JP3683595B2 - セチリジン含有抗アレルギー点眼点鼻用組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、式
【化２】
で表される〔２−〔４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピペラジニル〕エトキシ〕酢酸（以下セチリジンと称する）またはその塩類を有効成分として含有することを特徴とする、眼または鼻のアレルギー疾患の治療に有用な点眼点鼻用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
セチリジンは経口投与等で抗アレルギー効果を有し、特にヒスタミンに対して格別の選択性を有する抗アレルギー剤であることが、特公昭６３−１１３５３号公報に明示されている。
【０００３】
眼または鼻でのアレルギー、例えば、眼のアレルギー疾患では、全身症状と眼症状が関連することも多く、この場合には抗アレルギー剤の経口投与は有用である。しかし、眼の著明な変化があっても、全身的には異常を検出しないこともあり、特に眼だけの病変では全身的に異常を示すことは少ない。かかる場合に、全身的治療を施すより、局所での治療が安全で効果的である。かかる全身症状と局所症状の関係は耳鼻科の領域においても言えることである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
セチリジンを含有する点眼剤に関する公知文献としては、抗アレルギーおよび抗ヒスタミン組成物に関する特許出願（特開平４−９３３９）がある。当該特許出願は、抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤を併用する処方組成物に関するものであり、セチリジンは、当該組成物の構成成分の１つである抗ヒスタミン剤の例示薬物の一つとして挙げられている。
しかし、セチリジンを単独で眼局所で使用した場合の効果等についての報告は見当たらない。
【０００５】
セチリジンは、水によく溶ける化合物であるが、低濃度領域（１ｗ／ｖ％以下）では、時間と共に不溶性物質が析出し、水溶液としての安定性に欠けるという欠点を有している。これは、セチリジンが水溶液中で会合体を形成するジフェニルメタン誘導体であるためと考えられる（中垣正幸編：物性物理学、南江堂、東京、ｐｐ２３８〜２３９、１９８６年）。一方、不溶性物質が析出しない濃度以上では、点眼または点鼻した場合、刺激性が強く、点眼点鼻用組成物としては使用することができない。従って、点眼点鼻用組成物として使用出来るセチリジンを主薬とする製剤はいまだ実用化されていないのが現状である。
【０００６】
会合体を形成したり、刺激を有する薬物の、安全でかつ安定な点眼または点鼻剤の調製は、薬物により個々に異なるが、一般に困難である場合がほとんどである。そこで、本発明者等は、セチリジンのかかる欠点を克服し、眼または鼻粘膜での刺激がなく安全で、かつ安定なセチリジン含有点眼点鼻用組成物の開発について鋭意研究を重ねた。
【０００７】
一方、本発明に使用するシクロデキストリン類は、環状糖であるため、その中心部に種々の薬物を取り込み薬物と包接化合物を形成することが知られている。このため、シクロデキストリン類は、従来から諸種の難溶性薬物を易溶化するなど、また、薬物の安定性を向上させるなどの目的で使用されてきた。しかし、シクロデキストリン類は薬物に配合すると、多くの場合、該薬物の薬効を奏し難く、特に外用製剤の場合には尚更であることが知られている。本発明者らは、セチリジンの水溶液に、シクロデキストリン類を配合すると、セチリジンの会合の認められる低濃度領域においては不溶性物質の析出が抑制されること、さらに眼または鼻粘膜で、セチリジンの刺激が認められる濃度においても、意外にも当該刺激が抑制され、併せて、眼または鼻局所でのアレルギー疾患に対しても充分な抑制効果を維持することを見出した。さらに、本発明者らは、セチリジンとシクロデキストリン類の溶液に界面活性剤および／または水溶性高分子を配合すると、水溶液中でのセチリジンの会合を長期にわたり防止できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は▲１▼セチリジンまたはその塩類を有効成分として含有することを特徴とする抗アレルギー点眼点鼻用組成物および、▲２▼さらにシクロデキストリン類を配合する抗アレルギー点眼点鼻用組成物および、▲３▼さらに界面活性剤および／または水溶性高分子を含有する安全かつ安定な抗アレルギー点眼点鼻用組成物に関する。
【０００９】
本発明で使用するセチリジンの塩類としては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩や酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００１０】
本発明で使用するシクロデキストリン類としては、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ジメチルβ−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリン硫酸エステル等が挙げられ、特に好ましくは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンが挙げられる。これらのシクロデキストリン類は単独あるいは２種以上を適宜組み合わせて使用することも出来る。
【００１１】
本発明で使用するシクロデキストリン類の添加量は、使用するシクロデキストリン類の溶解度およびセチリジンの濃度により異なるが、通常はセチリジン１モルに対し、０．５〜３．０モル、好ましくは１．０〜２．０モルの比率で配合するのが望ましい。
【００１２】
本発明で使用する界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく、たとえば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００１３】
本発明で使用する水溶性高分子としては、セルロース誘導体、ビニル系高分子化合物および多価アルコール化合物が好ましく、セルロース誘導体としてはアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースが好ましい。アルキルセルロースとしては、たとえばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、ヒドロキシアルキルセルロースとしては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げらる。ビニル系化合物としては、たとえばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げらる。多価アルコール化合物としては、たとえばマクロゴール２００〜６０００等が挙げられる。
【００１４】
本発明で使用する界面活性剤および水溶性高分子の添加量は、使用する界面活性剤および／または水溶性高分子の種類ならびにセチリジンの濃度により異なるが、通常はセチリジンに対し、界面活性剤の場合は、０．０１〜１．０重量比、好ましくは０．０５〜０．５重量比、水溶性高分子の場合は、０．０１〜１０．０重量比、好ましくは０．０２〜５．０重量比で配合するのが望ましい。
これらの界面活性剤または水溶性高分子は単独あるいは２種以上を適宜に組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の点眼点鼻用組成物のｐＨは点眼、点鼻に通常使用されるｐＨ範囲内で使用が可能であり、通常４．０〜９．０の範囲、望ましくは５．０〜８．０の範囲に調整するのがよい。
【００１６】
本発明の点眼点鼻用組成物には、上記の成分の他、通常点眼点鼻用組成物に用いられる添加剤、例えば保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン等）、緩衝剤（リン酸塩、ホウ酸、クエン酸塩等）、ｐＨ調整剤（塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム等）等を適宜添加してもよい。
【００１７】
これらの組成物は、眼用および耳用の医薬として一般的に使用されているあらゆる製薬形態で、たとえば水溶液、懸濁液、乳剤、ゲル剤および軟膏剤等の形で提供される。また、これら組成物を凍結乾燥後、粉末剤、顆粒剤または錠剤等とし、使用にあたって精製水で溶解等する形で提供することもできる。
【００１８】
本発明の点眼点鼻用組成物には、本発明の目的をそこなわない限り、セチリジン以外の薬効成分を適宜配合することもできる。
【００１９】
本発明の点眼点鼻用組成物のセチリジンの濃度は、投与経路、アレルギーの症状などによっても異なるが、通常０．０１〜４．０ｗ／ｖ％程度、望ましくは０．０５〜２．０ｗ／ｖ％程度とし、例えば成人の患者に点眼剤として用いる場合は、これを１日３〜６回程度、１回量１ないし数滴の点眼で投与するのが好ましく、点鼻薬として用いる場合は、１日３〜６回程度、１回１〜２度ずつ鼻腔内に噴霧器を用いて噴霧吸入するのが好ましい。
【００２０】
以下に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【００２１】
【実験例】
〔実験例１〕
ウサギの眼刺激性試験
（実験方法）
前眼部に異常の認められない日本白色雄性ウサギ（１群３羽）を使用し、右眼に表１に示す処方の溶液Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを、左眼にはそれらの基剤を１回１滴、１時間間隔で１日８回、５日間点眼した。観察は、１日目の点眼開始前、１、３、５日目の点眼終了３０分後および６日目に前眼部の肉眼観察とフルオレセインによる角膜染色斑の観察を行なった。
【００２２】
【表１】
【００２３】
（実験結果）
処方ＣおよびＤの溶液を点眼した群では、１日目の点眼終了後の観察において、眼瞼結膜および瞬膜に発赤が認められた。特に、処方Ｄの溶液を点眼した群では、その程度は非常に強く、正常の眼瞼結膜で認められる血管走行が不明瞭となる程であり、また、球結膜の血管拡張、眼瞼結膜浮腫が明らかに認められた。これら発赤は、１日目の点眼終了後１６時間経過後の２日目の点眼開始前にも消失しなかった。点眼３日目の観察では、両群共に、１日目の点眼終了後の観察時と同様、結膜の発赤が認められ、その程度は１日目よりすべてにおいて強く、セチリジンが結膜に対し強い眼刺激を有することが分かった。また、点眼終了後のフルオレセインによる角膜染色班の観察においては、両群共に角膜全体にフルオレセイン染色班が認められ、セチリジンが角膜上皮に対しても刺激性を示すことが分かった。尚、ウサギの眼が点眼に耐えられない状態にあると判断し、処方ＣおよびＤの溶液の点眼は３日目で中止した。
次に、シクロデキストリン類を配合した処方Ｅの溶液を点眼した群では、１日目の点眼終了後の観察において、眼瞼結膜および球結膜に軽度の発赤が、また処方Ｆの溶液を点眼した群では、極少量の分泌物が認められたウサギがあったが、点眼３日目以後の観察では、１日目で認められた発赤または分泌物も認められなかった。また、点眼終了後のフルオレセインによる角膜染色斑の観察においても、点眼開始前と差はなく、いずれも正常範囲内であり、セチリジンにシクロデキストリン類を配合すると、眼刺激は低くなることが明らかとなった。尚、基剤を点眼した眼では、基剤によると思われる刺激は認められなかった。
【００２４】
〔実験例２〕
ウサギにおける点眼による毒性試験
（実験方法）
健康で眼科学的検査において異常の認められない日本白色雄性ウサギ（１群５羽）を使用し、表１に示す処方の溶液ＦおよびＫを、１回１滴、１日８回、２８日間ウサギの両眼に点眼した。経時的に一般状態、摂餌量、体重、眼科的項目（前眼部肉眼観察、角膜染色斑観察、眼底観察、眼圧）を検査し、２８日後に、尿検査、血液学的検査、血液化学的検査、剖検、器官重量の測定、眼球の病理組織学的検査、角膜の電子顕微鏡的検査を行った。
（実験結果）
処方ＦおよびＫの溶液の点眼による眼科的検査、一般状態およびその他の検査において、異常は認められなかった。
【００２５】
〔実験例３〕
ラットヒスタミン結膜炎に対する効果
（実験方法）
体重約１００ｇのウィスター系雄性ラットの上眼瞼結膜下に０．１ｗ／ｖ％ヒスタミンを５０μｌ注射した。なお、下記の被験点眼液を、ヒスタミン注射４０および２０分前にラットの両眼に３μｌづつ点眼した。ヒスタミン注射１時間後にラットを屠殺し、眼瞼結膜の浮腫重量を測定し、生理食塩液点眼群の眼瞼結膜の浮腫率に対する被験点眼液点眼群の浮腫抑制率を算出した。被検点眼液は、塩酸セチリジンを任意の濃度となるよう基剤〔濃グリセリン（２．０ｗ／ｖ％）、ホウ酸（０．４ｗ／ｖ％）、水酸化ナトリウム（適量）；ｐＨ７．０〕で溶解したもの（以下ＣＥ点眼液と称する）、塩酸セチリジンおよび塩酸セチリジンと等モルのα−、またはβ−シクロデキストリンを任意の濃度となるよう基剤で溶解したもの（以下各々ＣＥ＋α−ＣＤ点眼液およびＣＥ＋β−ＣＤ点眼液と称する）および塩酸ジフェンヒドラミンを基剤で溶解したもの（以下ＤＰＨ点眼液と称する）を使用した。
【００２６】
（実験結果）
ラットを用いてのヒスタミン誘発結膜炎に対し、塩酸セチリジンは０．５ｗ／ｖ％の濃度で約８８．８％の抑制率を示し、塩酸セチリジンが眼科領域での局所の使用でも十分に抗ヒスタミン効果を有することが明らかとなった。
【００２７】
次に、塩酸セチリジンにα−またはβ−シクロデキストリンを配合した場合のヒスタミン誘発結膜炎に対する塩酸セチリジンの効果を比較するため、生理食塩液点眼群の浮腫率を最大浮腫率とし、これを５０％抑制する各点眼液中の塩酸セチリジンの濃度（ｍＭ）をＩＣ50とし、その値を表２に示した。
【００２８】
【表２】
【００２９】
表２に示したように、ＣＥ点眼液のＩＣ50は２．０５ｍＭ（約０．１ｗ／ｖ％）で、セチリジンは眼刺激を有する濃度以下においてもある程度の抗ヒスタミン効果を有することが明らかとなった。また、ＣＥ点眼液およびＣＥ＋α−ＣＤ点眼液点眼群では、両者の塩酸セチリジンのＩＣ50はほとんど同じで、α−シクロデキストリンは本実験系における塩酸セチリジンの効果にほとんど影響を与えないことが明らかとなった。次にＣＥ＋β−ＣＤ点眼液点眼群では、塩酸セチリジンのＩＣ50は塩酸セチリジン点眼群のそれよりも若干高かった。このことから、塩酸セチリジンにβ−シクロデキストリンを配合すると、本実験系における塩酸セチリジンの効果を若干低下させることが明らかとなったが、その程度は低く、塩酸セチリジンの効果を十分に維持できる程度であることが明らかとなった。
【００３０】
〔実験例４〕
ヒトの眼刺激性試験
（実験方法）
点眼剤の点眼時における刺激性はヒトと動物では若干差異があり、また、ヒトにおいては使用感等の主観的要素も加味されるため、最終的にはヒトにおいて刺激性を有さない方が好ましく、強い刺激性のあるものについては実用化は不可能である。そこで、表１に示す処方Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＪおよびＫの各溶液をそれぞれヒト（甲、乙、丙、丁の４人）に点眼した場合の使用感を表３に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】
（実験結果）
シクロデキストリン類を配合していない処方Ａ、ＢおよびＤの溶液に関して、塩酸セチリジンの濃度が０．２５ｗ／ｖ％である処方Ａの溶液では４人中２人が少し刺激を感じ、ある程度低濃度では、セチリジンはヒト眼に対する刺激は弱いものであることが明らかとなった。しかし、セチリジンの濃度が０．４ｗ／ｖ％以上である処方ＢおよびＤの溶液では全ての者が刺激を感じ、特に処方Ｄの溶液ではその刺激の程度は非常に強く、現実の使用に耐え得ないことが明らかとなった。
【００３３】
一方、塩酸セチリジンの濃度が１ｗ／ｖ％以上と高いにもかかわらず、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを各々配合した処方Ｅ、Ｆ、ＧまたはＫの溶液では全く眼刺激は認められなかった。従って、セチリジンの点眼剤を調製する場合に、これらシクロデキストリン類を配合すると、セチリジンの有する眼刺激を抑制することができ、安全に点眼剤として使用し得ることが明らかとなった。
【００３４】
また、眼に対する刺激が無く、多くのものとコンプレックスを作る性質を有するポリビニルピロリドンを配合した処方Ｈの溶液、および局所麻酔作用を有し注射薬の局所疼痛除去等の目的に用いられるクロロブタノールを配合した処方Ｊの溶液においては、強い眼刺激が観察され、セチリジンの眼刺激を抑制するという本発明の目的のために使用する配合剤として、ポリビニルピロリドンおよびクロロブタノールは不適であることが明らかとなった。なお、塩酸セチリジンにシクロデキストリン類を配合し、さらに界面活性剤または水溶性高分子を配合した処方においても、何ら刺激は認めなかった。
【００３５】
〔実験例５〕
ヒトの鼻粘膜刺激性試験
（実験方法）
点鼻剤についても、点眼剤と同様に、刺激性を有さないものが好ましく、強い刺激性のあるものについては実用化は不可能である。そこで、表１で示す処方Ｃ、ＤおよびＦの各溶液をそれぞれヒト（甲、乙、丙の３人）に点鼻した場合の使用感を表４に示す。
【００３６】
【表４】
【００３７】
（実験結果）
処方Ｃの溶液を点鼻した場合、３人中１人が刺激感を感じ、処方Ｄの溶液を点鼻した場合では、全ての者が強い刺激を感じ、その刺激は、かなりの時間持続し、セチリジン単独では鼻粘膜に対しても刺激性を有することが明らかとなった。一方、β−シクロデキストリンを配合した処方Ｆの溶液では、強い刺激性を有した処方Ｄの溶液と同濃度の塩酸セチリジンを含有するにもかかわらず、３人中１人が少し刺激を感じたのみで、また、その刺激は短時間で消失したことから、シクロデキストリン類を配合するとセチリジンの有する鼻粘膜刺激を抑制することができ、点鼻剤として使用し得ることが明らかとなった。
【００３８】
〔実験例６〕
安定性試験
（実験方法）
表１の処方ＡおよびＫ、および表５の処方Ｌ〜Ｎ、Ｐ〜Ｒを各々調製し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過後、ガラスアンプルに充填し、室温で６カ月間保存した。経時的に肉眼検査法に従い不溶性異物を観察した。
【００３９】
【表５】
【００４０】
（実験結果）
処方Ａを充填したアンプルは、室温保存１日後に不溶性異物の析出が認められた。処方ＫおよびＬを充填したアンプルは、６カ月後不溶性異物の析出が僅かに認められた。処方Ｍ、Ｎ、Ｐ〜Ｒを充填したアンプルでは、６カ月後においても不溶性異物は認められなかった。
従って、セチリジンにシクロデキストリンを配合すると、セチリジンの会合が抑制され、セチリジンとシクロデキストリンの配合処方にさらに界面活性剤または水溶性高分子を添加するとセチリジンの会合が防止され、安定な液剤が得られることが分かった。なお、セチリジンと界面活性剤または水溶性高分子のみの組合せでは不溶性物質の析出を防止できないことを確認している。
【００４１】
【実施例】
〔実施例１〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン ０．５ｇ
▲２▼ホウ酸 ５．０ｇ
▲３▼水酸化ナトリウム 適量
▲４▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲４▼約８０ｍｌに▲１▼および▲２▼を溶解後、▲３▼でｐＨを７．０に調整し、▲４▼を加えて１００ｍｌとする。この溶液をろ過滅菌後、２ｍｌずつ分注し凍結乾燥する。使用にあたり注射用蒸留水５ｍｌで溶解する。
【００４２】
【実施例】
〔実施例２〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン ２．１ｇ
▲３▼ホウ酸 ２．０ｇ
▲４▼水酸化ナトリウム 適量
▲５▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲５▼約８０ｍｌに▲１▼、▲２▼および▲３▼を溶解後、▲４▼でｐＨを７．０に調整し、▲５▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４３】
【実施例】
〔実施例３〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン ２．１ｇ
▲３▼ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ
▲４▼ホウ酸 ２．０ｇ
▲５▼水酸化ナトリウム 適量
▲６▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲６▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲３▼を加えて均一に分散後、氷浴下で攪拌して▲３▼を溶解する。室温まで加温後、▲１▼、▲２▼および▲４▼を溶解し、▲５▼でｐＨを７．０に調整し、▲６▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４４】
〔実施例４〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン ２．０ｇ
▲２▼β−シクロデキストリン ４．９３ｇ
▲３▼ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ｇ
▲４▼ホウ酸 ２．５ｇ
▲５▼エデト酸ナトリウム ０．０２ｇ
▲６▼水酸化ナトリウム 適量
▲７▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲７▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲３▼を加えて均一に分散後、氷浴下で攪拌して▲３▼を溶解する。室温まで加温後、▲１▼、▲２▼、▲４▼および▲５▼を溶解し、▲６▼でｐＨを７．０に調整し、▲７▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４５】
〔実施例５〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン ０．３ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン ０．８ｇ
▲３▼ポリビニルアルコール ０．２ｇ
▲４▼酢酸ナトリウム ０．１ｇ
▲５▼プロピレングリコール ２．０ｇ
▲６▼メチルパラベン ０．２ｇ
▲７▼プロピルパラベン ０．１ｇ
▲８▼水酸化ナトリウム 適量
▲９▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲９▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲６▼、▲７▼および▲３▼を溶解する。室温まで冷却後、▲１▼、▲２▼、▲４▼および▲５▼を溶解し、▲８▼でｐＨを５．０に調整し、▲９▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４６】
〔実施例４〕点鼻剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼β−シクロデキストリン ２．４７ｇ
▲３▼ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ
▲４▼ホウ酸 １．２５ｇ
▲５▼エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
▲６▼水酸化ナトリウム 適量
▲７▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲７▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲３▼を加えて均一に分散後、氷浴下で攪拌して▲３▼を溶解する。室温まで加温後、▲１▼、▲２▼、▲４▼および▲５▼を溶解し、▲６▼でｐＨを７．０に調整し、▲７▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４７】
〔実施例６〕点鼻剤
▲１▼塩酸セチリジン ０．５ｇ
▲２▼ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン １．６ｇ
▲３▼ポリビニルピロリドン １．０ｇ
▲４▼マクロゴール４０００ １．０ｇ
▲５▼リン酸二水素カリウム ０．１ｇ
▲６▼マンニトール ５．１ｇ
▲７▼塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
▲８▼水酸化カリウム 適量
▲９▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲９▼約８０ｍｌに▲１▼、▲２▼、▲３▼、▲４▼、▲５▼、▲６▼および▲７▼を溶解後、▲８▼でｐＨを７．５に調整し、▲９▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４８】
〔実施例７〕点鼻剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン １．０ｇ
▲３▼β−シクロデキストリン １．５ｇ
▲４▼クエン酸ナトリウム ０．０５ｇ
▲５▼塩化ナトリウム ０．９ｇ
▲６▼水酸化カリウム 適量
▲７▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲７▼約８０ｍｌに上記処方の▲１▼、▲２▼、▲３▼、▲４▼および▲５▼を溶解後、▲６▼でｐＨを６．５に調整し、▲７▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の点眼点鼻用組成物は、眼刺激および鼻粘膜刺激が少なく、眼科および耳鼻科領域のアレルギー疾患、例えば結膜花粉症等のアレルギー結膜炎、春季カタル、ぶどう膜炎、アレルギー性鼻炎等の疾患の予防、治療剤として有利に使用することができる。
【産業上の利用分野】
本発明は、式
【化２】
【０００２】
【従来の技術】
セチリジンは経口投与等で抗アレルギー効果を有し、特にヒスタミンに対して格別の選択性を有する抗アレルギー剤であることが、特公昭６３−１１３５３号公報に明示されている。
【０００３】
眼または鼻でのアレルギー、例えば、眼のアレルギー疾患では、全身症状と眼症状が関連することも多く、この場合には抗アレルギー剤の経口投与は有用である。しかし、眼の著明な変化があっても、全身的には異常を検出しないこともあり、特に眼だけの病変では全身的に異常を示すことは少ない。かかる場合に、全身的治療を施すより、局所での治療が安全で効果的である。かかる全身症状と局所症状の関係は耳鼻科の領域においても言えることである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
セチリジンを含有する点眼剤に関する公知文献としては、抗アレルギーおよび抗ヒスタミン組成物に関する特許出願（特開平４−９３３９）がある。当該特許出願は、抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤を併用する処方組成物に関するものであり、セチリジンは、当該組成物の構成成分の１つである抗ヒスタミン剤の例示薬物の一つとして挙げられている。
しかし、セチリジンを単独で眼局所で使用した場合の効果等についての報告は見当たらない。
【０００５】
セチリジンは、水によく溶ける化合物であるが、低濃度領域（１ｗ／ｖ％以下）では、時間と共に不溶性物質が析出し、水溶液としての安定性に欠けるという欠点を有している。これは、セチリジンが水溶液中で会合体を形成するジフェニルメタン誘導体であるためと考えられる（中垣正幸編：物性物理学、南江堂、東京、ｐｐ２３８〜２３９、１９８６年）。一方、不溶性物質が析出しない濃度以上では、点眼または点鼻した場合、刺激性が強く、点眼点鼻用組成物としては使用することができない。従って、点眼点鼻用組成物として使用出来るセチリジンを主薬とする製剤はいまだ実用化されていないのが現状である。
【０００６】
会合体を形成したり、刺激を有する薬物の、安全でかつ安定な点眼または点鼻剤の調製は、薬物により個々に異なるが、一般に困難である場合がほとんどである。そこで、本発明者等は、セチリジンのかかる欠点を克服し、眼または鼻粘膜での刺激がなく安全で、かつ安定なセチリジン含有点眼点鼻用組成物の開発について鋭意研究を重ねた。
【０００７】
一方、本発明に使用するシクロデキストリン類は、環状糖であるため、その中心部に種々の薬物を取り込み薬物と包接化合物を形成することが知られている。このため、シクロデキストリン類は、従来から諸種の難溶性薬物を易溶化するなど、また、薬物の安定性を向上させるなどの目的で使用されてきた。しかし、シクロデキストリン類は薬物に配合すると、多くの場合、該薬物の薬効を奏し難く、特に外用製剤の場合には尚更であることが知られている。本発明者らは、セチリジンの水溶液に、シクロデキストリン類を配合すると、セチリジンの会合の認められる低濃度領域においては不溶性物質の析出が抑制されること、さらに眼または鼻粘膜で、セチリジンの刺激が認められる濃度においても、意外にも当該刺激が抑制され、併せて、眼または鼻局所でのアレルギー疾患に対しても充分な抑制効果を維持することを見出した。さらに、本発明者らは、セチリジンとシクロデキストリン類の溶液に界面活性剤および／または水溶性高分子を配合すると、水溶液中でのセチリジンの会合を長期にわたり防止できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は▲１▼セチリジンまたはその塩類を有効成分として含有することを特徴とする抗アレルギー点眼点鼻用組成物および、▲２▼さらにシクロデキストリン類を配合する抗アレルギー点眼点鼻用組成物および、▲３▼さらに界面活性剤および／または水溶性高分子を含有する安全かつ安定な抗アレルギー点眼点鼻用組成物に関する。
【０００９】
本発明で使用するセチリジンの塩類としては塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩や酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００１０】
本発明で使用するシクロデキストリン類としては、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ジメチルβ−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリン硫酸エステル等が挙げられ、特に好ましくは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンが挙げられる。これらのシクロデキストリン類は単独あるいは２種以上を適宜組み合わせて使用することも出来る。
【００１１】
本発明で使用するシクロデキストリン類の添加量は、使用するシクロデキストリン類の溶解度およびセチリジンの濃度により異なるが、通常はセチリジン１モルに対し、０．５〜３．０モル、好ましくは１．０〜２．０モルの比率で配合するのが望ましい。
【００１２】
本発明で使用する界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく、たとえば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００１３】
本発明で使用する水溶性高分子としては、セルロース誘導体、ビニル系高分子化合物および多価アルコール化合物が好ましく、セルロース誘導体としてはアルキルセルロースまたはヒドロキシアルキルセルロースが好ましい。アルキルセルロースとしては、たとえばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等が挙げられ、ヒドロキシアルキルセルロースとしては、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げらる。ビニル系化合物としては、たとえばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げらる。多価アルコール化合物としては、たとえばマクロゴール２００〜６０００等が挙げられる。
【００１４】
本発明で使用する界面活性剤および水溶性高分子の添加量は、使用する界面活性剤および／または水溶性高分子の種類ならびにセチリジンの濃度により異なるが、通常はセチリジンに対し、界面活性剤の場合は、０．０１〜１．０重量比、好ましくは０．０５〜０．５重量比、水溶性高分子の場合は、０．０１〜１０．０重量比、好ましくは０．０２〜５．０重量比で配合するのが望ましい。
これらの界面活性剤または水溶性高分子は単独あるいは２種以上を適宜に組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
本発明の点眼点鼻用組成物のｐＨは点眼、点鼻に通常使用されるｐＨ範囲内で使用が可能であり、通常４．０〜９．０の範囲、望ましくは５．０〜８．０の範囲に調整するのがよい。
【００１６】
本発明の点眼点鼻用組成物には、上記の成分の他、通常点眼点鼻用組成物に用いられる添加剤、例えば保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン等）、緩衝剤（リン酸塩、ホウ酸、クエン酸塩等）、ｐＨ調整剤（塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム等）等を適宜添加してもよい。
【００１７】
これらの組成物は、眼用および耳用の医薬として一般的に使用されているあらゆる製薬形態で、たとえば水溶液、懸濁液、乳剤、ゲル剤および軟膏剤等の形で提供される。また、これら組成物を凍結乾燥後、粉末剤、顆粒剤または錠剤等とし、使用にあたって精製水で溶解等する形で提供することもできる。
【００１８】
本発明の点眼点鼻用組成物には、本発明の目的をそこなわない限り、セチリジン以外の薬効成分を適宜配合することもできる。
【００１９】
本発明の点眼点鼻用組成物のセチリジンの濃度は、投与経路、アレルギーの症状などによっても異なるが、通常０．０１〜４．０ｗ／ｖ％程度、望ましくは０．０５〜２．０ｗ／ｖ％程度とし、例えば成人の患者に点眼剤として用いる場合は、これを１日３〜６回程度、１回量１ないし数滴の点眼で投与するのが好ましく、点鼻薬として用いる場合は、１日３〜６回程度、１回１〜２度ずつ鼻腔内に噴霧器を用いて噴霧吸入するのが好ましい。
【００２０】
以下に実験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにするが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【００２１】
【実験例】
〔実験例１〕
ウサギの眼刺激性試験
（実験方法）
前眼部に異常の認められない日本白色雄性ウサギ（１群３羽）を使用し、右眼に表１に示す処方の溶液Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを、左眼にはそれらの基剤を１回１滴、１時間間隔で１日８回、５日間点眼した。観察は、１日目の点眼開始前、１、３、５日目の点眼終了３０分後および６日目に前眼部の肉眼観察とフルオレセインによる角膜染色斑の観察を行なった。
【００２２】
【表１】
（実験結果）
処方ＣおよびＤの溶液を点眼した群では、１日目の点眼終了後の観察において、眼瞼結膜および瞬膜に発赤が認められた。特に、処方Ｄの溶液を点眼した群では、その程度は非常に強く、正常の眼瞼結膜で認められる血管走行が不明瞭となる程であり、また、球結膜の血管拡張、眼瞼結膜浮腫が明らかに認められた。これら発赤は、１日目の点眼終了後１６時間経過後の２日目の点眼開始前にも消失しなかった。点眼３日目の観察では、両群共に、１日目の点眼終了後の観察時と同様、結膜の発赤が認められ、その程度は１日目よりすべてにおいて強く、セチリジンが結膜に対し強い眼刺激を有することが分かった。また、点眼終了後のフルオレセインによる角膜染色班の観察においては、両群共に角膜全体にフルオレセイン染色班が認められ、セチリジンが角膜上皮に対しても刺激性を示すことが分かった。尚、ウサギの眼が点眼に耐えられない状態にあると判断し、処方ＣおよびＤの溶液の点眼は３日目で中止した。
次に、シクロデキストリン類を配合した処方Ｅの溶液を点眼した群では、１日目の点眼終了後の観察において、眼瞼結膜および球結膜に軽度の発赤が、また処方Ｆの溶液を点眼した群では、極少量の分泌物が認められたウサギがあったが、点眼３日目以後の観察では、１日目で認められた発赤または分泌物も認められなかった。また、点眼終了後のフルオレセインによる角膜染色斑の観察においても、点眼開始前と差はなく、いずれも正常範囲内であり、セチリジンにシクロデキストリン類を配合すると、眼刺激は低くなることが明らかとなった。尚、基剤を点眼した眼では、基剤によると思われる刺激は認められなかった。
【００２４】
〔実験例２〕
ウサギにおける点眼による毒性試験
（実験方法）
健康で眼科学的検査において異常の認められない日本白色雄性ウサギ（１群５羽）を使用し、表１に示す処方の溶液ＦおよびＫを、１回１滴、１日８回、２８日間ウサギの両眼に点眼した。経時的に一般状態、摂餌量、体重、眼科的項目（前眼部肉眼観察、角膜染色斑観察、眼底観察、眼圧）を検査し、２８日後に、尿検査、血液学的検査、血液化学的検査、剖検、器官重量の測定、眼球の病理組織学的検査、角膜の電子顕微鏡的検査を行った。
（実験結果）
処方ＦおよびＫの溶液の点眼による眼科的検査、一般状態およびその他の検査において、異常は認められなかった。
【００２５】
〔実験例３〕
ラットヒスタミン結膜炎に対する効果
（実験方法）
体重約１００ｇのウィスター系雄性ラットの上眼瞼結膜下に０．１ｗ／ｖ％ヒスタミンを５０μｌ注射した。なお、下記の被験点眼液を、ヒスタミン注射４０および２０分前にラットの両眼に３μｌづつ点眼した。ヒスタミン注射１時間後にラットを屠殺し、眼瞼結膜の浮腫重量を測定し、生理食塩液点眼群の眼瞼結膜の浮腫率に対する被験点眼液点眼群の浮腫抑制率を算出した。被検点眼液は、塩酸セチリジンを任意の濃度となるよう基剤〔濃グリセリン（２．０ｗ／ｖ％）、ホウ酸（０．４ｗ／ｖ％）、水酸化ナトリウム（適量）；ｐＨ７．０〕で溶解したもの（以下ＣＥ点眼液と称する）、塩酸セチリジンおよび塩酸セチリジンと等モルのα−、またはβ−シクロデキストリンを任意の濃度となるよう基剤で溶解したもの（以下各々ＣＥ＋α−ＣＤ点眼液およびＣＥ＋β−ＣＤ点眼液と称する）および塩酸ジフェンヒドラミンを基剤で溶解したもの（以下ＤＰＨ点眼液と称する）を使用した。
【００２６】
（実験結果）
ラットを用いてのヒスタミン誘発結膜炎に対し、塩酸セチリジンは０．５ｗ／ｖ％の濃度で約８８．８％の抑制率を示し、塩酸セチリジンが眼科領域での局所の使用でも十分に抗ヒスタミン効果を有することが明らかとなった。
【００２７】
次に、塩酸セチリジンにα−またはβ−シクロデキストリンを配合した場合のヒスタミン誘発結膜炎に対する塩酸セチリジンの効果を比較するため、生理食塩液点眼群の浮腫率を最大浮腫率とし、これを５０％抑制する各点眼液中の塩酸セチリジンの濃度（ｍＭ）をＩＣ50とし、その値を表２に示した。
【００２８】
【表２】
表２に示したように、ＣＥ点眼液のＩＣ50は２．０５ｍＭ（約０．１ｗ／ｖ％）で、セチリジンは眼刺激を有する濃度以下においてもある程度の抗ヒスタミン効果を有することが明らかとなった。また、ＣＥ点眼液およびＣＥ＋α−ＣＤ点眼液点眼群では、両者の塩酸セチリジンのＩＣ50はほとんど同じで、α−シクロデキストリンは本実験系における塩酸セチリジンの効果にほとんど影響を与えないことが明らかとなった。次にＣＥ＋β−ＣＤ点眼液点眼群では、塩酸セチリジンのＩＣ50は塩酸セチリジン点眼群のそれよりも若干高かった。このことから、塩酸セチリジンにβ−シクロデキストリンを配合すると、本実験系における塩酸セチリジンの効果を若干低下させることが明らかとなったが、その程度は低く、塩酸セチリジンの効果を十分に維持できる程度であることが明らかとなった。
【００３０】
〔実験例４〕
ヒトの眼刺激性試験
（実験方法）
点眼剤の点眼時における刺激性はヒトと動物では若干差異があり、また、ヒトにおいては使用感等の主観的要素も加味されるため、最終的にはヒトにおいて刺激性を有さない方が好ましく、強い刺激性のあるものについては実用化は不可能である。そこで、表１に示す処方Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＪおよびＫの各溶液をそれぞれヒト（甲、乙、丙、丁の４人）に点眼した場合の使用感を表３に示す。
【００３１】
【表３】
（実験結果）
シクロデキストリン類を配合していない処方Ａ、ＢおよびＤの溶液に関して、塩酸セチリジンの濃度が０．２５ｗ／ｖ％である処方Ａの溶液では４人中２人が少し刺激を感じ、ある程度低濃度では、セチリジンはヒト眼に対する刺激は弱いものであることが明らかとなった。しかし、セチリジンの濃度が０．４ｗ／ｖ％以上である処方ＢおよびＤの溶液では全ての者が刺激を感じ、特に処方Ｄの溶液ではその刺激の程度は非常に強く、現実の使用に耐え得ないことが明らかとなった。
【００３３】
一方、塩酸セチリジンの濃度が１ｗ／ｖ％以上と高いにもかかわらず、α−、β−またはγ−シクロデキストリンを各々配合した処方Ｅ、Ｆ、ＧまたはＫの溶液では全く眼刺激は認められなかった。従って、セチリジンの点眼剤を調製する場合に、これらシクロデキストリン類を配合すると、セチリジンの有する眼刺激を抑制することができ、安全に点眼剤として使用し得ることが明らかとなった。
【００３４】
また、眼に対する刺激が無く、多くのものとコンプレックスを作る性質を有するポリビニルピロリドンを配合した処方Ｈの溶液、および局所麻酔作用を有し注射薬の局所疼痛除去等の目的に用いられるクロロブタノールを配合した処方Ｊの溶液においては、強い眼刺激が観察され、セチリジンの眼刺激を抑制するという本発明の目的のために使用する配合剤として、ポリビニルピロリドンおよびクロロブタノールは不適であることが明らかとなった。なお、塩酸セチリジンにシクロデキストリン類を配合し、さらに界面活性剤または水溶性高分子を配合した処方においても、何ら刺激は認めなかった。
【００３５】
〔実験例５〕
ヒトの鼻粘膜刺激性試験
（実験方法）
点鼻剤についても、点眼剤と同様に、刺激性を有さないものが好ましく、強い刺激性のあるものについては実用化は不可能である。そこで、表１で示す処方Ｃ、ＤおよびＦの各溶液をそれぞれヒト（甲、乙、丙の３人）に点鼻した場合の使用感を表４に示す。
【００３６】
【表４】
（実験結果）
処方Ｃの溶液を点鼻した場合、３人中１人が刺激感を感じ、処方Ｄの溶液を点鼻した場合では、全ての者が強い刺激を感じ、その刺激は、かなりの時間持続し、セチリジン単独では鼻粘膜に対しても刺激性を有することが明らかとなった。一方、β−シクロデキストリンを配合した処方Ｆの溶液では、強い刺激性を有した処方Ｄの溶液と同濃度の塩酸セチリジンを含有するにもかかわらず、３人中１人が少し刺激を感じたのみで、また、その刺激は短時間で消失したことから、シクロデキストリン類を配合するとセチリジンの有する鼻粘膜刺激を抑制することができ、点鼻剤として使用し得ることが明らかとなった。
【００３８】
〔実験例６〕
安定性試験
（実験方法）
表１の処方ＡおよびＫ、および表５の処方Ｌ〜Ｎ、Ｐ〜Ｒを各々調製し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過後、ガラスアンプルに充填し、室温で６カ月間保存した。経時的に肉眼検査法に従い不溶性異物を観察した。
【００３９】
【表５】
（実験結果）
処方Ａを充填したアンプルは、室温保存１日後に不溶性異物の析出が認められた。処方ＫおよびＬを充填したアンプルは、６カ月後不溶性異物の析出が僅かに認められた。処方Ｍ、Ｎ、Ｐ〜Ｒを充填したアンプルでは、６カ月後においても不溶性異物は認められなかった。
従って、セチリジンにシクロデキストリンを配合すると、セチリジンの会合が抑制され、セチリジンとシクロデキストリンの配合処方にさらに界面活性剤または水溶性高分子を添加するとセチリジンの会合が防止され、安定な液剤が得られることが分かった。なお、セチリジンと界面活性剤または水溶性高分子のみの組合せでは不溶性物質の析出を防止できないことを確認している。
【００４１】
【実施例】
〔実施例１〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン ０．５ｇ
▲２▼ホウ酸 ５．０ｇ
▲３▼水酸化ナトリウム 適量
▲４▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲４▼約８０ｍｌに▲１▼および▲２▼を溶解後、▲３▼でｐＨを７．０に調整し、▲４▼を加えて１００ｍｌとする。この溶液をろ過滅菌後、２ｍｌずつ分注し凍結乾燥する。使用にあたり注射用蒸留水５ｍｌで溶解する。
【００４２】
【実施例】
〔実施例２〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン ２．１ｇ
▲３▼ホウ酸 ２．０ｇ
▲４▼水酸化ナトリウム 適量
▲５▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲５▼約８０ｍｌに▲１▼、▲２▼および▲３▼を溶解後、▲４▼でｐＨを７．０に調整し、▲５▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４３】
【実施例】
〔実施例３〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン ２．１ｇ
▲３▼ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ
▲４▼ホウ酸 ２．０ｇ
▲５▼水酸化ナトリウム 適量
▲６▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲６▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲３▼を加えて均一に分散後、氷浴下で攪拌して▲３▼を溶解する。室温まで加温後、▲１▼、▲２▼および▲４▼を溶解し、▲５▼でｐＨを７．０に調整し、▲６▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４４】
〔実施例４〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン ２．０ｇ
▲２▼β−シクロデキストリン ４．９３ｇ
▲３▼ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２ｇ
▲４▼ホウ酸 ２．５ｇ
▲５▼エデト酸ナトリウム ０．０２ｇ
▲６▼水酸化ナトリウム 適量
▲７▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲７▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲３▼を加えて均一に分散後、氷浴下で攪拌して▲３▼を溶解する。室温まで加温後、▲１▼、▲２▼、▲４▼および▲５▼を溶解し、▲６▼でｐＨを７．０に調整し、▲７▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４５】
〔実施例５〕点眼剤
▲１▼塩酸セチリジン ０．３ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン ０．８ｇ
▲３▼ポリビニルアルコール ０．２ｇ
▲４▼酢酸ナトリウム ０．１ｇ
▲５▼プロピレングリコール ２．０ｇ
▲６▼メチルパラベン ０．２ｇ
▲７▼プロピルパラベン ０．１ｇ
▲８▼水酸化ナトリウム 適量
▲９▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲９▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲６▼、▲７▼および▲３▼を溶解する。室温まで冷却後、▲１▼、▲２▼、▲４▼および▲５▼を溶解し、▲８▼でｐＨを５．０に調整し、▲９▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４６】
〔実施例４〕点鼻剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼β−シクロデキストリン ２．４７ｇ
▲３▼ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ
▲４▼ホウ酸 １．２５ｇ
▲５▼エデト酸ナトリウム ０．０１ｇ
▲６▼水酸化ナトリウム 適量
▲７▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲７▼約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、▲３▼を加えて均一に分散後、氷浴下で攪拌して▲３▼を溶解する。室温まで加温後、▲１▼、▲２▼、▲４▼および▲５▼を溶解し、▲６▼でｐＨを７．０に調整し、▲７▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４７】
〔実施例６〕点鼻剤
▲１▼塩酸セチリジン ０．５ｇ
▲２▼ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン １．６ｇ
▲３▼ポリビニルピロリドン １．０ｇ
▲４▼マクロゴール４０００ １．０ｇ
▲５▼リン酸二水素カリウム ０．１ｇ
▲６▼マンニトール ５．１ｇ
▲７▼塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
▲８▼水酸化カリウム 適量
▲９▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲９▼約８０ｍｌに▲１▼、▲２▼、▲３▼、▲４▼、▲５▼、▲６▼および▲７▼を溶解後、▲８▼でｐＨを７．５に調整し、▲９▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４８】
〔実施例７〕点鼻剤
▲１▼塩酸セチリジン １．０ｇ
▲２▼α−シクロデキストリン １．０ｇ
▲３▼β−シクロデキストリン １．５ｇ
▲４▼クエン酸ナトリウム ０．０５ｇ
▲５▼塩化ナトリウム ０．９ｇ
▲６▼水酸化カリウム 適量
▲７▼蒸留水 全量１００ｍｌ
▲７▼約８０ｍｌに上記処方の▲１▼、▲２▼、▲３▼、▲４▼および▲５▼を溶解後、▲６▼でｐＨを６．５に調整し、▲７▼を加えて１００ｍｌとする。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の点眼点鼻用組成物は、眼刺激および鼻粘膜刺激が少なく、眼科および耳鼻科領域のアレルギー疾患、例えば結膜花粉症等のアレルギー結膜炎、春季カタル、ぶどう膜炎、アレルギー性鼻炎等の疾患の予防、治療剤として有利に使用することができる。
Claims (12)
- 式
- シクロデキストリン類がα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンから選ばれる１種以上の化合物である請求項１記載の組成物。
- さらに界面活性剤を配合することを特徴とする請求項１記載の組成物。
- さらに 水溶性高分子を配合することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
- 界面活性剤が非イオン界面活性剤から選ばれる１種以上の化合物である請求項３記載の組成物。
- 非イオン界面活性剤がポリソルベート８０およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上の化合物である請求項５記載の組成物。
- 水溶性高分子がセルロース誘導体、ビニル系高分子化合物および多価アルコール化合物から選ばれる１種以上の化合物である請求項４記載の組成物。
- セルロース誘導体がアルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースから選ばれる１種以上の化合物である請求項７記載の組成物。
- アルキルセルロースがメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースから選ばれる１種以上の化合物である請求項８記載の組成物。
- ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上の化合物である請求項８記載の組成物。
- ビニル系高分子化合物がポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンから選ばれる１種以上の化合物である請求項７記載の組成物。
- 多価アルコール化合物がマクロゴール４０００である請求項７記載の組成物。
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| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
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| US20030059440A1 (en) * | 1998-09-01 | 2003-03-27 | Tim Clarot | Composition and method for moisturizing nasal tissue |
| WO2000012137A1 (en) | 1998-09-02 | 2000-03-09 | Allergan Sales, Inc. | Preserved cyclodextrin-containing compositions |
| BR9804993A (pt) * | 1998-11-10 | 2000-06-06 | Panacea Biotec Ltd | Composição antialérgica e antiinflamatória |
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| JP4543274B2 (ja) * | 2002-10-01 | 2010-09-15 | 大正製薬株式会社 | 点鼻剤組成物 |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| US20050255154A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Lena Pereswetoff-Morath | Method and composition for treating rhinitis |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| ES2624585T3 (es) * | 2004-05-28 | 2017-07-17 | Imaginot Pty Ltd. | Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral |
| JP2006008568A (ja) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Cyclochem:Kk | ＩｇＥ抗体抑制剤および食品 |
| PE20060484A1 (es) * | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| BRPI0513455A (pt) * | 2004-07-22 | 2008-05-06 | Pfizer Prod Inc | formulação para mascaramento de sabor compreendendo o fármaco em uma forma de dissolução retardada e/ou ciclodextrina em uma forma de dissolução melhorada |
| CA2609659C (en) | 2005-05-26 | 2014-01-28 | Neuron Systems, Inc. | Azanaphthalenes, compositions and methods for treating retinal disease |
| JPWO2006137433A1 (ja) * | 2005-06-21 | 2009-01-22 | わかもと製薬株式会社 | レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤 |
| JP2009517346A (ja) * | 2005-11-28 | 2009-04-30 | イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー | 治療用化合物の経口送達系 |
| EP1994933B1 (en) * | 2006-03-13 | 2017-04-26 | R-Tech Ueno, Ltd. | Aqueous composition |
| WO2008025560A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Pari Pharma Gmbh | Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy |
| CN101284026B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-11-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种用于治疗皮肤过敏性疾病的药物组合物 |
| US9358242B2 (en) * | 2007-08-30 | 2016-06-07 | Prelief Inc. | Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions |
| US8569273B2 (en) * | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| WO2010107689A1 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
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| BR112012002067A2 (pt) * | 2009-08-12 | 2017-08-08 | Lunan Better Pharmaceutical Co Ltd | solução farmacêutica de hidrocloreto de cetirizina |
| US9096630B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-08-04 | Yale University | Amphiphilic compositions and methods for preparing and using same |
| BR112014012985B1 (pt) | 2011-11-29 | 2020-05-12 | Jurox Pty Ltd | Composição farmacêutica injetável, seu método de produção e uso, bem como método de conservação de uma composição farmacêutica injetável e uso de pelo menos um co-solvente e pelo menos um conservante |
| AU2014209387B2 (en) | 2013-01-23 | 2018-11-01 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Toxic aldehyde related diseases and treatment |
| CA2996183A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds and uses thereof |
| CA3016759A1 (en) * | 2016-02-28 | 2017-08-31 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of allergic eye conditions with cyclodextrins |
| JP7116490B2 (ja) | 2016-05-09 | 2022-08-10 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 眼の炎症性障害および疾患の組合せ処置 |
| US11241426B2 (en) | 2017-02-13 | 2022-02-08 | Nitto Medic Co., Ltd. | Aqueous composition for ophthalmic or nasal administration |
| US10414732B2 (en) | 2017-03-16 | 2019-09-17 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| WO2019075136A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154078C (da) * | 1981-02-06 | 1989-05-22 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf |
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| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
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