BG61101B1 - Антиалергичен състав с очно и назално приложение - Google Patents

Антиалергичен състав с очно и назално приложение Download PDF

Info

Publication number
BG61101B1
BG61101B1 BG98327A BG9832793A BG61101B1 BG 61101 B1 BG61101 B1 BG 61101B1 BG 98327 A BG98327 A BG 98327A BG 9832793 A BG9832793 A BG 9832793A BG 61101 B1 BG61101 B1 BG 61101B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
solution
cyclodextrin
cetirizine
composition
allergic
Prior art date
Application number
BG98327A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98327A (bg
Inventor
Yoshifumi Ikejiri
Takahiro Ogawa
Fuminori Tokumochi
Shogo Sameshima
Motoko Kimura
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co.,Ltd. filed Critical Senju Pharmaceutical Co.,Ltd.
Publication of BG98327A publication Critical patent/BG98327A/bg
Publication of BG61101B1 publication Critical patent/BG61101B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Антиалергичният състав съдържа като активен компонент цетиризин или негова сол и циклодекстриново съединение. Допълнително могат да бъдат включени повърхностно активно вещество и водоразтворим полимер.

Description

ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до антиалергичен състав с очно и назално приложение и по-специално до антиалергичен състав, съдържащ цетиризин, който е полезен за лечение на алергични заболявания в областта на офталмологията и оторинологията.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ
НА ТЕХНИКАТА
Цетиризинът е антиалергично съединение с формула
СН—N N-CHjCHjOCHjCOOH чието химично наименование е [2-[4[ (4-хлорофенил) фенилметил] -1 -пиперазинил] -етокси] оцетна киселина.
Цетиризинът е добре известен със своя антиалергичен ефект, например при орално приемане, и е особено полезен като антиалергично средство със значителна специфичност спрямо хистамина (виж.напрЛР-В 63-11353).
При очните и назални алергични заболявания, взимайки хистамина например, системните симптоми са свързани често с офталмични симптоми, в който случай оралното приемане на антиалергичното средство е ефективно за лечението им. Обаче съществуват някои случаи, при които не може да се открие някаква системна анормалност, дори ако в очите са открити значителни промени и по- специално поражения, открити само в очите, невинаги са съпроводени от системна анормалност. В такива случаи за предпочитане е местна терапия пред системната поради безопасността й и по-добрата ефективност. Връзката между системните и местни симптоми важи дори и в областта на оторинологията.
Като офталмичен разтвор, съдържащ цетиризин, е описан антиалергичен и антихистаминов състав (виж напрЛР-А 4-9339). Този състав включва антиалергично и антихистаминово средство, способни да проявят ефективно антихистаминово действие, когато се прилагат в комбинация с антиалергично средство. Цетиризинът служи като например за такова антихистаминово средство и е една от основните съставки на състава.
Досега не е описан ефект, постигнат при очно приложение на антиалергичен състав, съдържащ цетиризин като единствена активна съставка.
Цетиризинът има, въпреки че е лесно разтворим във вода, този недостатък, че разтворът от цетиризин с малка концентрация (под 1% обемен или тегловен) може да причини утаяване на неразтворим продукт с течение на времето ,като по този начин намалява стабилността на водния разтвор. Това е така, защото цетиризинът е дифенилметаново производно, способно да образува молекулни агрегати (Masayuki Nakagaki (ed.) “BusseiButsuri” (Material Science), Nankodo, Tokyo, 1986, pp.238-239). От друга страна, разтворът на цетиризин с висока конецнтрация, при който не се отлага неразтворим продукт, има силно дразнещо действие, когато се прилага очно или назално, поради което не може да бъде използван като очен или назален разтвор. Поради тази причина досега няма разработен антиалергичен състав за практическа употреба, съдържащ цетиризин като основна съставка, който може да се използва като разтвор за очите или носа.
В основни линии в повечето случаи е трудно да се приготви офталмичен или назален разтвор със задоволителна безопасност и стабилност от лекарство с дразнещо действие или способно да образува молекулни агрегати, въпреки че зависи от типа на използваната субстанция.
Циклодекстриновите съединения са добре известни като притежаващи свойства за захващане на различни лекарствени средства в централната си част за образуване на клатратни съединения с тези форми, поради това, че са циклени захари. Ето защо, циклодекстриновите съединения са използвани тук, за да се получи разтвор на различните слаборазтворими лекарства или за подобряване стабилността на лекарствата. Обаче, когато даден циклодекстрин се смеси с някое лекарство, в повечето случай става трудно да се прояви ефективността на самото лекарство и този проблем е особено сериозен при рецептурите за външно приложение.
Съгласно изобретението е създаден съдържащ цетиризин очен или назален разтвор със задоволителна безопасност и стабилност, с който се преодоляват гореописаните недостатъци на цетиризина и който няма дразнещи свойства по отношение на очите и носовата лигавица. В резултат на това е установено, че прибавянето на съединението циклодекстрин към водния разтвор на цетиризина може да намали отлагането на неразтворима фаза, дори и при ниски концентрации, в която молекулните агрегати на цетиризина ще бъдат открити при нормалните случаи. Освен, това воден разтвор на цетиризин, смесен с циклодекстрин, може да подтисне дразнещо действие на цетириизна спрямо очите или основната лигавица, дори при високи концентрации, когато такова дразнене е налице при нормални случаи, и такъв воден разтвор може да поддържа значителен инхибиращ ефект спрямо алергични заболявания в очната и назална област. Освен това е установено, че прибавянето на повърхностно активно вещество и/или разтворим полимер към водния разтвор на цетиризина, смесен с циклодекстриново съединение, може да предотврати асоциираенто на цетиризина във водния разтвор за дълъг период от време.
Изобретението се отнася до антиалергичен състав за приложение в офталмологията или ринологията, характеризиращ се с това, че включва цетиризин или негова сол като активна съставка. Той може да съдържа освен това циклодекстриново съединение, както и повърхностно активно вещество и/или водоразтворим полимер.
Антиалергичният състав съгласно изобретението почти не дразни очите и носовата лигавица и може да се използва ефективно като профилактично или терапевтично средство против алергични заболявания с офталмологията и оторинологията, като алергични конюктивити (например, конюктивитен полинозис), вернални конюнктивити, увеити и алергични ринити.
Антиалергичният състав съгласно изобретението съдържа като активна съставка цетиризина или негова сол. Примери за соли на цетиризина са солите на неорганичните киселини като хидрохлорид, сулфат, нитрат и фосфат, както и соли на органични киселини като ацетат, цитрат, тратрат и малеат.
Антиалергичният състав съгласно изобретението може да съдържа освен това и циклодекстриново съединение, както и повърхностно активен агент и/или водоразтворими полимер.
Типични примери за циклодесктриново съединение са β-циклодекстрин, у-циклодектрин, β-циклодекстрин, хидроксипропил β.циклодекстринв, диметил β-циклодекстрин, малтозил -циклодекстрин и β -циклодекстринсулфат. Особено предпочитани са а-циклодекстрин, β -циклодекстрин иу-циклодекстрин. Тези циклодекстринови съединения могат да се използват поотделно или в комбинация.
Количеството циклодекстриново съединение, което трябва да се използва, може да варира в зависимост от неговата разтворимост и концентрацията на цетиризин. Желателно е, обаче, количеството на циклодекстриновото съединение да бъде 0,5 до 3,0 пъти, за предпочитане 1,0 до 2,0 пъти по-голямо от молното количество цетиризин.
Повърхностно активните агенти са за предпочитане от нейонен тип. Типични примери за нейонни повърхностно активни агенти са полисорбат 80, полиоксиетилен хидрогенерирано рициново масло 50 и полиоксиетилен хидрогенирано рициново масло 60. Тези повърхностно активни агенти могат да се използват поотделно или в комбинация.
Водоразтворимите полимери включват целулозни поризводни, винилполимери и полиоли. Като примери за целулозни производни могат да се посочат алкилцелулозите като например метилцелулоза и карбоксиметилцелулоза, хидроксиалкилцелулозите като например хидроксипропилцелулоза и хидроксиетилцелулоза. Типични примери за винилови полимери са поливинилпиролидон и поливинилов алкохол. Типични примери за полиоли са серията макрогол 200 до 6000. Тези водоразтворими полимери могат да се използват поотделно или в комбинация.
Количеството водоразтворим полимер или повърхностно активно вещество, което трябва да се използва, може да варира в зависимост от вида му и концентрацията на цетиризина. Обикновено е желателно количеството на повърхностноактивния агент да бъде 0,01 -1,0 пъти, за предпочитане 0,05 - 0,5 пъти поголямо от теглото на цетиризина, а количеството водоразтворим полимер да бъде 0,01 до
10,0 пъти, за предпочитане 0,02 до 5,0 пъти по-голямо от теглото на цетиризина.
Антиалергичният състав съгласно изобретението може да се използва в рН-интервал, пригоден за нормалните очни и назални разтвори, и обикновено е на настроено рН 4,0 до 9,0, за предпочитане рН 5,0 до 8,0.
Освен това антиалергичният състав на представеното изобретението може да съдържа и някои традиционни добавки в подходящи количества, които се използват нормално при такива разтвори, например консерванти като р-хидроксибензоати, бензалкониев хлорид и хлоробутанол, хелатни агенти като динатриева сол на ЕДТА и натриев цитрат, агенти за изотонични разтвори като натриев хлорид, сорбитол и глицерин, буферни агенти като фосфати, борна киселина и цитрати, рН-контролиращи агенти като солна киселина, оцетна киселина и натриев хидроокис. Количеството на използваните добавки може да се определи от специалистите в областта в същия диапазон, който е приет за нормалните офталмологични и назални разтвори.
Антиалергичният състав съгласно изобретението може да съдържа и някои терапевтични съставки освен цетиризина в подходящи количества, дотолкова че отличните постижения, постигнати от изобретението, да не се нарушат.
Антиалергичният състав съгласно изобретението може да бъде в различни дозировки и форми, които са фармацевтично приемливи в областта на офталмологията или ринологията, като разтвори, суспензии, емулсии, гелове и мазила. Може също така да бъде приготвен например под формата на воден разтвор и след това лиофилизиран в прахообразна форма, която да се превръща във воден разтвор с дестиСъставки А В С D Е (тегл.об.%)
Акт.съставка
Цетиризин.НС1* 0,25 0,4 0,5 1,0 1,0
Доп.съставки «/-циклодекстрин - - - - 2,1 β- циклодекстрин у- циклодекстрин ----Поливинилпиролидон -----лирана вода в момента на употреба.
Концетрацията на цетиризин в антиалергичния състав на изобретението може да варира в зависимост от пътя на приемане и 5 алергичните симптоми. Но обикновено е в диапазона от около 0,01 до 4,0% (обемни или тегловни), за предпочитане около 0,05 до 2,0%. Например, когато се използва офталмологичен разтвор за възрастни пациенти, ан10 тиалергичният състав съгласно изобретението се приема от около 3 до 6 пъти дневно при дозировка от 1 до няколко капки всеки път. Когато се използва като назален разтвор, антиалергичният състав на представеното изоб15 ретение за предпочитане е да се атомизира и да се инхалира около 3 до 6 пъти дневно при доза 1 до 2 пръскания в носната кухина всеки път.
Изобретението се илюстрира със след20 ните опитни примери, които не са ограничаващи.
Опитен пример 1.
Тест за дразнене на очите при зайци. Метод.
Използват се мъжки японски бели зайци без никакви отклонения във външните части на очите им (4 групи по 3 заека). Състав, C,D,E или F, приготвен под формата на разтвор съгласно рецептурата, показана в Таблица 1, се 30 вкарва на капки десните очи на зайците в съответните групи и само разтворител в левите им очи 8 пъти дневно през интервали от 1 h, при дозировка 1 капка всеки път, в продължение на 5 дни. За оценка се извършва макроскопско изс35 ледване на външните части на очите и изпитание на багрене на роговицата с флуоресцеин преди първото поставяне на капката първия ден, 30 min след последното поставяне на всеки от дните 1,3 и 5 от опита и на 6-ия ден.
Таблица 1
F G Н J К
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
2,45 - - - 4,9
- 2,81 - - -
- 2,05 -
I! I
Хлоробутанол - . - Разтворител -0,3 -
Конц.глицерин 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Борна к-на 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Натр.хидроксид q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0
♦ цетиризин.НО = цетиризин хидрохлорид
Резултати
В групите зайци, третирани локално с разтвор С и D, се наблюдава зачервяване на клепачната конюктиви и мигателната ципа след последното поставяне на капи на първия ден. Специално в групата зайци, получили разтвор D, симптомите са толкова силно изразени, че отделните кръвоносни съдове, които могат да се наблюдават ясно върху нормалната конюктива на клепача, не са ясно различими. Освен това се наблюдават разширени кръвоносни съдове на очната ябълка и оток на конюктива на клепача. Спомагането по-горе зачервяване се наблюдава все още, дори и 16 h след последното поставяне на капки на първия ден и до началото на процедурата на втория ден. Наблюдението на третия ден от процедурата също така установява зачервяване на конюктивита както при наблюдението след последното поставяне на капки на първия ден, но с повишено изостряне при двете групи, което показва, че цетиризинът има силнодразнещ ефект върху конюктивита. При опита с багрене на роговицата с флуоресцеин, проведен при приключване на процедурата с поставяне на капки, обагрени петна се наблюдават по цялата повърхност на роговицата в двете групи, показващо, че цетиризинът дразни също така и епитела на роговицата.
Съдейки по това, че очите на зайците не могат да понасят по-нататъшното приемане на капки, обработката с разтвори С или D приключва на третия ден.
В групата зайци, на които им е даван разтвор Е, съдържащ циклодекстриново съединение, се наблюдава леко зачервяване на конюктивите на клепача и очната ябълка след последното поставяне на капки в първия ден, докато при някои зайци от групата с разтвор F са открити много малки количества секрет.
Обаче, по-нататък не се наблюдава никакво зачервяване или отделяне на секрет както в първия ден, дори и след третия ден. Дори и при опита с багрене на роговицата с флуоресцеин, извършен в края на процедурата, не се установяват никакви промени от условията преди обработката, а всички находки са в областта на нормалното, което показва ясно, че може да се постигне намаление в дразненето на очите с прибавянето на циклодекстрниново съединение към състава на цетиризин хидрохлорид. Очите, третирани само с разтворител, не дават данни за дразнене, предизвикано от него.
Опитен пример 2.
Тест за токсичност, чрез капки в очи на зайци
Метод.
Използват се мъжки японски бели зайци в добро здравословно състояние, че някакви отклонения след офталмологичния преглед. Използват се 2 групи от по 5 животни, на които се поставят капки в двете очи от съставите F или К, превърнати в разтвори съгласно рецептурата, дадена в таблица 1. Поставянето на капки се извършва 8 пъти дневно при доза 1 капка всеки път в продължение на 28 дни. Зайците се изследват за общо състояние, консумация на храна, тегло и офталомологични показатели (макроскопско наблюдение на предната част на очите, наблюдение на обагрени петна по ровогицата и очните дъна, измерване на вътрешноочното налягане) в продължение на 28 дни, след което се подлагат на анализ на урината, хематологични изследвания, химичен анализ на кръвта, аутопсирани, измерване теглото на органите, хистопатологични изследвания на очната ябълка и електронномископско изследване на роговицата.
Резултати.
По отношение поставянето на капки от разтвори F или К не се наблюдават никакви отклонения в офталмологичното изследване, изследването на общия статус и другите изследвания.
Опитен пример 3.
Ефект на конюктивит при плъхове, предизвикан от хистатин
Метод
Мъжки плъхове Wistar, тежащи около 100 g, се инжектират под конюктивита с по 50 μΐ 0,1 % w/v хистамин, при горния клепач. Всеки от следващите изпитвани състави, под формата на разтвор, се поставя на капки в двете очи на плъховете в съответните групи, при дозировка 3 μΐ за всяко око, 40 и 20 min преди хистаминовата инжекция. Плъховете се умъртвяват 1 h след хистаминовата инжекция. Измерва се теглото на отока на конюктива на клепача и степента на инхибиране на отока се изчислява, като се използва теглото на окото от физиологичен разтвор като максимален отговор. Като изпитвани разтвори за очни капки се използват следните разтвори: разтвор, приготвен чрез разтваряне на цетиризина хидрохлорид в разтворител (2% конц.глицерин, 0,4% воден разтвор на борна киселина и натриев хидроксид (q.s.); pH 7,0), така че да се получи разтвор с определена крайна конецнтрация (понататък означаван като СЕ-разтвор), разтвор приготвен чрез разтваряне на еквимоларни количества цетиризин хидрохлорид и - или циклодекстрин в разтворител, така че да се получи определена крайна концентрация (по-нататък означава като СЕ +ot-CD разтвор и съответно СЕ +J5-CD разтвор) и разтвор, приготвен чрез разтваряне на диметилоксиамин хидрохлорид в разтворител (по-нататък означава като DPH-разтвор).
Резултати.
При модела предизвикан е хистамин конюктивит при плъхове, цетиризинхидро хлоридът показва степен на инхибиране от около 88,8% при концентрация 0,5%, показвайки, че цетиризинхидрохлоридът има достатъчен антихистаминов ефект, дори когато се използва местно в офталмологията.
За да се сравни ефикасността спрямо предизвикан хистамин конюктивит на цетиризинхидрохлорид в рецептура са или β -циклодекстрин, концентрацията на цетиризинхидрохло рид (в тМ) на всеки разтвор за капки за очи, който показва 50% инхибиране на отока <1С50), се определя, като се използва големината на оток, предизвикан от физиологичен разтвор, поставян в очите на контролна група плъхове. Получените стойности за ICJ0 за изпитваните разтвори за капки за очи са дадени в таблица 2.
Таблица 2
Инхибиращ е^>ект на цетиризин върху предизвикан хистамин конюнктивит
Тестван разтвор 1С * 1V50
СЕ 2,05 mM
СЕ +o(-CD 1.97
СЕ +^CD 2,76
DPH 120,0
♦ Концентрация на цетиризинхидрохлорид, която дава 50% инхибиране на предизвикан с хистамин конюнктивит при плъхове.
Както е показано на таблица 2, стойността ICJ0 за разтвора СЕ е 2 тМ (около 0,1%), което означава, че цетиризинхидрохлоридът има антихистаминов ефект, до известна степен дори по-нисък от концентрацията, предизвикваща дразнене. Групите плъхове, обработени с разтвори СЕ или СЕ + a -CD, дават приблизително еднакви стойности за 1С50, което показва, че при тази експериментална система, α -циклоекстринът не повлиява значително ефикасността на цетиризинхидрохлорида. ICJ0 стойностите в групата на плъхове, обработени с разтвор СЕ + β -CD, са по-високи от тези, установени в групата плъхове, обработени с разтвор СЕ (съдържащ само цетиризинхидрохлорид). Този факт показва, че прибавянето на β -циклодекстрин към състав на цетиризинхидрохлорид предизвиква леко снижение в ефикасността на цетиризинхидрохлорида при тези експериментална система, но тази степен на снижение е толкова малка, че ефикасността на цетиризинхидрохлорида може да бъде добре запазена.
Опитен пример 4.
Тест на дразнене на очи при хора
Метод.
Съществува известна разлика в отговора на дразнене между човешките очи и тези на животните, когато в тях се поставят капки от офталмологичен разтвор. В допълнение, някои субективни фактора, като например усещането след обработката, също така трябва да бъдат взети предвид в случая с човешките очи. Следователно, стига се до заключението, че офталмологични разтвори, които не дразнят човешките очи, са по за предпочитане и никакви силно дразнещи състави не могат да бъдат практически приложими. В този аспект съставите A,B,D,E,F,G,H,J и К под формата на разтвор, както са дадени в таблица 1, се оценяват по отношение усещането след тяхното приложение, при поставянето им на капки в очите на човешки субекти (I,II,III и IV).
Резултатите са дадени в таблица 3.
Таблица 3
Дразнене на човешки очи
Офталмологичен състав Човешки субекти
I II III IV
А + +
В + + ++ ++
D +++ +++ +++ +++
Е - - - -
F - - - -
G - - - -
Н +++ ++ +++ +++
J +++ +++ +++ +++
К - - - -
-: никакво дразнене или неудобство;
+: слабо дразнене;
++: средно дразнене (болка);
+-Н-: силно дразнене
Резултати.
Измежду съставите, несъдържащи циклодекстрин, т.е. съставите А, В и D под формата на разтвор, разтвор А, съдържащ 0,25% цитеризинхидрохлорид, дава слабо дразнене са мо при два от четирите субекта, което показва, че дразненето на цетризинхидрохлоридът е значително понижено при относително ниски концентрации. Обратно, разтвори В и D, и двата с концентрация на цетиризинхидрохлорид 0,4% или по-висока, дават дразнене при всички субекти и по-специално, разтвор А е толкова силно дразнещ, че практически не може да се използва.
От друга страна, разтвори Е, F, G и К, всеки от тях съдържащ α, β или γ-циклодекстрин, не предизвикват никакво дразнене на очите, въпреки че при тях концентрациите на цетиризинхидрохлорид достигат до стойност 1,0%. Следователно, става ясно, че прибавянето на циклодекстриново съединение към състав на цитеризинхидрохлорид може да понижи дразнещия очите отговор спрямо цетиризинхидрохлорида и полученият състав под формата на разтвор може да бъде използван безопасно като капки за очи.
Разтвор Н, съдържащ поливинил пиролидон, който не предизвиква никакво дразнене на очите, но има свойството да образува комплекси с много различни вещества и разтвор J, съдържащ хлоробутанол, който има местно упойващо действие и обикновено се използва за намаляване на болката, предизвикана от инжекция, дава силно дразнене на очите, показвайки, че нито поливинилпиролидонът, нито хлоробутанолът са подходящи като допълнителна съставка за целта на изобретението, т.е. за подтискане дразненето на очите, предизвикано от цетиризина или неговите соли.
Опитен пример 5.
Тест за дразнене на лигавицата на носа при човек
Метод.
Трябва също така да се каже, че назалните разтвори, които не предизвикват никакво дразнене на човешкия нос, са за предпочитане, както е вярно и за офталмологичните разтвори и всеки силно дразнещ състав не може да бъде използван в практиката. В този аспект, разтвори C.D и F са изпитани по отношение на усещането, след употребата им под аерозолна форма (спрей) в носа на човешки субекти (1,11 и III).
Резултатите са показани на таблица 4.
Таблица 4
Дразнене на носа при човек
Офталмологичен състав Човешки субекти
I 11 III
С +
D -н- +++ +++
F - +
- : никакво дразнене или неудобство, +: слабо дразнене, ++: средно дразнене (болка), +++: силно дразнене
Резултати
Когато в носа се впръсне разтвор С, единият от тримата субекти го намира за дразнещ. Когато се приложи разтвор D, всички субекти го намират за твърде дразнещ, което продължава сравнително дълго време, показващо, че състав, съдържащ само цетиризинхидрохлорид в разтворител е също така силно дразнещ за носната лигавица.
От друга страна, разтвор F, съдържащ β-циклодекстрин дава слабо дразнене само при един от трите субекта, въпреки че концентрацията на цетиризинхидрохлорид в него е 5 същата, както в разтвор D, даващ силно дразнене. Освен това, дразненето при разтвор F изчезва след кратък период от време. Следователно е ясно, че добавянето на циклодекстриново съединение към състав на цетиризин или негова сол може да подтисне дразненето на основната лигавица и такъв състав, под формата на разтвор може да бъде използван като разтвор за назална употреба.
Опитен пример 6.
Тест за стабилност
Метод.
Състави А и К, показани на таблица 1, и състави от L до N и от Р до R, показани на таблица 5, са приготвени под формата на разтвор. Всеки един от разтворите се филтрира през мембранен филтър с 0,45 gm меша, последвано от напълване в стъклена ампула. Ампулите се съхраняват при стайна температура в продължение на 6 месеца, през който период се подлагат на микроскопско наблюдение за наличието на неразтворима маса с течение на времето.
Таблица 5.
Съставки (тегл.%)
Състави
L Μ N Р Q R
Активна съставка
Цетиризин.НС1 0,25 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Допълн.съставки
Х-циклодекстрин 0,61 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9
X идроксиметилпро-
пилцелулоза - 0,2 - - - -
Поливинилалкохол - - 0,2 - - -
Полисорбат 80 - - - 0,2 - -
Поливинилпиролидон - - - - 2,0
Макрогол 4000 - - - - - 1,0
Разтворител
Конц.глицерин 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Борна киселина 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Натриев хидроксид q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0
111
Резултати
Отлагането на неразтворима маса се наблюдава в ампула с разтвор А 1 ден след началото на съхранението при стайна температура. Ампулите с разтвори К и L показват слабо отлагане на неразтворима маса след 6 месеца. Обратно, при ампулите с разтвори Μ, N и от Р до R не се наблюдава никакво отлагане на неразтворима маса дори и след 6 месеца.
Следователно, установено е, че прибавянето на циклодекстриново съединение към разтвор на цетиризинхидрхлорид може да снижи асоциирането на цетиризин, а прибавянето на повърхностно активно вещество или водорозтворим полимер към състав на цетиризинхидрохлорид с циклодекстриново съединение може да предотврати асоцирането на цетиризина, като по този начин прави възможно получаването на антиалергичен състав под формата на стабилен разтвор. Установено е също така, че комбинацията между цетиризинхидрохлорид и повърхностно активно вещество или водоразтворим полимер не може да предотврати отлагането на неразтворима утайка.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
Приготвяне на офталмологичен състав под формата на лиофилизиран прах съгласно следната рецептура:
състав. Когато се наложи използването му, съставът се разтваря в 5 ml вода за инжекционни цели.
Пример 2. Приготвяне на офталмологичен състав под формата на разтвор съгласно следната рецептура:
Съставка Количество
Цетиризинхидрохлорид 1,0g α-циклодекстрин 2,1g
Борна киселина 2,0g
Натриев хидроксидq.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Цетиризинхидрохлоридът, сС-циклодекстринът и борната киселина се разтварят в около 80 ml дестилирана вода и разтворът се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след това се прибавя ново количество дестилирана вода, докато общият обем стане 100 ml, в резултат на което се получава желаният разтвор.
Пример 3. Приготвяне на офталмологичен състав под формата на разтвор съгласно следната рецептура:
Съставка Количество
Съставка Количество
Цетиризинхидрохлорид 0,5 g
Борна киселина 5,0 g
Натриев хидроксид q.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Цетиризинхидрохлорид 1,0g а -циклодекстрин 2,1g
Хидроксипропилметил целулоза 0,1g
Борна киселина 2,0g
Натриев хидроксидq.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Цетиризинхидрохлоридът и борната киселина се разтварят в около 80 ml дестилирана вода и разтворът се коригира до pH 7,0 чрез прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след това се прибавя ново количество дестилирана вода, докато общият обем стане 100 ml. Така полученият разтвор се стерилизира чрез филтриране и се разделя на порции от 2 ml, които след това се лиофилизират, в резултат на което се получава желаният ml дестилирана вода се нагрява до около 90°С, в която се деспергира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Дисперсията се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата да се разтвори. След загряване до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът,<-циклодекстринът и борната киселина. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след което се допълва с дестилирана вода до достигане на общ обем 100 ml, в резултат на което се получава желаният разтвор за офталмологично приложение.
Пример 4. Приготвяне на разтвор на назално приложение съгласно следната рецептура:
Съставка Количество
Цетиризинхидрохлорид 2,0 g
β-циклодекстрин 4,93 g
Хидроксипропилметилцелулоза 0,2 g
Борна киселина 2,5 g
Двунатриева сол на ЕДТА 0,02 g
Натриев хидроксид q.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Около 80 ml дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се разтварят поливиниловия алкохол метил- и пропилпарааминобензоената киселина. След охлаждане до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът, а-циклодекстринът, натриевият ацетат и пропиленгликолът. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроокис, към който се прибавя дестилирана вода до краен обем 100 ml, в резултат на което се получава желаният състав.
Пример 6. Приготвяне на състав за назална употреба под формата на разтвор съгласно следната рецептура:
Съставка Количество
Около 80 ml дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се дестилира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Получената дисперсия се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата се разтваря. След затопляне до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът, β -циклодектринът, борната киселина и динатриевата сол на EDTA. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след което се допълва с дестилирана вода до получаване на общ обем от 100 ml, в резултат на което се получава желаният разтвор за назална употреба.
Пример 5. Приготвяне на офталмологичен състав под форма на разтвор съгласно следната рецептура:
Съставка Количество
Цетиризинхидрохлорид 0,3 g
а-циклодекстрин 0,8 g
Поливиниловалкохол 0,2 g
Натриев ацетат 0,1 g
Пропиленгликол 2,0 g
Метилпарааминобензоена к-на 0,2 g
Пропилпарааминобензоена к-на 0,1 g
Натриев хидроксид q.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Цетиризинхидрохлорид 1,0 g
β-циклодекстрин 2,47 g
Хидроксипропилметилцелулоза, 0,1 g
Борна киселина 1,25 g
Двунатриева сол на ЕДТА 0,01 g
Натриев хидроксид q.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Около 80 ml дестилирана вода се нагряват до около 90°С и в нея се диспергира равномерно хидроксипропилметилцелулозата. Дисперсията се разбърква в ледена баня, така че хидроксипропилметилцелулозата да се разтвори. След затопляне до стайна температура в разтвора се разтварят цетиризинхидрохлоридът, β-циклодектрина, борната киселина и динатриевата сол ЕДТА. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,0 с прибавянето на воден разтвор на натриев хидроксид, след което се прибавя дестилирана вода до достигането на общ обем от 100 ml в резултат на което се получава желаният състав.
Пример 7. Приготвяне на състав за назално приложение съгласно следната рецептура:
Съставка Количество
Цетиризинхидрохлорид 0,5 g
Хидроксипропил β-циклодекстрин 1,6 g
че съдържа като активен компонент съединение с формула
Поливинилпиролидон 1,0 g
Макрогол 4000 1,0 g
Калиев дихидрогенфосфат 0,1 g
Манитол 5,1 g
Бензалкониев хлорид 0,005 g
Калиев хидроксид q.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Цетиризинхидрохлоридът, хидроксипро- 10 пил β циклодекстринът поливинил пиролидонът макрогол 4000, калиевият дихидрогенфосфат, манитолът и бензалкониевият хлорид се разтварят в около 80 ml дестилирана вода. Така полученият разтвор се коригира до pH 7,5 с прибавянето на воден разтвор на калиев хидроксид, след което се прибавя дестилирана вода до получаването на общ обем от 100 ml, в резултат на което се получава желаният състав.
Пример 8. Приготвяне на състав за назално приложение ход формата на разтвор съг- 20 ласно следната рецептура:
Съставка Количество
Цетиризинхидрохлорид 1,0 g
α циклодестрин 1,0 g
β-циклодекстрин 1,5 g
Натриев цитрат 0,05 g
Натриев хлорид 0,9 g
Калиев хидроксид q.s.
Дестилирана вода до 100 ml
Цетиризинхидрохлоридът, а-циклодекстринът, β циклодекстринът, натриевият цитрат и натриевият хлорид се разтварят в около 35 80 ml дестилирана вода. Така полученият разтвор се коригира до pH 6,5 с прибавянето на воден разтвор на калиев хидроксид, след което се прибавя дестилирана вода до получаването на общ обем от 100 ml в резултат на което се получава желаният разтвор.

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Антиалергичен състав с очно и назално приложение, характеризиращ се с това,
    N-CHjCHjOCHjCOOH или негова сол и циклодекстриново съединение, като допълнително могат да бъдат включени и повърхностно активно вещество и водоразтворим полимер.
  2. 2. Антиалергичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатото циклодекстриново съединение е а-циклодекстрин, β-циклодекстрин или γ-циклодекстрин.
  3. 3. Антиалергичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че повърхностно активното вещество е от нейонен тип.
  4. 4. Антиалергичен състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че нейонното повърхностно активно вещество е полисорбат 80 или полиоксиетиленово хидрогенирано касторово масло.
  5. 5. Антиалергичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че водоразтворимият полимер е целулозно производно, винилов полимер или полиол.
  6. 6. Антиалергичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че споменалото целулозно производно е алкилцелулоза или хидроксиалкилцелулоза.
  7. 7. Антиалергичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че алкилцелулозата е метилцелулоза или карбоксиметилцелулоза.
  8. 8. Антиалергичен състав съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че хидроксиалкилцелулозата е хидроксипропилметилцелулоза или хидроксиетилцелулоза.
  9. 9. Антиалергичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че виниловият полимер е поливинилалкохол или поливинилпиролидон.
  10. 10. Антиалергичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че полиолът е макрогол 4000.
    Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б Експерт: O.Накова Редактор: А.Семерджиева
BG98327A 1992-12-25 1993-12-23 Антиалергичен състав с очно и назално приложение BG61101B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34603192 1992-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98327A BG98327A (bg) 1994-08-30
BG61101B1 true BG61101B1 (bg) 1996-11-29

Family

ID=18380671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98327A BG61101B1 (bg) 1992-12-25 1993-12-23 Антиалергичен състав с очно и назално приложение

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5419898A (bg)
EP (1) EP0605203B1 (bg)
JP (1) JP3683595B2 (bg)
KR (1) KR100276743B1 (bg)
CN (1) CN1050514C (bg)
AT (1) ATE164068T1 (bg)
AU (1) AU666413B2 (bg)
BG (1) BG61101B1 (bg)
CA (1) CA2112014C (bg)
CZ (1) CZ283029B6 (bg)
DE (1) DE69317537T2 (bg)
DK (1) DK0605203T3 (bg)
ES (1) ES2115733T3 (bg)
FI (1) FI111805B (bg)
HU (2) HU218672B (bg)
LT (1) LT3344B (bg)
LV (1) LV10688B (bg)
NO (2) NO934630D0 (bg)
NZ (1) NZ250519A (bg)
PL (1) PL173347B1 (bg)
RU (1) RU2130774C1 (bg)
SK (1) SK279503B6 (bg)
TW (1) TW401300B (bg)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
EP0780127A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-25 The Procter & Gamble Company A nasal spray containing a steroid and a antihistamine
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
WO1998013001A1 (en) * 1996-09-27 1998-04-02 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Intranasal formulations for promoting sleep and method of using the same
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
IT1303671B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali dell'acido nitrico con farmaci attivi nel trattamento dipatologie del sistema respiratorio
US20030059440A1 (en) * 1998-09-01 2003-03-27 Tim Clarot Composition and method for moisturizing nasal tissue
WO2000012137A1 (en) 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
US6258814B1 (en) * 2000-10-13 2001-07-10 Schering Corporation Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
KR101005648B1 (ko) * 2002-01-15 2011-01-05 유씨비 파쉼 소시에떼아노님 제형
JP4543274B2 (ja) * 2002-10-01 2010-09-15 大正製薬株式会社 点鼻剤組成物
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20070020299A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20050255154A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Lena Pereswetoff-Morath Method and composition for treating rhinitis
US20080287456A1 (en) * 2004-05-28 2008-11-20 Imaginot Pty Ltd Oral Therapeutic Compound Delivery System
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
JP2006008568A (ja) * 2004-06-24 2006-01-12 Cyclochem:Kk ＩｇＥ抗体抑制剤および食品
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
JP2008507504A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 ファイザー・プロダクツ・インク 溶解遅延形態の薬物及び／又は溶解増進形態のシクロデキストリンを含む味マスキング製剤
EP1888548B1 (en) 2005-05-26 2012-08-22 Neuron Systems, Inc Quinoline derivative for the treatment of retinal diseases
WO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
JP2009517346A (ja) * 2005-11-28 2009-04-30 イメイジノット ピーティーワイ エルティーディー 治療用化合物の経口送達系
CN101400354B (zh) * 2006-03-13 2014-10-22 株式会社·R-技术上野 水性组合物
WO2008025560A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pari Pharma Gmbh Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy
CN101284026B (zh) * 2007-04-12 2010-11-10 鲁南制药集团股份有限公司 一种用于治疗皮肤过敏性疾病的药物组合物
US9358242B2 (en) * 2007-08-30 2016-06-07 Prelief Inc. Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions
ES2910374T3 (es) 2009-03-17 2022-05-12 Nicox Ophthalmics Inc Formulaciones oftálmicas de cetirizina y procedimientos de uso
US8569273B2 (en) * 2009-03-17 2013-10-29 Aciex Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
KR20120059545A (ko) * 2009-08-12 2012-06-08 루난 베터 파마슈티칼 씨오., 엘티디 세티리진염산염 약용액
JP5702795B2 (ja) 2009-11-06 2015-04-15 イェール ユニバーシティーＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 両親媒性化合物ならびにその調製および使用方法
EP3446692A1 (en) 2011-11-29 2019-02-27 Jurox Pty. Ltd. Methods of preserving injectable pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin and a hydrophobic drug
RU2676694C9 (ru) 2013-01-23 2019-06-25 Альдейра Терапьютикс, Инк. Заболевания, связанные с токсичным альдегидом, и их лечение
JP6947406B2 (ja) 2015-08-21 2021-10-13 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 重水素化化合物およびその使用
CN116531400A (zh) * 2016-02-28 2023-08-04 奥尔德拉医疗公司 用环糊精治疗过敏性眼部病状
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
JP6843896B2 (ja) * 2017-02-13 2021-03-17 日東メディック株式会社 水性点眼点鼻用組成物
EP3596040B1 (en) 2017-03-16 2023-10-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic salt of 6-chloro-3-amino-2(2-hydroxypropyl)quinoline and uses thereof
MX2020003425A (es) 2017-10-10 2020-07-29 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de trastornos inflamatorios.
CN111727035B (zh) * 2018-01-18 2024-05-28 费斯制药股份有限公司 包含比拉斯汀、β-环糊精和至少一种胶凝剂的眼用组合物
JP2021533154A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
WO2020068986A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192780A (en) * 1989-12-18 1993-03-09 Alcon Laboratories, Inc. Methods using antiallergics and antihistamines
AU636685B2 (en) * 1989-12-18 1993-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Compositions of antiallergics and antihistamines and methods for their use
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
JPH06311353A (ja) 1993-04-19 1994-11-04 Brother Ind Ltd カラー画像形成装置
JP2619828B2 (ja) 1996-06-17 1997-06-11 九州日立マクセル株式会社 電動式爪みがき機

Also Published As

Publication number Publication date
DE69317537D1 (de) 1998-04-23
HU218672B (hu) 2000-10-28
CA2112014C (en) 2004-11-02
HU211972A9 (en) 1996-01-29
TW401300B (en) 2000-08-11
KR940013511A (ko) 1994-07-15
EP0605203B1 (en) 1998-03-18
CN1094614A (zh) 1994-11-09
ATE164068T1 (de) 1998-04-15
PL301588A1 (en) 1994-06-27
CA2112014A1 (en) 1994-06-26
EP0605203A2 (en) 1994-07-06
DE69317537T2 (de) 1998-07-09
AU666413B2 (en) 1996-02-08
HU9303746D0 (en) 1994-04-28
CZ283029B6 (cs) 1997-12-17
NZ250519A (en) 1995-03-28
CZ283693A3 (en) 1994-07-13
BG98327A (bg) 1994-08-30
NO304176B1 (no) 1998-11-09
SK279503B6 (sk) 1998-12-02
NO934630L (no) 1994-06-27
FI935851A0 (fi) 1993-12-23
LT3344B (en) 1995-07-25
LV10688A (lv) 1995-06-20
JPH06239748A (ja) 1994-08-30
RU2130774C1 (ru) 1999-05-27
SK147493A3 (en) 1994-07-06
JP3683595B2 (ja) 2005-08-17
FI111805B (fi) 2003-09-30
NO934630D0 (no) 1993-12-15
LTIP1669A (en) 1994-10-25
PL173347B1 (pl) 1998-02-27
HUT69385A (en) 1995-09-28
AU5259793A (en) 1994-07-07
KR100276743B1 (ko) 2001-01-15
FI935851A (fi) 1994-06-26
EP0605203A3 (en) 1994-11-02
LV10688B (en) 1995-10-20
DK0605203T3 (da) 1998-12-07
US5419898A (en) 1995-05-30
ES2115733T3 (es) 1998-07-01
CN1050514C (zh) 2000-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61101B1 (bg) Антиалергичен състав с очно и назално приложение
KR100889170B1 (ko) 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도
EP0306984B1 (en) Preservative system for ophtalmic formulations
ES2399045T3 (es) Combinación de brimonidina y timolol para uso oftálmico tópico
JP2769253B2 (ja) 水性液剤
US20020161015A1 (en) Ophthalmic composition
JPH05201854A (ja) 長期放出性眼用製剤
JPWO2018147409A1 (ja) 水性点眼点鼻用組成物
CN103976943B (zh) 用于治疗或预防眼部疼痛的酮咯酸氨丁三醇组合物
JP2787131B2 (ja) 水性懸濁液剤
JPH085779B2 (ja) フレロキサシン点眼液
KR102266014B1 (ko) 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물
TW202114697A (zh) 用於穩定包括藥物的水性組成物之pH值的方法
WO2002040028A1 (fr) Gouttes pour les yeux en gel antibacterien
NZ264616A (en) Compositions for treating myopia containing a 7-alkyl-5-oxo-benzopyrano[2,3-b]pyridine derivative
JPH10500130A (ja) テラゾシンを含有する緑内障治療用医薬組成物
JP2004168709A (ja) 抗アレルギー点眼点鼻用組成物
JPH02262518A (ja) 眼圧調整剤
JPH10203979A (ja) チアプロフェン酸を含有する抗眼炎症剤
CN113710227A (zh) 减少组合在一起用于眼科用途的抗生素-抗炎药组合物中的抗生素剂量
JP2005053825A (ja) 点眼点鼻用組成物
WO1998057646A1 (fr) Preparations medicinales aqueuses a base de difluprednate solubilise destinees a un usage externe
JPH09295935A (ja) 抗眼炎症剤