JPH04327533A - 抗アレルギー用粘膜局所投与剤 - Google Patents
抗アレルギー用粘膜局所投与剤Info
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Landscapes
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- Medicinal Preparation (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１０−（２−ジメチル
アミノプロピル）−１０Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１
，４］ベンゾチアジン（以下、イソチペンジルと称す）
もしくはその塩を有効成分とする抗アレルギー用粘膜局
所投与剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、アレルギー性眼疾患、アレルギー
性鼻炎、気管支喘息などの、いわゆるアレルギー性疾患
に悩む人が著増しており、眼科、耳鼻科におけるアレル
ギー性疾患羅患者数は、増加の一途をたどっている。 【０００３】アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎は
、スギ、ブタクサ等の風媒花の花粉、ダニやカビ等のハ
ウスダスト、動物の毛やフケ等が抗原となって発症する
が、いずれの場合であっても、眼のかゆみおよび充血、
眼脂、流涙、くしゃみ、鼻汁、鼻閉を主徴とするさまざ
まな不快症状を伴なう。 【０００４】アレルギー性疾患に対する薬物療法として
、内服薬による全身投与が行なわれることが多いが、こ
れらのアレルギー性疾患が局所の反応により惹起される
ことを考えると、本来、効果および安全性の点から局所
投与薬の適用がより望ましい。 【０００５】局所投与治療薬としては、現在、ステロイ
ド剤が主に使用されているが、ステロイド剤は、ステロ
イド緑内障、ステロイド白内障の発症、角膜および鼻腔
内の感染症誘発・悪化、高血圧などの副作用が常に懸念
されるために、それに代わる局所投与アレルギー治療薬
の導入が研究されている。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の経口
剤と比べて微量の薬剤投与量でアレルギーによる眼もし
くは鼻粘膜の症状を改善でき、しかもより安全な抗アレ
ルギー用の粘膜投与剤を提供するものである。 【０００７】 【課題を解決するための手段】イソチペンジルは、クロ
ルフェニラミンの約７倍の抗ヒスタミン作用をもち、ま
た、毛細血管浸出抑制作用でもクロルフェニラミンの約
３倍の強さを示し、さらにアレルギー喘息に対し、プロ
メタジンと比べて２〜４倍の強い抗アレルギー作用を持
っていることが知られているが、抗アレルギー剤として
は、アレルギー性鼻炎、急性鼻炎、蕁麻疹、湿疹等の疾
患に内服薬あるいは外用経皮投与剤としてのみ使用され
ている。 【０００８】このような状況下で、本発明者らは、イソ
チペンジルの眼および鼻腔局所投与剤としての抗アレル
ギー作用を種々検討した結果、眼および鼻腔局所におい
ても優れた抗アレルギー作用を示し、その作用がクロル
フェニラミン、ジフェンヒドラミンよりも強く、かつ、
粘膜刺激性も極めて少ないことを見いだした。さらに進
んで、イソチペンジルの抗アレルギー作用について検討
を重ねたところ、抗炎症剤または血管収縮剤と併用する
ことにより、抗アレルギー活性が高まり、より少量の薬
剤投与量でアレルギーによる眼もしくは鼻粘膜の症状を
改善しうることを見い出した。 【０００９】すなわち、本発明の抗アレルギー用粘膜投
与剤は、イソチペンジルまたはその塩と、抗炎症剤また
は血管収縮剤とを配合したことを特徴とする。 【００１０】 【発明の実施態様】本発明の粘膜投与剤では、主活性成
分として、イソチペンジルまたはその塩が用いられる。 塩としては、塩酸塩が好ましいが、他の塩の型でもよい
。 【００１１】イソチペンジルまたはその塩は、本発明の
粘膜投与剤中に通常０．００１〜１．０重量％配合され
、好ましくは０．０１〜０．５重量％である。一方、抗
炎症剤としては、グリチルリチン酸ジカリウム、アズレ
ンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、アラントイ
ン、イブシロンアミノカプロン酸などが用いられる。 【００１２】また、血管収縮剤としては、塩酸ナファゾ
リン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネ
フリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、
硝酸ナファゾリン、ＤＬ−塩酸メチルエフェドリンなど
が用いられる。 【００１３】抗炎症剤および／または血管収縮剤は、１
種または２種以上組み合わせて用いられ、薬理学上許容
しうる範囲で、必要な効果を発揮しうる範囲で幅広く配
合量を選択することができる。血管収縮剤の場合は、本
発明の粘膜投与剤中に ０．００１〜０．０５ 重量％
配合することが好ましい。また、抗炎症剤は、０．０１
〜５．０重量％配合することが好ましい。 【００１４】本発明の粘膜投与剤は、液剤、軟膏剤など
の剤型で製剤される。この際、必要に応じて各種補助成
分を添加することができる。これらの具体例としては、
ビタミンその他の薬効成分；防腐剤としてカチオン界面
活性剤、アルコール誘導体等、例えばベンザルコニウム
クロライド、セチルピリジニウムクロライド、クロロブ
タノール、フェニルエチルアルコール；溶解補助剤とし
て非イオン界面活性剤、高価アルコール等、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレンオキシステアリン酸トリグリセライド、プロピ
レングリコール、グリセリン；増粘剤としてセルロース
類、合成高分子化合物等、例えばメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン；清涼化剤としてメントー
ル、ボルネオール、ハッカ油等が用いられる。 【００１５】特に本発明の抗アレルギー用粘膜局所投与
剤は、非イオン界面活性剤と多価アルコールとを添加す
ることによって安定な製剤が得られ、さらに、その液剤
はポリエチレンテレフタレートと酸化鉄の混合材質で作
られる容器等の遮光容器に充填されることにより、室温
条件下はもちろんのこと、過酷条件下においても十分安
定な製剤が得られる。製剤の型としては点眼液、眼軟膏
、点鼻薬などがあり、それぞれ１日数回投与する。 【００１６】 【発明の効果】本発明によれば、活性成分としてイソチ
ペンジルに抗炎症剤または血管収縮剤を併用することに
より、従来の経口剤に比べて微量の薬剤投与量でアレル
ギーによる眼もしくは鼻粘膜の症状を改善でき、しかも
、内服時の副作用への懸念をなくし、より安全な抗アレ
ルギー用粘膜局所投与剤が実現できる。 【００１７】 【実施例】 実施例１ （１） 実験薬物 塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミンの各単味剤、塩酸イソチペンジ
ル＋グリチルリチン酸ジカリウム、塩酸イソチペンジル
＋アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸イソチペンジル
＋塩酸ナファゾリン、塩酸イソチペンジル＋塩酸テトラ
ヒドロゾリンの各配合剤を実施例１と同様にして作成し
た。 【００１８】すなわち、各々の薬剤を蒸留水に溶解させ
た後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで ｐＨ７．０とし、
さらに塩化ナトリウムを用いて浸透圧比を１．０に調整
して実験用点眼液を作製した。対照としては、ｐＨ７．
０に調整した生理食塩水を用いた。 【００１９】（２） 薬理実験 ハートレー系雌性モルモットの眼瞼に、モルモット抗卵
白アルブミン血清（抗体価１：５１２）の希釈液を結膜
下注射し、その７２時間後に抗原・色素混合溶液（卵白
アルブミンとエバンスブルー生理食塩水溶液）を静脈内
注射して眼局所アレルギー炎症を惹起した。 【００２０】実験薬物および対照の生理食塩水は、抗原
静脈内注射の２時間前から点眼した。炎症惹起後、モル
モット下眼瞼組織の色素漏出部位を摘出し、ホルムアミ
ドで組織中の色素を抽出した後、比色定量して効果判定
の指標とした。その結果を表１に示す。 【００２１】 【表１】
検 体 名
濃度（ｗｔ％） 漏出色素量（μｇ） 抑制率（
％） マレイン酸クロルフェニラミン ０
．０１ ８．６２＊＊＊
４３．５ 塩酸ジフェンヒドラミン
０．０１ １１．３
７＊＊＊ ２５．５ 塩
酸イソチペンジル ０．
０１ ４．１８＊＊＊
７２．６ 塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ １．８６
＊＊＊ ８７．８
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ ２．０１＊＊＊
８６．８ アズレンス
ルホン酸ナトリウム ０．０２
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ １．９６＊＊＊
８７．２ 塩酸ナファゾリン
０．００３
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ １．９２＊＊＊
８７．４ 塩酸テトラヒドロゾリン
０．０５
対
照
− １５．２６
− 註）色素漏出量は１６例
の平均値 ＊＊＊） Ｐ＜０．００１ ｖｓ 対照【００２
２】表１に示すように、塩酸イソチペンジル単味剤およ
び他剤との配合剤は、対照と比べて明らかな抗アレルギ
ー活性を示すと同時に、マレイン酸クロルフェニラミン
、塩酸ジフェンヒドラミンと比べても有意に高い抗アレ
ルギー作用を示す。特に塩酸イソチペンジルと抗炎症剤
または血管収縮剤との配合例は、塩酸イソチペンジル単
味剤に比較しても有意に高い抗アレルギー活性を示した
。 【００２３】実施例２ （１） 実験薬物 塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミンの各単味、塩酸イソチペンジル
＋グリチルリチン酸ジカリウム、塩酸イソチペンジル＋
アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸イソチペンジル＋
塩酸ナファゾリン、塩酸イソチペンジル＋塩酸テトラヒ
ドロゾリンの各配合物を含む実験用眼軟膏剤を白色ワセ
リン・流動パラフィン混合基剤により作成した。対照と
しては、上記軟膏基剤を用いた。 【００２４】（２） 薬理実験 実施例１と同様の方法で実験を行なった。結果を表２に
示す。 【００２５】 【表２】
検 体 名
濃度（ｗｔ％） 漏出色素量（μｇ） 抑制率（
％） マレイン酸クロルフェニラミン ０
．０１ ８．３７＊＊＊
４１．７ 塩酸ジフェンヒドラミン
０．０１ １１．０
６＊＊＊ ２３．０ 塩
酸イソチペンジル ０．
０１ ４．５６＊＊＊
６０．５ 塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ ３．２７
＊＊＊ ７７．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ ３．８９＊＊＊
７２．９ アズレンス
ルホン酸ナトリウム ０．０２
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ ２．９２＊＊＊
７９．７ 塩酸ナファゾリン
０．００３
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ ３．１６＊＊＊
７８．０ 塩酸テトラヒドロゾリン
０．０５
対
照
− １４．３６
− 註）色素漏出量は１６例
の平均値 ＊＊＊） Ｐ＜０．００１ ｖｓ 対照【００２
６】表２に示すように、眼軟膏の剤型で投与した場合で
も、塩酸イソチペンジル単味剤および他剤との配合剤は
、対照として比べて明らかな抗アレルギー活性を示すと
同時に、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェン
ヒドラミンと比べても有意に高い抗アレルギー作用を示
す。特に塩酸イソチペンジルと抗炎症剤または血管収縮
剤との配合例は、塩酸イソチペンジル単味剤に比較して
も有意に高い抗アレルギー活性を示した。 【００２７】実施例３ （１） 実験薬物 塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミンの各単味剤、塩酸イソチペンジ
ル＋グリチルリチン酸ジカリウム、塩酸イソチペンジル
＋アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸イソチペンジル
＋塩酸ナファゾリン、塩酸イソチペンジル＋塩酸テトラ
ヒドロゾリンの各配合剤を作成した。 【００２８】すなわち、各々の薬剤を蒸留水に溶解させ
た後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで ｐＨ７．０とし、
さらに塩化ナトリウムを用いて浸透圧比を１．０に調整
して実験用点鼻液を作製した。対照としては、ｐＨ７．
０に調整した生理食塩水を用いた。 【００２９】（２） 薬理実験 ウィスター系雄性ラットの大腿筋内に卵白アルブミンを
分割投与すると同時に、アジュバントとして百日咳死菌
を腹腔内投与して感作動物を作成した。感作成立ラット
を麻酔下にて気管切開し、鼻側にポリエチレンチューブ
の一端を挿入し、チューブの他端を灌流ポンプに接続さ
せた。 【００３０】色素（エバンスブルー生理食塩水溶液）を
静脈内注射した後、３７℃に加温した生理食塩水を灌流
し外鼻孔から流出する液を一定時間採取した。ついで、
灌流液を３７℃に加温した抗原液（卵白アルブミン生理
食塩水溶液）に替え、上記の操作と同様に外鼻腔から流
出する液を採取した。 【００３１】その後、採取液の不純物をフィルター除去
してから色素量を比色定量した。実験薬物は抗原液灌流
２時間前から点鼻投与した。鼻腔内における抗原体反応
の結果惹起される血管透過性の亢進は、各個体での抗原
液灌流時の溶液色素量から生理食塩灌流時の色素量を減
じた値で示した。結果を表３に示す。 【００３２】 【表３】
検 体 名
濃度（ｗｔ％） 漏出色素量（μｇ） 抑制率（
％） 塩酸イソチペンジル
０．０３ ２．５３＊＊＊
６６．４ マレイン酸クロ
ルフェニラミン ０．０３ ４
．１３＊＊＊ ４７．９
塩酸ジフェンヒドラミン ０．
０３ ５．６５＊＊
２５．０ 塩酸イソチペンジル＋
０．０３＋ １．２６
＊＊＊ ８３．３
グリチルリチン酸ジカリウム ０．３
塩酸イソチペンジル＋
０．０３＋ ０．９３＊＊＊
８７．６ 塩酸ナファ
ゾリン ０．０５
塩酸イソチペンジル＋
０．０３＋ １．１１＊＊＊
８５．３ 塩酸テトラ
ヒドロゾリン ０．１
対 照
− ７．５３
− 註）色素漏
出量は９例の平均値 ＊＊） Ｐ＜０．０１ ｖｓ 対照＊＊＊）
Ｐ＜０．００１ ｖｓ 対照【００３３】また、
表３に示すように、塩酸イソチペンジルと抗炎症剤また
は血管収縮剤との配合剤は、対照と比べて明らかな抗ア
レルギー作用を示すと同時に、マレイン酸クロルフェニ
ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、さらには塩酸イソチ
ペンジル単味剤と比べても有意に高い抗アレルギー作用
を示した。 【００３４】実施例４ 製剤例として以下の処方のものを作成し、同様の薬理実
験を実施した。 【００３５】製造例１：点眼製剤（１） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０１ ｇ グリチル
リチン酸ジカリウム
０．２０ ｇ ホウ酸
１．００ ｇ 塩化ナト
リウム
０．４０ ｇ エデト
酸ナトリウム
０．０２ ｇ ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート ０．
１５ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１
ｇ 【００３６】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを５．５に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００３７】製造例２：点眼製剤（２） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０３ ｇ 塩酸フェ
ニレフリン
０．１ ｇ アズレンス
ルホン酸ナトリウム
０．０１ ｇ 塩化ナトリウム
０．５４ ｇ 塩化カリウム
０．１０ ｇ リン酸水素ナトリ
ウム
１．２０ ｇ リン酸一ナトリウム
０．２２ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１ ｇ 【００３８】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを７．０に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００３９】製造例３：点眼製剤（３） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０５ ｇ アズレン
スルホン酸ナトリウム
０．０１ ｇ ホウ酸
１．００ ｇ ホウ砂
適量 ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油６０
０．２ ｇ プロピレングリコール
１．０ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１ ｇ ｌ−メントール
０．００５ｇ 【００４０】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００４１】製造例４：点眼製剤（４） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０３ ｇ 塩酸ナフ
ァゾリン
０．００２ｇ ホウ酸
１．０ ｇ
ホウ砂
適量
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
０．２０ ｇ プロピレングリコール
１．０ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１ ｇ ｌ−メントール
０．０１ ｇ 【００４２】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００４３】製造例５：軟膏製剤（１） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０５ ｇ 塩酸テト
ラヒドロゾリン
０．０３ ｇ 精製ラノリン
１５．００ ｇ 白色ワセリ
ン
７４．９３ ｇ 流動パ
ラフィン
１０．００ ｇ フェ
ニルエチルアルコール
０．０２ ｇ 【００４４】以上をよく混ぜ合わせて軟膏チューブに入
れ眼軟膏剤とする。 【００４５】製造例６：点鼻製剤（１） 塩酸イ
ソチペンジル
０．５０ ｇ グリチル
リチン酸ジカリウム
０．３０ ｇ エデト酸ナトリウム
０．０１ ｇ 塩化ナトリウム
０．６０ ｇ 塩化ベンザルコニウ
ム
０．００５ｇ 【００４６】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとし、無菌濾過した後、点鼻容器に充填して
点鼻剤とする。 【００４７】製造例７：点鼻製剤（２） 塩酸イ
ソチペンジル
０．５０ ｇ 塩酸ナフ
ァゾリン
０．０５ ｇ クロロブ
タノール
０．２０ ｇ グリセリ
ン
５．００ ｍｌ 【００４８】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとし、無菌濾過した後、点鼻容器に充填して
点鼻剤とする。 【００４９】薬理試験 点眼製剤（１）〜（４）および軟膏（１）については実
施例１に準拠し、また、点鼻製剤（１），（２）につい
ては実施例３に準拠して薬理実験を行ない、その結果を
表４に示した。 【００５０】 【表４】 【００５１】以上の薬理実験より、イソチ
ペンジルおよび抗炎症剤または血管収縮剤を主成分とす
る粘膜局所投与剤のアレルギーに対する有用性は明らか
である。
アミノプロピル）−１０Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１
，４］ベンゾチアジン（以下、イソチペンジルと称す）
もしくはその塩を有効成分とする抗アレルギー用粘膜局
所投与剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、アレルギー性眼疾患、アレルギー
性鼻炎、気管支喘息などの、いわゆるアレルギー性疾患
に悩む人が著増しており、眼科、耳鼻科におけるアレル
ギー性疾患羅患者数は、増加の一途をたどっている。 【０００３】アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎は
、スギ、ブタクサ等の風媒花の花粉、ダニやカビ等のハ
ウスダスト、動物の毛やフケ等が抗原となって発症する
が、いずれの場合であっても、眼のかゆみおよび充血、
眼脂、流涙、くしゃみ、鼻汁、鼻閉を主徴とするさまざ
まな不快症状を伴なう。 【０００４】アレルギー性疾患に対する薬物療法として
、内服薬による全身投与が行なわれることが多いが、こ
れらのアレルギー性疾患が局所の反応により惹起される
ことを考えると、本来、効果および安全性の点から局所
投与薬の適用がより望ましい。 【０００５】局所投与治療薬としては、現在、ステロイ
ド剤が主に使用されているが、ステロイド剤は、ステロ
イド緑内障、ステロイド白内障の発症、角膜および鼻腔
内の感染症誘発・悪化、高血圧などの副作用が常に懸念
されるために、それに代わる局所投与アレルギー治療薬
の導入が研究されている。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の経口
剤と比べて微量の薬剤投与量でアレルギーによる眼もし
くは鼻粘膜の症状を改善でき、しかもより安全な抗アレ
ルギー用の粘膜投与剤を提供するものである。 【０００７】 【課題を解決するための手段】イソチペンジルは、クロ
ルフェニラミンの約７倍の抗ヒスタミン作用をもち、ま
た、毛細血管浸出抑制作用でもクロルフェニラミンの約
３倍の強さを示し、さらにアレルギー喘息に対し、プロ
メタジンと比べて２〜４倍の強い抗アレルギー作用を持
っていることが知られているが、抗アレルギー剤として
は、アレルギー性鼻炎、急性鼻炎、蕁麻疹、湿疹等の疾
患に内服薬あるいは外用経皮投与剤としてのみ使用され
ている。 【０００８】このような状況下で、本発明者らは、イソ
チペンジルの眼および鼻腔局所投与剤としての抗アレル
ギー作用を種々検討した結果、眼および鼻腔局所におい
ても優れた抗アレルギー作用を示し、その作用がクロル
フェニラミン、ジフェンヒドラミンよりも強く、かつ、
粘膜刺激性も極めて少ないことを見いだした。さらに進
んで、イソチペンジルの抗アレルギー作用について検討
を重ねたところ、抗炎症剤または血管収縮剤と併用する
ことにより、抗アレルギー活性が高まり、より少量の薬
剤投与量でアレルギーによる眼もしくは鼻粘膜の症状を
改善しうることを見い出した。 【０００９】すなわち、本発明の抗アレルギー用粘膜投
与剤は、イソチペンジルまたはその塩と、抗炎症剤また
は血管収縮剤とを配合したことを特徴とする。 【００１０】 【発明の実施態様】本発明の粘膜投与剤では、主活性成
分として、イソチペンジルまたはその塩が用いられる。 塩としては、塩酸塩が好ましいが、他の塩の型でもよい
。 【００１１】イソチペンジルまたはその塩は、本発明の
粘膜投与剤中に通常０．００１〜１．０重量％配合され
、好ましくは０．０１〜０．５重量％である。一方、抗
炎症剤としては、グリチルリチン酸ジカリウム、アズレ
ンスルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、アラントイ
ン、イブシロンアミノカプロン酸などが用いられる。 【００１２】また、血管収縮剤としては、塩酸ナファゾ
リン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネ
フリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、
硝酸ナファゾリン、ＤＬ−塩酸メチルエフェドリンなど
が用いられる。 【００１３】抗炎症剤および／または血管収縮剤は、１
種または２種以上組み合わせて用いられ、薬理学上許容
しうる範囲で、必要な効果を発揮しうる範囲で幅広く配
合量を選択することができる。血管収縮剤の場合は、本
発明の粘膜投与剤中に ０．００１〜０．０５ 重量％
配合することが好ましい。また、抗炎症剤は、０．０１
〜５．０重量％配合することが好ましい。 【００１４】本発明の粘膜投与剤は、液剤、軟膏剤など
の剤型で製剤される。この際、必要に応じて各種補助成
分を添加することができる。これらの具体例としては、
ビタミンその他の薬効成分；防腐剤としてカチオン界面
活性剤、アルコール誘導体等、例えばベンザルコニウム
クロライド、セチルピリジニウムクロライド、クロロブ
タノール、フェニルエチルアルコール；溶解補助剤とし
て非イオン界面活性剤、高価アルコール等、例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシ
エチレンオキシステアリン酸トリグリセライド、プロピ
レングリコール、グリセリン；増粘剤としてセルロース
類、合成高分子化合物等、例えばメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン；清涼化剤としてメントー
ル、ボルネオール、ハッカ油等が用いられる。 【００１５】特に本発明の抗アレルギー用粘膜局所投与
剤は、非イオン界面活性剤と多価アルコールとを添加す
ることによって安定な製剤が得られ、さらに、その液剤
はポリエチレンテレフタレートと酸化鉄の混合材質で作
られる容器等の遮光容器に充填されることにより、室温
条件下はもちろんのこと、過酷条件下においても十分安
定な製剤が得られる。製剤の型としては点眼液、眼軟膏
、点鼻薬などがあり、それぞれ１日数回投与する。 【００１６】 【発明の効果】本発明によれば、活性成分としてイソチ
ペンジルに抗炎症剤または血管収縮剤を併用することに
より、従来の経口剤に比べて微量の薬剤投与量でアレル
ギーによる眼もしくは鼻粘膜の症状を改善でき、しかも
、内服時の副作用への懸念をなくし、より安全な抗アレ
ルギー用粘膜局所投与剤が実現できる。 【００１７】 【実施例】 実施例１ （１） 実験薬物 塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミンの各単味剤、塩酸イソチペンジ
ル＋グリチルリチン酸ジカリウム、塩酸イソチペンジル
＋アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸イソチペンジル
＋塩酸ナファゾリン、塩酸イソチペンジル＋塩酸テトラ
ヒドロゾリンの各配合剤を実施例１と同様にして作成し
た。 【００１８】すなわち、各々の薬剤を蒸留水に溶解させ
た後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで ｐＨ７．０とし、
さらに塩化ナトリウムを用いて浸透圧比を１．０に調整
して実験用点眼液を作製した。対照としては、ｐＨ７．
０に調整した生理食塩水を用いた。 【００１９】（２） 薬理実験 ハートレー系雌性モルモットの眼瞼に、モルモット抗卵
白アルブミン血清（抗体価１：５１２）の希釈液を結膜
下注射し、その７２時間後に抗原・色素混合溶液（卵白
アルブミンとエバンスブルー生理食塩水溶液）を静脈内
注射して眼局所アレルギー炎症を惹起した。 【００２０】実験薬物および対照の生理食塩水は、抗原
静脈内注射の２時間前から点眼した。炎症惹起後、モル
モット下眼瞼組織の色素漏出部位を摘出し、ホルムアミ
ドで組織中の色素を抽出した後、比色定量して効果判定
の指標とした。その結果を表１に示す。 【００２１】 【表１】
検 体 名
濃度（ｗｔ％） 漏出色素量（μｇ） 抑制率（
％） マレイン酸クロルフェニラミン ０
．０１ ８．６２＊＊＊
４３．５ 塩酸ジフェンヒドラミン
０．０１ １１．３
７＊＊＊ ２５．５ 塩
酸イソチペンジル ０．
０１ ４．１８＊＊＊
７２．６ 塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ １．８６
＊＊＊ ８７．８
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ ２．０１＊＊＊
８６．８ アズレンス
ルホン酸ナトリウム ０．０２
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ １．９６＊＊＊
８７．２ 塩酸ナファゾリン
０．００３
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ １．９２＊＊＊
８７．４ 塩酸テトラヒドロゾリン
０．０５
対
照
− １５．２６
− 註）色素漏出量は１６例
の平均値 ＊＊＊） Ｐ＜０．００１ ｖｓ 対照【００２
２】表１に示すように、塩酸イソチペンジル単味剤およ
び他剤との配合剤は、対照と比べて明らかな抗アレルギ
ー活性を示すと同時に、マレイン酸クロルフェニラミン
、塩酸ジフェンヒドラミンと比べても有意に高い抗アレ
ルギー作用を示す。特に塩酸イソチペンジルと抗炎症剤
または血管収縮剤との配合例は、塩酸イソチペンジル単
味剤に比較しても有意に高い抗アレルギー活性を示した
。 【００２３】実施例２ （１） 実験薬物 塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミンの各単味、塩酸イソチペンジル
＋グリチルリチン酸ジカリウム、塩酸イソチペンジル＋
アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸イソチペンジル＋
塩酸ナファゾリン、塩酸イソチペンジル＋塩酸テトラヒ
ドロゾリンの各配合物を含む実験用眼軟膏剤を白色ワセ
リン・流動パラフィン混合基剤により作成した。対照と
しては、上記軟膏基剤を用いた。 【００２４】（２） 薬理実験 実施例１と同様の方法で実験を行なった。結果を表２に
示す。 【００２５】 【表２】
検 体 名
濃度（ｗｔ％） 漏出色素量（μｇ） 抑制率（
％） マレイン酸クロルフェニラミン ０
．０１ ８．３７＊＊＊
４１．７ 塩酸ジフェンヒドラミン
０．０１ １１．０
６＊＊＊ ２３．０ 塩
酸イソチペンジル ０．
０１ ４．５６＊＊＊
６０．５ 塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ ３．２７
＊＊＊ ７７．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．５
塩酸イソチペンジル＋
０．０１＋ ３．８９＊＊＊
７２．９ アズレンス
ルホン酸ナトリウム ０．０２
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ ２．９２＊＊＊
７９．７ 塩酸ナファゾリン
０．００３
塩酸イソチペンジル＋ ０
．０１＋ ３．１６＊＊＊
７８．０ 塩酸テトラヒドロゾリン
０．０５
対
照
− １４．３６
− 註）色素漏出量は１６例
の平均値 ＊＊＊） Ｐ＜０．００１ ｖｓ 対照【００２
６】表２に示すように、眼軟膏の剤型で投与した場合で
も、塩酸イソチペンジル単味剤および他剤との配合剤は
、対照として比べて明らかな抗アレルギー活性を示すと
同時に、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェン
ヒドラミンと比べても有意に高い抗アレルギー作用を示
す。特に塩酸イソチペンジルと抗炎症剤または血管収縮
剤との配合例は、塩酸イソチペンジル単味剤に比較して
も有意に高い抗アレルギー活性を示した。 【００２７】実施例３ （１） 実験薬物 塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン、
塩酸ジフェンヒドラミンの各単味剤、塩酸イソチペンジ
ル＋グリチルリチン酸ジカリウム、塩酸イソチペンジル
＋アズレンスルホン酸ナトリウム、塩酸イソチペンジル
＋塩酸ナファゾリン、塩酸イソチペンジル＋塩酸テトラ
ヒドロゾリンの各配合剤を作成した。 【００２８】すなわち、各々の薬剤を蒸留水に溶解させ
た後、０．１Ｎ水酸化ナトリウムで ｐＨ７．０とし、
さらに塩化ナトリウムを用いて浸透圧比を１．０に調整
して実験用点鼻液を作製した。対照としては、ｐＨ７．
０に調整した生理食塩水を用いた。 【００２９】（２） 薬理実験 ウィスター系雄性ラットの大腿筋内に卵白アルブミンを
分割投与すると同時に、アジュバントとして百日咳死菌
を腹腔内投与して感作動物を作成した。感作成立ラット
を麻酔下にて気管切開し、鼻側にポリエチレンチューブ
の一端を挿入し、チューブの他端を灌流ポンプに接続さ
せた。 【００３０】色素（エバンスブルー生理食塩水溶液）を
静脈内注射した後、３７℃に加温した生理食塩水を灌流
し外鼻孔から流出する液を一定時間採取した。ついで、
灌流液を３７℃に加温した抗原液（卵白アルブミン生理
食塩水溶液）に替え、上記の操作と同様に外鼻腔から流
出する液を採取した。 【００３１】その後、採取液の不純物をフィルター除去
してから色素量を比色定量した。実験薬物は抗原液灌流
２時間前から点鼻投与した。鼻腔内における抗原体反応
の結果惹起される血管透過性の亢進は、各個体での抗原
液灌流時の溶液色素量から生理食塩灌流時の色素量を減
じた値で示した。結果を表３に示す。 【００３２】 【表３】
検 体 名
濃度（ｗｔ％） 漏出色素量（μｇ） 抑制率（
％） 塩酸イソチペンジル
０．０３ ２．５３＊＊＊
６６．４ マレイン酸クロ
ルフェニラミン ０．０３ ４
．１３＊＊＊ ４７．９
塩酸ジフェンヒドラミン ０．
０３ ５．６５＊＊
２５．０ 塩酸イソチペンジル＋
０．０３＋ １．２６
＊＊＊ ８３．３
グリチルリチン酸ジカリウム ０．３
塩酸イソチペンジル＋
０．０３＋ ０．９３＊＊＊
８７．６ 塩酸ナファ
ゾリン ０．０５
塩酸イソチペンジル＋
０．０３＋ １．１１＊＊＊
８５．３ 塩酸テトラ
ヒドロゾリン ０．１
対 照
− ７．５３
− 註）色素漏
出量は９例の平均値 ＊＊） Ｐ＜０．０１ ｖｓ 対照＊＊＊）
Ｐ＜０．００１ ｖｓ 対照【００３３】また、
表３に示すように、塩酸イソチペンジルと抗炎症剤また
は血管収縮剤との配合剤は、対照と比べて明らかな抗ア
レルギー作用を示すと同時に、マレイン酸クロルフェニ
ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、さらには塩酸イソチ
ペンジル単味剤と比べても有意に高い抗アレルギー作用
を示した。 【００３４】実施例４ 製剤例として以下の処方のものを作成し、同様の薬理実
験を実施した。 【００３５】製造例１：点眼製剤（１） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０１ ｇ グリチル
リチン酸ジカリウム
０．２０ ｇ ホウ酸
１．００ ｇ 塩化ナト
リウム
０．４０ ｇ エデト
酸ナトリウム
０．０２ ｇ ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート ０．
１５ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１
ｇ 【００３６】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを５．５に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００３７】製造例２：点眼製剤（２） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０３ ｇ 塩酸フェ
ニレフリン
０．１ ｇ アズレンス
ルホン酸ナトリウム
０．０１ ｇ 塩化ナトリウム
０．５４ ｇ 塩化カリウム
０．１０ ｇ リン酸水素ナトリ
ウム
１．２０ ｇ リン酸一ナトリウム
０．２２ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１ ｇ 【００３８】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを７．０に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００３９】製造例３：点眼製剤（３） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０５ ｇ アズレン
スルホン酸ナトリウム
０．０１ ｇ ホウ酸
１．００ ｇ ホウ砂
適量 ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油６０
０．２ ｇ プロピレングリコール
１．０ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１ ｇ ｌ−メントール
０．００５ｇ 【００４０】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００４１】製造例４：点眼製剤（４） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０３ ｇ 塩酸ナフ
ァゾリン
０．００２ｇ ホウ酸
１．０ ｇ
ホウ砂
適量
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
０．２０ ｇ プロピレングリコール
１．０ ｇ 塩化ベンザルコニウム
０．０１ ｇ ｌ−メントール
０．０１ ｇ 【００４２】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとしｐＨを６．０に調整した後、無菌濾過し
、点眼容器に充填して点眼剤とする。 【００４３】製造例５：軟膏製剤（１） 塩酸イ
ソチペンジル
０．０５ ｇ 塩酸テト
ラヒドロゾリン
０．０３ ｇ 精製ラノリン
１５．００ ｇ 白色ワセリ
ン
７４．９３ ｇ 流動パ
ラフィン
１０．００ ｇ フェ
ニルエチルアルコール
０．０２ ｇ 【００４４】以上をよく混ぜ合わせて軟膏チューブに入
れ眼軟膏剤とする。 【００４５】製造例６：点鼻製剤（１） 塩酸イ
ソチペンジル
０．５０ ｇ グリチル
リチン酸ジカリウム
０．３０ ｇ エデト酸ナトリウム
０．０１ ｇ 塩化ナトリウム
０．６０ ｇ 塩化ベンザルコニウ
ム
０．００５ｇ 【００４６】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとし、無菌濾過した後、点鼻容器に充填して
点鼻剤とする。 【００４７】製造例７：点鼻製剤（２） 塩酸イ
ソチペンジル
０．５０ ｇ 塩酸ナフ
ァゾリン
０．０５ ｇ クロロブ
タノール
０．２０ ｇ グリセリ
ン
５．００ ｍｌ 【００４８】以上に滅菌精製水を加え溶解して、全量を
１００ｍｌとし、無菌濾過した後、点鼻容器に充填して
点鼻剤とする。 【００４９】薬理試験 点眼製剤（１）〜（４）および軟膏（１）については実
施例１に準拠し、また、点鼻製剤（１），（２）につい
ては実施例３に準拠して薬理実験を行ない、その結果を
表４に示した。 【００５０】 【表４】 【００５１】以上の薬理実験より、イソチ
ペンジルおよび抗炎症剤または血管収縮剤を主成分とす
る粘膜局所投与剤のアレルギーに対する有用性は明らか
である。
Claims (1)
- 【請求項１】 １０−（２−ジメチルアミノプロピル
）−１０Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］ベンゾチ
アジンもしくはその塩と、抗炎症剤または血管収縮剤の
少なくとも１種とを含有することを特徴とする抗アレル
ギー用粘膜局所投与剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3122044A JPH04327533A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | 抗アレルギー用粘膜局所投与剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3122044A JPH04327533A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | 抗アレルギー用粘膜局所投与剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04327533A true JPH04327533A (ja) | 1992-11-17 |
Family
ID=14826221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3122044A Pending JPH04327533A (ja) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | 抗アレルギー用粘膜局所投与剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04327533A (ja) |
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1991
- 1991-04-23 JP JP3122044A patent/JPH04327533A/ja active Pending
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