua-etanol que es altamente compatible con la aplicación en la piel sin irritación discernible después de múltiples aplicaciones.
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iv) Preferiblemente, las formulaciones farmacéuticas se diseñan de manera que cada elemento de la formulación permanece soluble durante la vida de almacenamiento del producto. Los datos del Ejemplo 7 y la Figura 3 muestran que la solubilidad sostenida de norepinefrina-tartrato 600 mM en el vehículo de tres partes de etanol:PG:agua no es completamente intuitiva. Se encuentra una "isla" de solubilidad alrededor de la formulación 50:30:20. Se encontró que el norepinefrina-tartrato, de alguna forma impredeciblemente, era soluble de forma estable en disoluciones de etanol:agua. La Formulación C (70:0:30) proporcionó una disolución estable de una concentración de norepinefrina- tartrato (600 mM) que tenía una actividad aceptable para inducir la respuesta de palidez deseada. La fenilefrina-HCl, un agonista específico del receptor a1 adrenérgico, no se prefiere como un vasoconstrictor para la aplicación tópica en la piel queratinizada porque, como se muestra en el Ejemplo 6, no es soluble de forma estable en vehículos tópicos a las concentraciones requeridas para inducir una respuesta de palidez aceptable.
v) La humectabilidad es una propiedad útil para las formulaciones tópicas del tipo descrito en la presente memoria. La densidad (0,931 gm/litro) de la disolución de la Formulación C 70:0:30 norepinefrina-tartrato es significativamente menor que la del agua. Cuando se administraron partes alicuotas de 50 pl de la Formulación C en la superficie de aplicadores de esponja disponibles comercialmente, el líquido humedeció espontáneamente la esponja. En los pacientes con cáncer, será importante que la formulación tópica de norepinefrina se aplique en los sitios deseados, tales como cuero cabelludo y cejas para prevenir la alopecia, sin, por ejemplo, drenaje en los ojos, o semejantes. Así, será muy útil un aplicador de esponja que pueda usarse para aplicar una película delgada de líquido en los sitios diana. Algunos de estos aplicadores de esponja se llenan por gravedad cuando el líquido de un vial de almacenamiento roto fluye hacia la parte superior de una esponja y la parte inferior de la esponja se usa entonces para aplicar la disolución en la piel. Así, es muy útil y altamente preferido que la formulación de fármaco pueda humedecer espontáneamente un aplicador, por ejemplo, una esponja, para permitir la aplicación del fármaco en el cuero cabelludo u otra piel queratinizada.
vi) Para inducir la constricción de la vasculatura dérmica, la molécula vasoconstrictora aplicada tópicamente para uso en la presente memoria es preferiblemente un agonista del receptor a1 adrenérgico encontrado en las membranas plasmáticas de las células del músculo liso en las paredes de los vasos dérmicos. Pero, un segundo requerimiento altamente preferido, con el fin de mejorar el perfil de riesgo del fármaco, acelerar la aprobación reguladora y obtener la aceptación del producto por los médicos, es que la molécula no sea un agonista del receptor p2 adrenérgico. Los receptores p2 adrenérgicos median los efectos de taquicardia y/o arritmia que están asociados comúnmente con la inyección sistémica o intracardiaca de epinefrina.
La fenilefrina y la metoxamina son quizá opcionales lógicas, pero, como puede observarse para la fenilefrina en el Ejemplo 6 (y separadamente para metoxamina), carece de la potencia para inducir adecuadamente la palidez de la piel cuando se aplica en piel humana sin lesiones. Debe indicarse que, como las superficies orales y otras mucosales son aproximadamente 4.000 veces más absorbentes que la piel sin lesiones, la fenilefrina permanece como una elección excelente como un agente activo para inducir la palidez mucosal y conferir la radioprotección y quimioprotección mucosal que está asociada con el fenotipo de palidez.
Como puede observarse de la Tabla 19-1 a continuación, una solución aceptable para un vasoconstrictor que se va a aplicar en la piel queratinizada es norepinefrina. Su afinidad de unión (potencia) para el receptor a1 adrenérgico es ligeramente mejor que para epinefrina, y no es un agonista del receptor p2, de manera que no puede conferir los efectos de taquicardia/arritmia.
- Tabla 19-1
- Fármaco
- Especificidad para el Receptor Adrenérgico*
- Epinefrina
- a1, P1, a2, p2
- Norepinefrina
- a1, P1, a2
- Fenilefrina
- a1
- Metoxamina
- a1
- * Roth, Lefkowitz, Caron, Structure and function of the adrenergic receptor family. Adv. Exp. Med. Biol. 308:223, 1991.
La norepinefrina es un agonista del receptor p1 adrenérgico, y como tal, a concentraciones farmacológicas en la sangre podría incrementar la presión sanguínea. Sin limitar la invención a ningún modo de operación particular, se cree que como un vasoconstrictor, la norepinefrina aplicada tópicamente en la piel y administrada por difusión en la
vasculatura dérmica, está autolimitada en su distribución. Además de la naturaleza autolimitativa de la aplicación tópica de norepinefrina, hay también dos enzimas muy eficientes, COMT (catecol O-metil transferasa) y MAO (monoamina oxidasa) ampliamente distribuidas en ambos tejidos, sangre y células sanguíneas, que catabolizan las catecolaminas incluyendo norepinefrina. Así, la Formulación C proporciona norepinefrina 600 mM en un vehículo de 5 administración 70:0:30 y también cumple con estos criterios.
Significativamente, después de una larga sucesión de cribado y experimentación en profundidad, se identificaron formulaciones aceptables para cumplir con cada uno de los criterios i) a vi) listados anteriormente. Fue efectivo un vehículo de administración que comprendía EtOH y agua en una relación de 70:30. Las composiciones que comprenden norepinefrina a aproximadamente 450 mM a aproximadamente 750 mM también fueron efectivas. Las 10 formulaciones preferidas comprenden norepinefrina entre 500-700 mM. Aún más preferidas son las formulaciones que comprenden norepinefrina aproximadamente 550-650 mM. En una realización presentemente preferida, el norepinefrina-tartrato 600 mM disuelto en etanol al 70% más agua al 30% se encontró que cumplía con los criterios anteriores y administraba el vasoconstrictor a la vasculatura intradérmica de la piel queratinizada o tejido del cuero cabelludo.
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Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Una preparación farmacéutica tópica que consiste en un vasoconstrictor como el agente activo en un vehículo de administración tópica farmacéuticamente aceptable, en el que el vasoconstrictor es norepinefrina, epinefrina, o una combinación de estas, para uso en el tratamiento profiláctico de la alopecia inducida por la quimioterapia en un5 paciente tratado o que se va a tratar con un agente quimioterapéutico.
- 2. La preparación de la reivindicación 1 en la que la preparación comprende una preparación de gel o espuma.
- 3. La preparación de la reivindicación 1 en la que el vehículo de administración es un vehículo de administración basado en alcohol acuoso.
- 4. La preparación de la reivindicación 1 en la que el vehículo de administración es alcohol entre el 10% y 100%, 10 siendo el resto agua.
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