BG61101B1

BG61101B1 - Антиалергичен състав с очно и назално приложение

Info

Publication number: BG61101B1
Application number: BG98327A
Authority: BG
Inventors: Yoshifumi Ikejiri; Takahiro Ogawa; Fuminori Tokumochi; Shogo Sameshima; Motoko Kimura
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 1992-12-25
Filing date: 1993-12-23
Publication date: 1996-11-29
Also published as: SK147493A3; NO934630D0; HU211972A9; FI111805B; PL301588A1; PL173347B1; BG98327A; EP0605203A2; LT3344B; CZ283693A3; DE69317537D1; SK279503B6; LV10688A; CA2112014A1; ATE164068T1; CN1050514C; DK0605203T3; EP0605203B1; NZ250519A; KR940013511A

Abstract

Антиалергичният състав съдържа като активен компонент цетиризин или негова сол и циклодекстриново съединение. Допълнително могат да бъдат включени повърхностно активно вещество и водоразтворим полимер.

Description

ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се отнася до антиалергичен състав с очно и назално приложение и по-специално до антиалергичен състав, съдържащ цетиризин, който е полезен за лечение на алергични заболявания в областта на офталмологията и оторинологията.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ

НА ТЕХНИКАТА

Цетиризинът е антиалергично съединение с формула

СН—N N-CHjCHjOCHjCOOH чието химично наименование е [2-[4[ (4-хлорофенил) фенилметил] -1 -пиперазинил] -етокси] оцетна киселина.

Цетиризинът е добре известен със своя антиалергичен ефект, например при орално приемане, и е особено полезен като антиалергично средство със значителна специфичност спрямо хистамина (виж.напрЛР-В 63-11353).

При очните и назални алергични заболявания, взимайки хистамина например, системните симптоми са свързани често с офталмични симптоми, в който случай оралното приемане на антиалергичното средство е ефективно за лечението им. Обаче съществуват някои случаи, при които не може да се открие някаква системна анормалност, дори ако в очите са открити значителни промени и по- специално поражения, открити само в очите, невинаги са съпроводени от системна анормалност. В такива случаи за предпочитане е местна терапия пред системната поради безопасността й и по-добрата ефективност. Връзката между системните и местни симптоми важи дори и в областта на оторинологията.

Като офталмичен разтвор, съдържащ цетиризин, е описан антиалергичен и антихистаминов състав (виж напрЛР-А 4-9339). Този състав включва антиалергично и антихистаминово средство, способни да проявят ефективно антихистаминово действие, когато се прилагат в комбинация с антиалергично средство. Цетиризинът служи като например за такова антихистаминово средство и е една от основните съставки на състава.

Досега не е описан ефект, постигнат при очно приложение на антиалергичен състав, съдържащ цетиризин като единствена активна съставка.

Цетиризинът има, въпреки че е лесно разтворим във вода, този недостатък, че разтворът от цетиризин с малка концентрация (под 1% обемен или тегловен) може да причини утаяване на неразтворим продукт с течение на времето ,като по този начин намалява стабилността на водния разтвор. Това е така, защото цетиризинът е дифенилметаново производно, способно да образува молекулни агрегати (Masayuki Nakagaki (ed.) “BusseiButsuri” (Material Science), Nankodo, Tokyo, 1986, pp.238-239). От друга страна, разтворът на цетиризин с висока конецнтрация, при който не се отлага неразтворим продукт, има силно дразнещо действие, когато се прилага очно или назално, поради което не може да бъде използван като очен или назален разтвор. Поради тази причина досега няма разработен антиалергичен състав за практическа употреба, съдържащ цетиризин като основна съставка, който може да се използва като разтвор за очите или носа.

В основни линии в повечето случаи е трудно да се приготви офталмичен или назален разтвор със задоволителна безопасност и стабилност от лекарство с дразнещо действие или способно да образува молекулни агрегати, въпреки че зависи от типа на използваната субстанция.

Циклодекстриновите съединения са добре известни като притежаващи свойства за захващане на различни лекарствени средства в централната си част за образуване на клатратни съединения с тези форми, поради това, че са циклени захари. Ето защо, циклодекстриновите съединения са използвани тук, за да се получи разтвор на различните слаборазтворими лекарства или за подобряване стабилността на лекарствата. Обаче, когато даден циклодекстрин се смеси с някое лекарство, в повечето случай става трудно да се прояви ефективността на самото лекарство и този проблем е особено сериозен при рецептурите за външно приложение.

Съгласно изобретението е създаден съдържащ цетиризин очен или назален разтвор със задоволителна безопасност и стабилност, с който се преодоляват гореописаните недостатъци на цетиризина и който няма дразнещи свойства по отношение на очите и носовата лигавица. В резултат на това е установено, че прибавянето на съединението циклодекстрин към водния разтвор на цетиризина може да намали отлагането на неразтворима фаза, дори и при ниски концентрации, в която молекулните агрегати на цетиризина ще бъдат открити при нормалните случаи. Освен, това воден разтвор на цетиризин, смесен с циклодекстрин, може да подтисне дразнещо действие на цетириизна спрямо очите или основната лигавица, дори при високи концентрации, когато такова дразнене е налице при нормални случаи, и такъв воден разтвор може да поддържа значителен инхибиращ ефект спрямо алергични заболявания в очната и назална област. Освен това е установено, че прибавянето на повърхностно активно вещество и/или разтворим полимер към водния разтвор на цетиризина, смесен с циклодекстриново съединение, може да предотврати асоциираенто на цетиризина във водния разтвор за дълъг период от време.

Изобретението се отнася до антиалергичен състав за приложение в офталмологията или ринологията, характеризиращ се с това, че включва цетиризин или негова сол като активна съставка. Той може да съдържа освен това циклодекстриново съединение, както и повърхностно активно вещество и/или водоразтворим полимер.

Антиалергичният състав съгласно изобретението почти не дразни очите и носовата лигавица и може да се използва ефективно като профилактично или терапевтично средство против алергични заболявания с офталмологията и оторинологията, като алергични конюктивити (например, конюктивитен полинозис), вернални конюнктивити, увеити и алергични ринити.

Антиалергичният състав съгласно изобретението съдържа като активна съставка цетиризина или негова сол. Примери за соли на цетиризина са солите на неорганичните киселини като хидрохлорид, сулфат, нитрат и фосфат, както и соли на органични киселини като ацетат, цитрат, тратрат и малеат.

Антиалергичният състав съгласно изобретението може да съдържа освен това и циклодекстриново съединение, както и повърхностно активен агент и/или водоразтворими полимер.

Типични примери за циклодесктриново съединение са β-циклодекстрин, у-циклодектрин, β-циклодекстрин, хидроксипропил β.циклодекстринв, диметил β-циклодекстрин, малтозил -циклодекстрин и β -циклодекстринсулфат. Особено предпочитани са а-циклодекстрин, β -циклодекстрин иу-циклодекстрин. Тези циклодекстринови съединения могат да се използват поотделно или в комбинация.

Количеството циклодекстриново съединение, което трябва да се използва, може да варира в зависимост от неговата разтворимост и концентрацията на цетиризин. Желателно е, обаче, количеството на циклодекстриновото съединение да бъде 0,5 до 3,0 пъти, за предпочитане 1,0 до 2,0 пъти по-голямо от молното количество цетиризин.

Повърхностно активните агенти са за предпочитане от нейонен тип. Типични примери за нейонни повърхностно активни агенти са полисорбат 80, полиоксиетилен хидрогенерирано рициново масло 50 и полиоксиетилен хидрогенирано рициново масло 60. Тези повърхностно активни агенти могат да се използват поотделно или в комбинация.

Водоразтворимите полимери включват целулозни поризводни, винилполимери и полиоли. Като примери за целулозни производни могат да се посочат алкилцелулозите като например метилцелулоза и карбоксиметилцелулоза, хидроксиалкилцелулозите като например хидроксипропилцелулоза и хидроксиетилцелулоза. Типични примери за винилови полимери са поливинилпиролидон и поливинилов алкохол. Типични примери за полиоли са серията макрогол 200 до 6000. Тези водоразтворими полимери могат да се използват поотделно или в комбинация.

Количеството водоразтворим полимер или повърхностно активно вещество, което трябва да се използва, може да варира в зависимост от вида му и концентрацията на цетиризина. Обикновено е желателно количеството на повърхностноактивния агент да бъде 0,01 -1,0 пъти, за предпочитане 0,05 - 0,5 пъти поголямо от теглото на цетиризина, а количеството водоразтворим полимер да бъде 0,01 до

10,0 пъти, за предпочитане 0,02 до 5,0 пъти по-голямо от теглото на цетиризина.

Антиалергичният състав съгласно изобретението може да се използва в рН-интервал, пригоден за нормалните очни и назални разтвори, и обикновено е на настроено рН 4,0 до 9,0, за предпочитане рН 5,0 до 8,0.

Освен това антиалергичният състав на представеното изобретението може да съдържа и някои традиционни добавки в подходящи количества, които се използват нормално при такива разтвори, например консерванти като р-хидроксибензоати, бензалкониев хлорид и хлоробутанол, хелатни агенти като динатриева сол на ЕДТА и натриев цитрат, агенти за изотонични разтвори като натриев хлорид, сорбитол и глицерин, буферни агенти като фосфати, борна киселина и цитрати, рН-контролиращи агенти като солна киселина, оцетна киселина и натриев хидроокис. Количеството на използваните добавки може да се определи от специалистите в областта в същия диапазон, който е приет за нормалните офталмологични и назални разтвори.

Антиалергичният състав съгласно изобретението може да съдържа и някои терапевтични съставки освен цетиризина в подходящи количества, дотолкова че отличните постижения, постигнати от изобретението, да не се нарушат.

Антиалергичният състав съгласно изобретението може да бъде в различни дозировки и форми, които са фармацевтично приемливи в областта на офталмологията или ринологията, като разтвори, суспензии, емулсии, гелове и мазила. Може също така да бъде приготвен например под формата на воден разтвор и след това лиофилизиран в прахообразна форма, която да се превръща във воден разтвор с дестиСъставки А В С D Е (тегл.об.%)

Акт.съставка

Цетиризин.НС1* 0,25 0,4 0,5 1,0 1,0

Доп.съставки «/-циклодекстрин - - - - 2,1 β- циклодекстрин у- циклодекстрин ----Поливинилпиролидон -----лирана вода в момента на употреба.

Концетрацията на цетиризин в антиалергичния състав на изобретението може да варира в зависимост от пътя на приемане и 5 алергичните симптоми. Но обикновено е в диапазона от около 0,01 до 4,0% (обемни или тегловни), за предпочитане около 0,05 до 2,0%. Например, когато се използва офталмологичен разтвор за възрастни пациенти, ан10 тиалергичният състав съгласно изобретението се приема от около 3 до 6 пъти дневно при дозировка от 1 до няколко капки всеки път. Когато се използва като назален разтвор, антиалергичният състав на представеното изоб15 ретение за предпочитане е да се атомизира и да се инхалира около 3 до 6 пъти дневно при доза 1 до 2 пръскания в носната кухина всеки път.

Изобретението се илюстрира със след20 ните опитни примери, които не са ограничаващи.

Опитен пример 1.

Тест за дразнене на очите при зайци. Метод.

Използват се мъжки японски бели зайци без никакви отклонения във външните части на очите им (4 групи по 3 заека). Състав, C,D,E или F, приготвен под формата на разтвор съгласно рецептурата, показана в Таблица 1, се 30 вкарва на капки десните очи на зайците в съответните групи и само разтворител в левите им очи 8 пъти дневно през интервали от 1 h, при дозировка 1 капка всеки път, в продължение на 5 дни. За оценка се извършва макроскопско изс35 ледване на външните части на очите и изпитание на багрене на роговицата с флуоресцеин преди първото поставяне на капката първия ден, 30 min след последното поставяне на всеки от дните 1,3 и 5 от опита и на 6-ия ден.

Таблица 1
F	G	Н	J	К
1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
2,45	-	-	-	4,9
-	2,81	-	-	-
-		2,05	-

I! I

Хлоробутанол - . - Разтворител	-0,3 -
Конц.глицерин	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Борна к-на 0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Натр.хидроксид	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0

♦ цетиризин.НО = цетиризин хидрохлорид

Резултати

В групите зайци, третирани локално с разтвор С и D, се наблюдава зачервяване на клепачната конюктиви и мигателната ципа след последното поставяне на капи на първия ден. Специално в групата зайци, получили разтвор D, симптомите са толкова силно изразени, че отделните кръвоносни съдове, които могат да се наблюдават ясно върху нормалната конюктива на клепача, не са ясно различими. Освен това се наблюдават разширени кръвоносни съдове на очната ябълка и оток на конюктива на клепача. Спомагането по-горе зачервяване се наблюдава все още, дори и 16 h след последното поставяне на капки на първия ден и до началото на процедурата на втория ден. Наблюдението на третия ден от процедурата също така установява зачервяване на конюктивита както при наблюдението след последното поставяне на капки на първия ден, но с повишено изостряне при двете групи, което показва, че цетиризинът има силнодразнещ ефект върху конюктивита. При опита с багрене на роговицата с флуоресцеин, проведен при приключване на процедурата с поставяне на капки, обагрени петна се наблюдават по цялата повърхност на роговицата в двете групи, показващо, че цетиризинът дразни също така и епитела на роговицата.

Съдейки по това, че очите на зайците не могат да понасят по-нататъшното приемане на капки, обработката с разтвори С или D приключва на третия ден.

В групата зайци, на които им е даван разтвор Е, съдържащ циклодекстриново съединение, се наблюдава леко зачервяване на конюктивите на клепача и очната ябълка след последното поставяне на капки в първия ден, докато при някои зайци от групата с разтвор F са открити много малки количества секрет.

Обаче, по-нататък не се наблюдава никакво зачервяване или отделяне на секрет както в първия ден, дори и след третия ден. Дори и при опита с багрене на роговицата с флуоресцеин, извършен в края на процедурата, не се установяват никакви промени от условията преди обработката, а всички находки са в областта на нормалното, което показва ясно, че може да се постигне намаление в дразненето на очите с прибавянето на циклодекстрниново съединение към състава на цетиризин хидрохлорид. Очите, третирани само с разтворител, не дават данни за дразнене, предизвикано от него.

Опитен пример 2.

Тест за токсичност, чрез капки в очи на зайци

Метод.

Използват се мъжки японски бели зайци в добро здравословно състояние, че някакви отклонения след офталмологичния преглед. Използват се 2 групи от по 5 животни, на които се поставят капки в двете очи от съставите F или К, превърнати в разтвори съгласно рецептурата, дадена в таблица 1. Поставянето на капки се извършва 8 пъти дневно при доза 1 капка всеки път в продължение на 28 дни. Зайците се изследват за общо състояние, консумация на храна, тегло и офталомологични показатели (макроскопско наблюдение на предната част на очите, наблюдение на обагрени петна по ровогицата и очните дъна, измерване на вътрешноочното налягане) в продължение на 28 дни, след което се подлагат на анализ на урината, хематологични изследвания, химичен анализ на кръвта, аутопсирани, измерване теглото на органите, хистопатологични изследвания на очната ябълка и електронномископско изследване на роговицата.

Резултати.

По отношение поставянето на капки от разтвори F или К не се наблюдават никакви отклонения в офталмологичното изследване, изследването на общия статус и другите изследвания.

Опитен пример 3.

Ефект на конюктивит при плъхове, предизвикан от хистатин

Метод

Мъжки плъхове Wistar, тежащи около 100 g, се инжектират под конюктивита с по 50 μΐ 0,1 % w/v хистамин, при горния клепач. Всеки от следващите изпитвани състави, под формата на разтвор, се поставя на капки в двете очи на плъховете в съответните групи, при дозировка 3 μΐ за всяко око, 40 и 20 min преди хистаминовата инжекция. Плъховете се умъртвяват 1 h след хистаминовата инжекция. Измерва се теглото на отока на конюктива на клепача и степента на инхибиране на отока се изчислява, като се използва теглото на окото от физиологичен разтвор като максимален отговор. Като изпитвани разтвори за очни капки се използват следните разтвори: разтвор, приготвен чрез разтваряне на цетиризина хидрохлорид в разтворител (2% конц.глицерин, 0,4% воден разтвор на борна киселина и натриев хидроксид (q.s.); pH 7,0), така че да се получи разтвор с определена крайна конецнтрация (понататък означаван като СЕ-разтвор), разтвор приготвен чрез разтваряне на еквимоларни количества цетиризин хидрохлорид и - или циклодекстрин в разтворител, така че да се получи определена крайна концентрация (по-нататък означава като СЕ +ot-CD разтвор и съответно СЕ +J5-CD разтвор) и разтвор, приготвен чрез разтваряне на диметилоксиамин хидрохлорид в разтворител (по-нататък означава като DPH-разтвор).

Резултати.

При модела предизвикан е хистамин конюктивит при плъхове, цетиризинхидро хлоридът показва степен на инхибиране от около 88,8% при концентрация 0,5%, показвайки, че цетиризинхидрохлоридът има достатъчен антихистаминов ефект, дори когато се използва местно в офталмологията.

За да се сравни ефикасността спрямо предизвикан хистамин конюктивит на цетиризинхидрохлорид в рецептура са или β -циклодекстрин, концентрацията на цетиризинхидрохло рид (в тМ) на всеки разтвор за капки за очи, който показва 50% инхибиране на отока <1С₅₀), се определя, като се използва големината на оток, предизвикан от физиологичен разтвор, поставян в очите на контролна група плъхове. Получените стойности за IC_J0 за изпитваните разтвори за капки за очи са дадени в таблица 2.

Таблица 2

Инхибиращ е^>ект на цетиризин върху предизвикан хистамин конюнктивит

Тестван разтвор	1С * ^1V50
СЕ	2,05 mM
СЕ +o(-CD	1.97
СЕ +^CD	2,76
DPH	120,0

♦ Концентрация на цетиризинхидрохлорид, която дава 50% инхибиране на предизвикан с хистамин конюнктивит при плъхове.

Както е показано на таблица 2, стойността IC_J0 за разтвора СЕ е 2 тМ (около 0,1%), което означава, че цетиризинхидрохлоридът има антихистаминов ефект, до известна степен дори по-нисък от концентрацията, предизвикваща дразнене. Групите плъхове, обработени с разтвори СЕ или СЕ + a -CD, дават приблизително еднакви стойности за 1С₅₀, което показва, че при тази експериментална система, α -циклоекстринът не повлиява значително ефикасността на цетиризинхидрохлорида. IC_J0 стойностите в групата на плъхове, обработени с разтвор СЕ + β -CD, са по-високи от тези, установени в групата плъхове, обработени с разтвор СЕ (съдържащ само цетиризинхидрохлорид). Този факт показва, че прибавянето на β -циклодекстрин към състав на цетиризинхидрохлорид предизвиква леко снижение в ефикасността на цетиризинхидрохлорида при тези експериментална система, но тази степен на снижение е толкова малка, че ефикасността на цетиризинхидрохлорида може да бъде добре запазена.

Опитен пример 4.

Тест на дразнене на очи при хора

Метод.

Съществува известна разлика в отговора на дразнене между човешките очи и тези на животните, когато в тях се поставят капки от офталмологичен разтвор. В допълнение, някои субективни фактора, като например усещането след обработката, също така трябва да бъдат взети предвид в случая с човешките очи. Следователно, стига се до заключението, че офталмологични разтвори, които не дразнят човешките очи, са по за предпочитане и никакви силно дразнещи състави не могат да бъдат практически приложими. В този аспект съставите A,B,D,E,F,G,H,J и К под формата на разтвор, както са дадени в таблица 1, се оценяват по отношение усещането след тяхното приложение, при поставянето им на капки в очите на човешки субекти (I,II,III и IV).

Резултатите са дадени в таблица 3.

Таблица 3

Дразнене на човешки очи

Офталмологичен състав	Човешки субекти
I	II	III	IV
А		+		+
В	+	+	++	++
D	+++	+++	+++	+++
Е	-	-	-	-
F	-	-	-	-
G	-	-	-	-
Н	+++	++	+++	+++
J	+++	+++	+++	+++
К	-	-	-	-

-: никакво дразнене или неудобство;

+: слабо дразнене;

++: средно дразнене (болка);

+-Н-: силно дразнене

Резултати.

Измежду съставите, несъдържащи циклодекстрин, т.е. съставите А, В и D под формата на разтвор, разтвор А, съдържащ 0,25% цитеризинхидрохлорид, дава слабо дразнене са мо при два от четирите субекта, което показва, че дразненето на цетризинхидрохлоридът е значително понижено при относително ниски концентрации. Обратно, разтвори В и D, и двата с концентрация на цетиризинхидрохлорид 0,4% или по-висока, дават дразнене при всички субекти и по-специално, разтвор А е толкова силно дразнещ, че практически не може да се използва.

От друга страна, разтвори Е, F, G и К, всеки от тях съдържащ α, β или γ-циклодекстрин, не предизвикват никакво дразнене на очите, въпреки че при тях концентрациите на цетиризинхидрохлорид достигат до стойност 1,0%. Следователно, става ясно, че прибавянето на циклодекстриново съединение към състав на цитеризинхидрохлорид може да понижи дразнещия очите отговор спрямо цетиризинхидрохлорида и полученият състав под формата на разтвор може да бъде използван безопасно като капки за очи.

Разтвор Н, съдържащ поливинил пиролидон, който не предизвиква никакво дразнене на очите, но има свойството да образува комплекси с много различни вещества и разтвор J, съдържащ хлоробутанол, който има местно упойващо действие и обикновено се използва за намаляване на болката, предизвикана от инжекция, дава силно дразнене на очите, показвайки, че нито поливинилпиролидонът, нито хлоробутанолът са подходящи като допълнителна съставка за целта на изобретението, т.е. за подтискане дразненето на очите, предизвикано от цетиризина или неговите соли.

Опитен пример 5.

Тест за дразнене на лигавицата на носа при човек

Метод.

Трябва също така да се каже, че назалните разтвори, които не предизвикват никакво дразнене на човешкия нос, са за предпочитане, както е вярно и за офталмологичните разтвори и всеки силно дразнещ състав не може да бъде използван в практиката. В този аспект, разтвори C.D и F са изпитани по отношение на усещането, след употребата им под аерозолна форма (спрей) в носа на човешки субекти (1,11 и III).

Резултатите са показани на таблица 4.

Таблица 4

Дразнене на носа при човек
Офталмологичен състав	Човешки субекти
I 11	III
С	+
D	-н- +++	+++
F	-	+

- : никакво дразнене или неудобство, +: слабо дразнене, ++: средно дразнене (болка), +++: силно дразнене

Резултати

Когато в носа се впръсне разтвор С, единият от тримата субекти го намира за дразнещ. Когато се приложи разтвор D, всички субекти го намират за твърде дразнещ, което продължава сравнително дълго време, показващо, че състав, съдържащ само цетиризинхидрохлорид в разтворител е също така силно дразнещ за носната лигавица.

От друга страна, разтвор F, съдържащ β-циклодекстрин дава слабо дразнене само при един от трите субекта, въпреки че концентрацията на цетиризинхидрохлорид в него е 5 същата, както в разтвор D, даващ силно дразнене. Освен това, дразненето при разтвор F изчезва след кратък период от време. Следователно е ясно, че добавянето на циклодекстриново съединение към състав на цетиризин или негова сол може да подтисне дразненето на основната лигавица и такъв състав, под формата на разтвор може да бъде използван като разтвор за назална употреба.

Опитен пример 6.

Тест за стабилност

Метод.

Състави А и К, показани на таблица 1, и състави от L до N и от Р до R, показани на таблица 5, са приготвени под формата на разтвор. Всеки един от разтворите се филтрира през мембранен филтър с 0,45 gm меша, последвано от напълване в стъклена ампула. Ампулите се съхраняват при стайна температура в продължение на 6 месеца, през който период се подлагат на микроскопско наблюдение за наличието на неразтворима маса с течение на времето.

Таблица 5.

Съставки (тегл.%)

Състави

L Μ N Р Q R

Активна съставка
Цетиризин.НС1	0,25	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Допълн.съставки
Х-циклодекстрин	0,61	4,9	4,9	4,9	4,9	4,9
X идроксиметилпро-
пилцелулоза	-	0,2	-	-	-	-
Поливинилалкохол	-	-	0,2	-	-	-
Полисорбат 80	-	-	-	0,2	-	-
Поливинилпиролидон	-	-	-	-	2,0
Макрогол 4000	-	-	-	-	-	1,0
Разтворител
Конц.глицерин	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Борна киселина	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Натриев хидроксид	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.
pH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0

111

Резултати

Отлагането на неразтворима маса се наблюдава в ампула с разтвор А 1 ден след началото на съхранението при стайна температура. Ампулите с разтвори К и L показват слабо отлагане на неразтворима маса след 6 месеца. Обратно, при ампулите с разтвори Μ, N и от Р до R не се наблюдава никакво отлагане на неразтворима маса дори и след 6 месеца.

Следователно, установено е, че прибавянето на циклодекстриново съединение към разтвор на цетиризинхидрхлорид може да снижи асоциирането на цетиризин, а прибавянето на повърхностно активно вещество или водорозтворим полимер към състав на цетиризинхидрохлорид с циклодекстриново съединение може да предотврати асоцирането на цетиризина, като по този начин прави възможно получаването на антиалергичен състав под формата на стабилен разтвор. Установено е също така, че комбинацията между цетиризинхидрохлорид и повърхностно активно вещество или водоразтворим полимер не може да предотврати отлагането на неразтворима утайка.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

Приготвяне на офталмологичен състав под формата на лиофилизиран прах съгласно следната рецептура:

състав. Когато се наложи използването му, съставът се разтваря в 5 ml вода за инжекционни цели.

Пример 2. Приготвяне на офталмологичен състав под формата на разтвор съгласно следната рецептура:

Съставка Количество

Цетиризинхидрохлорид 1,0g α-циклодекстрин 2,1g

Борна киселина 2,0g

Натриев хидроксидq.s.

Дестилирана вода до 100 ml

Цетиризинхидрохлоридът, сС-циклодекстринът и борната киселина се разтварят в около 80 ml дестилирана вода и разтворът се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след това се прибавя ново количество дестилирана вода, докато общият обем стане 100 ml, в резултат на което се получава желаният разтвор.

Пример 3. Приготвяне на офталмологичен състав под формата на разтвор съгласно следната рецептура:

Съставка Количество

Съставка	Количество
Цетиризинхидрохлорид	0,5 g
Борна киселина	5,0 g
Натриев хидроксид	q.s.
Дестилирана вода	до 100 ml

Цетиризинхидрохлорид 1,0g а -циклодекстрин 2,1g

Хидроксипропилметил целулоза 0,1g

Борна киселина 2,0g

Натриев хидроксидq.s.

Дестилирана вода до 100 ml

Цетиризинхидрохлоридът и борната киселина се разтварят в около 80 ml дестилирана вода и разтворът се коригира до pH 7,0 чрез прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след това се прибавя ново количество дестилирана вода, докато общият обем стане 100 ml. Така полученият разтвор се стерилизира чрез филтриране и се разделя на порции от 2 ml, които след това се лиофилизират, в резултат на което се получава желаният ml дестилирана вода се нагрява до около 90°С, в която се деспергира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Дисперсията се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата да се разтвори. След загряване до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът,<-циклодекстринът и борната киселина. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след което се допълва с дестилирана вода до достигане на общ обем 100 ml, в резултат на което се получава желаният разтвор за офталмологично приложение.

Пример 4. Приготвяне на разтвор на назално приложение съгласно следната рецептура:

Съставка Количество

Цетиризинхидрохлорид	2,0 g
β-циклодекстрин	4,93 g
Хидроксипропилметилцелулоза	0,2 g
Борна киселина	2,5 g
Двунатриева сол на ЕДТА	0,02 g
Натриев хидроксид	q.s.
Дестилирана вода	до 100 ml

Около 80 ml дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се разтварят поливиниловия алкохол метил- и пропилпарааминобензоената киселина. След охлаждане до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът, а-циклодекстринът, натриевият ацетат и пропиленгликолът. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, към който се прибавя дестилирана вода до краен обем 100 ml, в резултат на което се получава желаният състав.

Пример 6. Приготвяне на състав за назална употреба под формата на разтвор съгласно следната рецептура:

Съставка Количество

Около 80 ml дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се дестилира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Получената дисперсия се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата се разтваря. След затопляне до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът, β -циклодектринът, борната киселина и динатриевата сол на EDTA. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след което се допълва с дестилирана вода до получаване на общ обем от 100 ml, в резултат на което се получава желаният разтвор за назална употреба.

Пример 5. Приготвяне на офталмологичен състав под форма на разтвор съгласно следната рецептура:

Съставка Количество

Цетиризинхидрохлорид	0,3 g
а-циклодекстрин	0,8 g
Поливиниловалкохол	0,2 g
Натриев ацетат	0,1 g
Пропиленгликол	2,0 g
Метилпарааминобензоена к-на	0,2 g
Пропилпарааминобензоена к-на	0,1 g
Натриев хидроксид	q.s.
Дестилирана вода	до 100 ml

Цетиризинхидрохлорид	1,0 g
β-циклодекстрин	2,47 g
Хидроксипропилметилцелулоза,	0,1 g
Борна киселина	1,25 g
Двунатриева сол на ЕДТА	0,01 g
Натриев хидроксид	q.s.
Дестилирана вода	до 100 ml

Около 80 ml дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се диспергира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Дисперсията се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата да се разтвори. След затопляне до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът, β-циклодектрина, борната киселина и динатриевата сол ЕДТА. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след което се прибавя дестилирана вода до достигането на общ обем от 100 ml в резултат на което се получава желаният състав.

Пример 7. Приготвяне на състав за назално приложение съгласно следната рецептура:

Съставка	Количество
Цетиризинхидрохлорид		0,5 g
Хидроксипропил β-циклодекстрин	1,6 g

че съдържа като активен компонент съединение с формула

Поливинилпиролидон	1,0 g
Макрогол 4000	1,0 g
Калиев дихидрогенфосфат	0,1 g
Манитол	5,1 g
Бензалкониев хлорид	0,005 g
Калиев хидроксид	q.s.
Дестилирана вода	до 100 ml

Цетиризинхидрохлоридът, хидроксипро- 10 пил β циклодекстринът поливинил пиролидонът макрогол 4000, калиевият дихидрогенфосфат, манитолът и бензалкониевият хлорид се разтварят в около 80 ml дестилирана вода. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,5 с прибавянето на воден разтвор на калиев хидроксид, след което се прибавя дестилирана вода до получаването на общ обем от 100 ml, в резултат на което се получава желаният състав.

Пример 8. Приготвяне на състав за назално приложение ход формата на разтвор съг- 20 ласно следната рецептура:

Съставка	Количество
Цетиризинхидрохлорид	1,0 g
α циклодестрин	1,0 g
β-циклодекстрин	1,5 g
Натриев цитрат	0,05 g
Натриев хлорид	0,9 g
Калиев хидроксид	q.s.
Дестилирана вода	до 100 ml

Цетиризинхидрохлоридът, а-циклодекстринът, β циклодекстринът, натриевият цитрат и натриевият хлорид се разтварят в около 35 80 ml дестилирана вода. Така полученият разтвор се коригира до pH 6,5 с прибавянето на воден разтвор на калиев хидроксид, след което се прибавя дестилирана вода до получаването на общ обем от 100 ml в резултат на което се получава желаният разтвор.

Claims

Патентни претенции

1. Антиалергичен състав с очно и назално приложение, характеризиращ се с това,

N-CHjCHjOCHjCOOH или негова сол и циклодекстриново съединение, като допълнително могат да бъдат включени и повърхностно активно вещество и водоразтворим полимер.
2. Антиалергичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото циклодекстриново съединение е а-циклодекстрин, β-циклодекстрин или γ-циклодекстрин.
3. Антиалергичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество е от нейонен тип.
4. Антиалергичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че нейонното повърхностно активно вещество е полисорбат 80 или полиоксиетиленово хидрогенирано касторово масло.
5. Антиалергичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че водоразтворимият полимер е целулозно производно, винилов полимер или полиол.
6. Антиалергичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че споменалото целулозно производно е алкилцелулоза или хидроксиалкилцелулоза.
7. Антиалергичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че алкилцелулозата е метилцелулоза или карбоксиметилцелулоза.
8. Антиалергичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че хидроксиалкилцелулозата е хидроксипропилметилцелулоза или хидроксиетилцелулоза.
9. Антиалергичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че виниловият полимер е поливинилалкохол или поливинилпиролидон.
10. Антиалергичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че полиолът е макрогол 4000.

Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б Експерт: O.Накова Редактор: А.Семерджиева