HU218672B - Hatóanyagként cetirizint tartalmazó szemészeti vagy nazális alkalmazásra szolgáló antiallergiás készítmény - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya szemészeti vagy nazális alkalmazásra szolgálóantiallergiás készítmény, amely hatóanyagként cetirizint vagy sóját,továbbá egy ciklodextrinvegyületet és adott esetben felületaktívanyagot és/vagy vízoldható polimert tartalmaz. ŕ

Description

A találmány tárgyát cetirizintartalmú szemészeti és nazális alkalmazásra szolgáló antiallergiás készítmények képezik.

A cetirizin kémiai neve [2-[4-[(4-klór-fenil)-fenilmetil]-l-piperazinil]-etoxi]-ecetsav, e vegyületet az (I) általános képlettel jelöljük.

A cetirizinről ismert, hogy antiallergiás hatású, hatását orális beadásra is kifejti, különösen eredményesen alkalmazható antiallergiás szerként, minthogy hisztaminnal szemben specifikus hatást fejt ki [lásd a 63-11353 számú japán szabadalmi leírást],

A szem és orr allergiás megbetegedéseinél gyakran az a helyzet, hogy például a szem megbetegedéseinek esetében az egész szervezetre kiterjedő szimptómák gyakran szemészeti szimptómákkal párosulnak, ilyen esetben egy antiallergiás szert orálisan beadva a betegség eredményesen kezelhető. Vannak azonban olyan esetek, ahol nem lépnek fel az egész szervezetre kiterjedő általános rendellenességek, még akkor sem, ha a szemeken intenzív változás jelentkezik, vagyis a szemen fellépő elváltozást nem minden esetben kísérnek az egész szervezetre kiterjedő elváltozások. Ilyen esetekben előnyben részesítjük a helyi kezelést az egész szervezetre kiterjedő kezeléssel szemben, a kezelés biztonságát és hatásosságát szem előtt tartva. A helyi szimptómák és az egész szervezetre kiterjedő szimptómák közötti kapcsolat az orr-fiil-gégészet területére is érvényes.

Cetirizintartalmú szemészeti oldatot ismertetnek mint antiallergiás és antihisztaminkészítményt a 4-9339 számú japán szabadalmi bejelentésben. A készítmény egy antiallergiás vegyületet és egy antihisztaminhatású vegyületet tartalmaz, a készítmény az antiallergiás vegyülettel való kombináció következtében kedvező antihisztaminhatást mutat. Példaként a cetirizint említik mint antihisztaminhatású vegyületet, amely a készítmény egy lényeges komponensét képezi.

Nem ismeretes azonban olyan antiallergiás készítmény, amelyben egyetlen hatóanyagként a cetirizin szerepelne, és amely készítmény a szemészetben eredményesen lenne alkalmazható.

A cetirizin, noha vízben jól oldódik, oldatából alacsony koncentrációban (1 tömeg/térfogat% alatt) oldhatatlan anyag csapódik le az idő múlásával, ily módon a vizes oldat stabilitása csökken. Az instabilitás oka feltehetően az, hogy a cetirizin a difenil-metán-származékok közé tartozik, amelyek molekulaaggregátumokat képezhetnek [lásd Masayuki Nakagaki (kiadó) „Bussei-Butsuri (Természettudomány)”, Nankodo, Tokió, 238-239. oldal (1986)]. Másrészt viszont egy nagy koncentrációjú cetirizinoldat, amely ugyan nem tartalmaz oldhatatlan anyagot, erősen irritáló tulajdonságokat mutat a szemészeti és nazális alkalmazásban, ezért e készítmény nem alkalmazható szemészeti vagy nazális oldatként. Ezért ez ideig nem készült olyan antiallergiás készítmény, amelyben fő hatóanyagként cetirizin szerepelne, és amelyet szemészeti vagy nazális oldatként alkalmaznának.

Általában igen nehéz kielégítő stabilitású és biztonságosan alkalmazható szemészeti vagy nazális oldatot készíteni olyan hatóanyagból, amelynek irritáló tulajdonsága van, vagy molekuláris aggregátumokat képezhet, noha mindez az alkalmazott hatóanyag tulajdonságainak függvénye.

A ciklodextrinvegyületekről ismert, hogy különböző gyógyászati hatású vegyületet képesek a vegyület belsejébe zárványként beépíteni, minthogy a ciklodextrinek gyűrűs szerkezetű cukormolekulákból állnak. így különböző kismértékben oldódó vegyületek esetében ciklodextrinvegyületeket alkalmaztak az oldatkészítéshez egy gyógyszertartalmú oldat stabilitásának fokozásához. Azonban egy ciklodextrinvegyületet bizonyos hatóanyagokkal elegyítve az tapasztalható, hogy legtöbb esetben a gyógyszer veszít hatásából, és ez a probléma különösen jelentős a külsőlegesen alkalmazott készítmények esetében.

A találmány feladata, hogy a fenti körülményeket figyelembe véve olyan szemészeti és nazális oldatot állítson elő, amelynek kielégítő a stabilitása és biztonsággal alkalmazható, amelynél nem jelentkeznek a cetirizinnek a fent említett hátrányos tulajdonságai, és amely nem mutat irritáló hatást a szemre és az orr nyálkahártyájára. A kutatásaink eredményeként azt találtuk, hogy cetirizin vizes oldatához ciklodextrint adva már alacsony koncentrációértékeknél az oldhatatlan anyag kiülepedése csökkenthető, olyan koncentrációértékeknél, ahol a cetirizinmolekula-aggregátum képződése egyébként várható volna. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a cetirizin vizes oldatához ciklodextrint adva a cetirizinnek a szemmel és az orr nyálkahártyájával szemben mutatott irritáló hatása lecsökkenthető, a cetirizin magas koncentrációja esetében is, ahol általában ilyen irritációk jelentkezése várható, és ugyanakkor ez a vizes oldat kellő mértékű inhibitorhatást mutat a szem- és az orr-részek allergiás megbetegedéseivel szemben. Ezen túlmenően azt találtuk, hogy a ciklodextrintartalmú cetirizin vizes oldathoz felületaktív anyagot és/vagy vízoldható polimereket adva a cetirizinmolekula-aggregátumok képződése a vizes oldatban hosszú ideig megakadályozható. így a találmány szerinti készítmények ezen komponenseket is tartalmazhatják.

A találmány tárgyát szemészeti és nazális célra szánt antiallergiás készítmények képezik, amelyek hatóanyagként cetirizint vagy ennek sóját tartalmazzák. A készítmény ezenkívül ciklodextrinvegyületet, továbbá felületaktív anyagot és/vagy vízoldható polimert tartalmazhat.

A találmány szerinti megoldással előállított antiallergiás készítmény jóformán egyáltalán nem mutat irritáló hatást a szemészeti alkalmazás, valamint a nazális nyálkahártyákon való alkalmazás esetén, e készítmény eredményesen adható profilaktikus és terápiás kezelésre, a szemészetben és az orr-fül gyógyászatban különféle allergiás megbetegedések esetében; ezek közül említjük meg az allergiás kötőhártya-gyulladást (így például kötőhártyával kapcsolatos szénanáthát), a vénás konjunctivitist, az uveitist és az allergiás náthát.

A találmány szerinti antiallergiás készítmények hatóanyagként cetirizint vagy ennek sóját tartalmazzák. A cetirizin sói közül példaként megemlítjük a szervetlen savakkal képzett sókat, mint a sósavval, kénsavval,

HU 218 672 Β salétromsavval vagy foszforsavval képzett sókat, továbbá a szerves savakkal, így például ecetsavval, citromsavval, borkősavval, továbbá a maleinsawal képzett sókat.

A találmány szerinti antiallergiás készítmények ezen túlmenően tartalmazhatnak valamely ciklodextrinvegyületet, továbbá egy felületaktív anyagot és/vagy egy vízoldható polimert.

A felhasználható ciklodextrinszármazékok közül példaként szolgálhat az a-ciklodextrin, β-ciklodextrin, γ-ciklodextrin, hidroxi-propil^-ciklodextrin, dimetil-βciklodextrin, maltozil^-ciklodextrin és a β-ciklodextrin-szulfát. Különösen előnyös az α-ciklodextrin, a βciklodextrin vagy a γ-ciklodextrin alkalmazása. E ciklodextrinszármazékokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással kombinálva.

Az alkalmazható ciklodextrinszármazék mennyisége függ e vegyület oldékonyságától, valamint a cetirizin koncentrációjától. Azonban célszerű, ha a ciklodextrin mennyisége 0,5-3,0, célszerűen 1,0-2,0-szer nagyobb a cetirizin mólszámánál.

A felületaktív anyagok közül célszerűen nemionos típusúakat használunk. A nemionos felületaktív anyagokra példaként említjük meg a poliszorbát 80-at, a polioxi-etilén-hidrogénezett ricinusolaj 50-et és a polioxi-etilén-hidrogénezett ricinusolaj 60-at. Ezen felületaktív anyagokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással kombinálva.

A vízoldható polimerek közül megemlítjük a cellulózszármazékokat, a vinilpolimereket, valamint a poliolokat. A cellulózszármazékok közül példaként említjük meg az alkil-cellulózokat, mint például a karboximetil-cellulózt; alkalmazhatunk ezenkívül például hidroxi-alkil-cellulózokat, mint például hidroxi-propilcellulózt vagy hidroxi-etil-cellulózt. A vinilpolimerekre példaként említjük meg a poli(vinil-pirrolidon)-t, valamint a poli(vinil-alkohol)-t. A poliolok tipikus példáját képezik a macrogol 200-6000 szériához tartozó poliolok. Ezen vízoldható polimereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással kombinálva.

Az alkalmazandó felületaktív anyag vagy vízoldható polimer mennyisége függ a felhasznált vegyület fajtájától, valamint a cetirizin koncentrációjától. Azonban célszerű, ha a felületaktív anyag mennyisége a cetirizin tömegére számítva annak 0,01-1,0, célszerűen 0,05-0,5-szerese; a vízoldható polimer mennyisége a cetirizin tömegére számítva 0,01-10,0, célszerűen annak 0,02-5,0-szöröse.

A találmány szerinti antiallergiás készítmények pHértéke megegyezik az általában alkalmazott szemészeti és nazális oldatok pH-jával, ennek értékét rendszerint 4,0-9,0, célszerűen 5,0-8,0 pH-η tartjuk.

A találmány szerinti antiallergiás készítmények a fentieken kívül tartalmazhatnak bármely egyéb, megfelelő mennyiségű szokásos segédanyagot, amelyek a szemészeti vagy nazális oldatokban általában használatosak; ezek közül említjük meg a konzerválószereket, mint például a p-hidroxi-benzoátokat, a benzalkóniumkloridot valamint a klór-butanolt; kelátképző szereket, mint például dinátrium-edetát és nátrium-citrát; az izotóniás oldatok előállításához használt szereket, így például nátrium-kloridot, szorbitolt, valamint glicerint; pufferanyagokat, így például foszfátokat, bórsavat és cifrátokat; a pH beállításához általában alkalmazott szereket, mint például sósav, ecetsav és nátrium-hidroxid. A segédanyagok mennyiségét a szakember határozza meg, ezek mennyisége megegyezik a szemészeti és nazális oldatokban általában alkalmazott segédanyagok mennyiségével.

A találmány szerinti antiallergiás készítmények tartalmazhatnak továbbá bármely terápiás komponenst a cetirizin mellett, ezek mennyisége tetszőleges lehet, amennyiben a találmány szerinti megoldással biztosított kedvező hatást nem rontják le.

A találmány szerinti antiallergiás készítményeket különféle alakban állíthatjuk elő, amelyek a szemészetben vagy az orr-fül gyógyászatban célszerűen alkalmazhatók, ezek közül említjük meg az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, géleket, valamint kenőcsöket.

A készítményt előállíthatjuk például vizes oldat formájában, majd a vizes oldatot liofilizáljuk, így port kapunk, amit desztillált vízzel vizes oldattá alakíthatunk az alkalmazás előtt.

A találmány szerinti antiallergiás készítményekben a cetirizin koncentrációja változhat a beadás módjától és az allergiás szimptómáktól függően. A hatóanyag koncentrációja azonban általában 0,01-4,0 tömeg/térfogat%, előnyösen 0,05-2,0 tömeg/térfogat%. így például a találmány szerinti antiallergiás készítményt szemészeti oldat formájában felnőtt betegnek adva azt cél· szerűen napi 3-6 alkalommal adjuk be, esetenként néhány cseppet adagolva. Abban az esetben, ha nazális oldatot alkalmazunk a beteg kezelésére, a találmány szerinti antiallergiás készítményt célszerűen porlasztott formában adjuk, és napi 3-6 alkalommal inhaláltatjuk, esetenként 1-2 dózist vive be az üregekbe; a beadáshoz poriasztókészüléket használunk.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül. A példák között biológiai kísérleteket és ezek eredményeit, valamint formulázási példákat ismertetünk.

1. vizsgálati példa

Tengerinyulakkal végzett szemirritációs kísérlet (Módszer)

A kísérletekhez hím japán fehér tengerinyulakat alkalmazunk, amelyek a szemek külső részében nem mutatnak semmilyen abnormalitást; 3-3 nyálból álló négy csoportot állítunk össze; az állatok jobb szemébe az 1. táblázatban feltüntetett C, D, E és F oldat formájú készítményt csepegtetjük, az állatok bal szemébe a vivőanyagot csepegtetjük, a csepegtetést napi 8 alkalommal végezzük 1 órás időközökben; egy-egy alkalommal 1 csepp vizsgálati oldatot viszünk az állatok szemébe; a kezelést minden esetben 5 napig folytatjuk. Az értékeléshez az állatok szemének külső részeit makroszkóposán vizsgáljuk, ezenkívül a szaruhártyát fluoreszceinnel megfestjük az első kezelést megelőzően az 1. napon, majd 30 perccel az utolsó kezelést követően az 1.,

3. és 5. napon, majd a 6. napon.

HU 218 672 Β

1. táblázat

Komponensek (tömeg/térfogat%)	Készítmények
A	B	C	D	E	F	G	H	J	K
Hatóanyag
Cetirizin-hidrogén- klorid	0,25	0,4	0,5	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	2,0
További komponensek
a-Ciklodextrin	-	-	-	-	2,1	-	-	-	-	-
β-Ciklodextrin	-	-	-	-	-	2,45	-	-	-	4,9
-Ciklodextrin	-	-	-	-	-	-	2,81	-	-	-
Poli(vinil-pirrolidon)	-	-	-	-	-	-	-	2,05	-	-
Klór-butanol	-	-	-	-	-	-	-	-	0,3	-
Vivőanyag
Koncentrált glicerin	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Bórsav	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Nátrium-hidroxid	q. s.	q. S.	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.
PH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0

(Eredmények)

A C vagy D oldattal helyileg kezelt tengerinyulak csoportjaiban a szemhéjkötőhártyán, és a pislogóhártyán az első napon az utolsó dózissal való kezelés után vörösödés volt észlelhető. Különösen azoknál a tengerinyulaknál, amelyek a D oldatot kapták, a szimptómák olyan súlyosak voltak, hogy az egészséges szemhéjkötőhártyán egyébként egyenként jól észlelhető vérerek nem voltak határozottan megkülönböztethetők. Ezenkívül bulbáris kötőhártyaér-tágulás, valamint szemhéjkötőhártya-ödéma volt megfigyelhető. Az első napon az utolsó dózis beadása után fellépő vörösség még 16 óra eltelte után is jól észlelhető volt, egészen a 2. nap első kezeléséig. A 3. napi kezelést követően szintén lehetett olyan vörösödést észlelni a kötőhártyán, mint az első nap utolsó dózisának beadását követően, azonban a 3. napon mindkét csoportban a szimptóma sokkal intenzívebb volt, ami arra utal, hogy a cetirizin erős irritáló hatást fejt ki a kötőhártyára. A kezelést követően a szaruhártyán fluoreszceinfolt-vizsgálatot végezve mindkét csoporthoz tartozó állatnál festékfoltokat lehetett észlelni a teljes szaruhártya területén, ami arra utal, hogy a cetirizin a szaruepitéliumot is irritálja. Úgy ítéltük meg, hogy a nyulak szeme a további dózisokkal való kezelést nem képes tolerálni, így a 3. napon a C és D oldatokkal való kezelést abbahagytuk.

Azoknál a tengerinyulaknál, amelyek csoportját ciklodextrinvegyületet tartalmazó E oldattal kezeltük, az első napon az utolsó dózissal való kezelést követően csak enyhe vörösödés volt észlelhető a szemhéj- és a bulbáris kötőhártyákon, ugyanakkor igen kis mennyiségű váladékképződés mutatkozott azoknál a tengerinyulaknál, amelyeket az F oldattal kezeltünk. Azonban az első napon észlelt vörösödés és váladékképződés nem jelentkezett a 3. nap eltelte után. A szaruhártyán a fluoreszceinfolt-képzési vizsgálatnál a kezelés végén nem lépett fel változás a kezelést megelőző állapothoz képest, a vizsgálati eredmények a normáltartományba estek, ami azt igazolja, hogy ciklodextrinvegyületet adva a cetirizin-hidrogén-klorid-tartalmú készítményhez, a szem irritáltsága csökkenthető. Az állatok szemét a vivőanyaggal kezelve nem lépett fel irritáció.

2. példa

Tengerinyulak szemén végzett toxicitási vizsgálatok (Módszer)

Egészséges, hím japán fehér színű tengerinyulakat szemészeti vizsgálatnak vetünk alá (két csoport, 5-5 állatot tartalmaz), az állatok semmilyen szemészeti elváltozást nem mutatnak. Az 1. táblázatban szereplő F és K szemészeti készítményt oldat formájában adjuk az állatoknak mindkét szembe csepegtetve napi 8 alkalommal 1-1 cseppet, a kezelést 28 napig folytatva. Ellenőrizzük az állatok általános egészségi állapotát, táplálékfelvételét, testtömegét, továbbá szemészeti vizsgálatot végzünk (makroszkopikus vizsgálatot végzünk a szem külső részén, ellenőrizzük a szaruhártyán festett foltokat, továbbá szemfenékvizsgálatot végzünk, valamint mérjük a szem belsejében lévő nyomást); a 28 nap eltelte után vizeletvizsgálatot, hematológiai vizsgálatot, a vér kémiai vizsgálatát, boncolást végzünk, méljük a szervek tömegét, a szemgolyó hisztopatológiai vizsgálatát, valamint a szaruhártya elektromikroszkópos vizsgálatát végezzük.

(Eredmények)

Az F és K oldatokkal végzett kezelés után a szemészeti vizsgálatok, az általános egészségi állapot és egyéb vizsgálatok semmilyen elváltozást nem mutattak.

3. példa

Hisztaminnal előidézett conjunctivitisre kifejtett hatás patkányoknál

HU 218 672 Β (Módszer)

Mintegy 100 g testtömegű hím Wistar-patkányoknak a kötőhártya alá 50 ml 0,1 tömeg/térfogat% hisztaminoldatot injektálunk be a felső szemhéjnál. A vizsgálathoz oldat formájú szemészeti készítményt adunk be az állatok mindkét szemébe 3 pl dózisban, a kezelést 40 és 20 perccel a hisztamininjekció beadása előtt végezve. A hisztamininjekció beadását követően 1 óra eltelte után az állatokat leöljük. A szemhéj kötőhártyáján fellépő ödéma tömegét megméqük, megállapítjuk az ödémainhibitáció mértékét, összehasonlításként azt az ödémasúlyt véve, amelyet a vivőanyag (fiziológiás sóoldat) beadásakor mérünk. A vizsgálatokhoz olyan szemészeti oldatokat készítünk, amely cetirizin-hidrogén-kloridot tartalmaz a vivőanyagban (2,0 tömeg/térfogat% koncentrációjú glicerin, 0,4 tömeg/térfogat% koncentrációjú vizes bórsav és a 7,0 pH beállításához szükséges mennyiségű nátrium-hidroxid elegye). A hatóanyagot a kívánt koncentrációra állítjuk be (ezen oldatot a továbbiakban CE szemészeti oldatnak nevezzük); ezenkívül olyan oldatot készítünk, amelybe ekvimoláris mennyiségű cetirizinhidrogén-kloridot, valamint a- vagy β-ciklodextrint oldunk fel a vívőanyagban, a kívánt végső koncentráció biztosításához szükséges mennyiségben (a továbbiakban ezen oldatokat CE+a-CD szemészeti oldatnak, illetőleg ΟΕ+β-ΰϋ szemészeti oldatnak nevezzük); továbbá egy olyan oldatot készítünk, amelyben difenil-hidraminhidrogén-kloridot oldunk fel a vivőanyagban (ezt a szemészeti oldatot a továbbiakban DPH-val jelöljük).

(Eredmények)

A hisztaminnal előidézett conjunctivitis esetében a patkányokkal végzett állatkísérleteknél a cetirizinhidrogén-klorid 88,8%-os inhibitációs arányt mutatott 0,5 tömeg/térfogat koncentrációértéknél, ez az eredmény azt igazolja, hogy a cetirizin-hidrogén-kloridnak kellő antihisztaminhatása van, amennyiben a szemészetben helyi kezelésben alkalmazzuk.

A hisztamin által indukált conjunctivitis elleni hatást, avagy β-ciklodextrintartalmú cetirizin-hidrogénklorid-oldatokkal vizsgálva megállapítjuk az IC₅₀ értékét, vagyis annak a koncentrációnak (mmol) az értékét, amely 50%-ban inhibitálj a a patkányoknál fellépő azon ödéma mértékét, amikor az állatok kezeléséhez csak fiziológiás sóoldatot használunk. A szemészeti oldatokkal kapott IC₅₀-értékeket a 2. táblázat tünteti fel.

2. táblázat

Hisztaminnal előidézett conjunctivitisre kifejtett inhibitorhatás cetirizinoldatok esetében

Vizsgált szemészeti oldatok	IC50*
CE	2,05 mmol
CE+a-CD	1,97
CE+p-CD	2,76
DPH	120,0

* IC₅₀ azt a cetirizin-hidrogén-klorid-konccntrációt jelöli, amelynek beadása után a patkányoknál hisztaminnal előidézett conjunctivitis 50%-ban inhibitálható.

Mint a 2. táblázatból kitűnik, a CE szemészeti oldat IC₅₀-értéke 2,05 mmol (mintegy 0,1 tömeg/térfogat%); ez az adat azt mutatja, hogy a cetirizin-hidrogén-klorid bizonyos mértékű antihisztaminhatást mutat már az irritáló koncentráció alatt is. A CE vagy CE+a-CD szemészeti oldatokkal kezelt állatcsoportok a fenti IC₅₀-értékkel lényegében azonos eredményeket adnak; ez azt igazolja, hogy az a-ciklodextrin jelenléte a kezelésre használt oldatban lényegében nem befolyásolja a cetirizin-hidrogén-klorid-oldat hatásosságát. A CE+β-CD szemészeti oldattal kezelt patkánycsoportnál kapott IC₅₀-érték valamivel nagyobb, mint azok az értékek, amelyeket a CE szemészeti oldattal végzett (amely csak cetirizin-hidrogén-kloridot tartalmaz önmagában) kezelésnél kaptunk. Ez a körülmény arra utal, hogy βciklodextrint adva cetirizin-hidrogén-klorid-tartalmú oldathoz, ez a cetirizin-hidrogén-klorid hatásosságát kismértékben csökkenti, azonban ez a csökkenés oly kis mértékű, hogy ez a cetirizin-hidrogén-klorid hatását lényegében nem befolyásolja.

4. példa

Szemirritáció vizsgálata humán betegeknél (Vizsgálati módszer)

A kezelt humán betegek szeme az irritáció vonatkozásában némi eltérést mutat a szemészeti kezelést követően az állatkísérletek során észlelt irritációhoz képest. Ezen túlmenően bizonyos szubjektív tényezőket, mint például a kezelést követő közérzetet is figyelembe kell venni a humán betegek szemének kezelése után. Ezért előnyös olyan szemészeti oldatokat alkalmazni, amelyek az emberi szemre semmilyen irritáló hatást nem mutatnak, és az erősen irritáló hatású készítmények nem kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. E vonatkozásban az A, B, D, E, F, G, H, J és K jelzésű oldat formájú készítményeket humán szemészeti kezelésre alkalmaztuk, és vizsgáltuk az alkalmazás után a kezelt személyeknél észlelt érzést; az oldatok összetételét az 1. táblázat, az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze (a I, II, III és IV a kezelések számát jelzi).

3. táblázat

Humán szemészeti kezelést követő irritáció vizsgálata

Szemészeti készítmény	Humán betegek
I	II	III	IV
A	-	+	-	+
B	+		+ +	+ +
D E	+ + +	+ + +	+ + +	+ + +
F G	—	—	—	—
H	+ + +	+ +	+ + +	+ + +

HU 218 672 Β

3. táblázat (folytatás)

Szemészeti készítmény	Humán betegek
I	II	III	IV
J	+ + +	+ + +	+ + +	+ + +
K	-	-	-	-

-: nem lép fel irritáció vagy kényelmetlen érzés +: némi irritáció jelentkezik + + : közepes mértékű irritáció (fájdalom) + + +: erős irritáció (Eredmények)

A ciklodextrint nem tartalmazó szemészeti készítmények, így például az A, B és a D oldatok közül az A jelzésű oldat, amely 0,25 tömeg/térfogat% cetirizinhidrogén-kloridot tartalmaz, kismértékű írritációt okozott a négy kezelt beteg közül kettőnél, ez a körülmény arra utal, hogy a cetirizin-hidrogén-kloridnak az emberi szemre kifejtett irritáló hatása nagymértékben lecsökkenthető alacsony koncentrációk alkalmazásával. Ezzel szemben a B és D jelzésű oldatok, ahol mindkét oldat cetirizin-hidrogén-klorid-tartalma 0,4 tömeg/térfogat% vagy ennél magasabb, mind a négy kezelt személynél irritációt okozott, és különösen a D oldat olyan mértékben volt irritáló hatású, hogy ezek gyakorlati alkalmazásától el kell tekinteni.

Ezzel szemben az E, F, G és K. oldatoknál, amelyek α-, β- vagy γ-ciklodextrint tartalmaznak, nem lépett fel irritáció a szemkezelést követően, noha ezen oldatok cetirizin-hidrogén-klorid-koncentrációja legalább 1 tömeg/térfogat% volt. Ebből következik, hogy a ciklodextrinvegyületeknek a cetirizin-hidrogén-klorid-tartalmú oldathoz való elegyítése csökkentheti a cetirizinhidrogén-klorid beadása után egyébként mutatott irritációs választ, és így az oldat formájában előállított készítményeket biztonsággal használhatjuk szemészeti kezelésre.

A H jelzésű oldat poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz, e vegyület önmagában nem okoz szemirritációt, azonban számos különféle vegyülettel komplexet képezhet; a J jelzésű oldat helyi érzéstelenítő hatású klór-butanolt tartalmaz, amit általában helyi fájdalomcsillapítóként alkalmaznak injekció formájában beadva; a H és a J oldatok erős szemirritációt idéznek elő, ez arra utal, hogy sem a poli(vinil-pirrolidon), sem a klór-butanol nem alkalmas a találmány szerinti készítményekben való alkalmazásra, vagyis nem használhatók arra, hogy a cetirizin vagy ennek sói által előidézett szemirritációt kivédjék.

5. példa

Humán orrnyálkahártya irritáciöjának vizsgálata (Vizsgálati módszer)

A nazális célra szánt oldatok esetében még fokozottabban elmondhatjuk, mint a szemészeti oldatoknál, hogy csak minden irritációtól mentes oldatot használhatunk humán betegeknél nazális kezeléshez, és az erős irritációt előidéző készítmények nem alkalmazhatók gyógyászati célra. E tekintetben a C, D és F jelzésű oldatokat vizsgáltuk, az oldatokat spray formájában a kezelt humán betegek orrába porlasztottuk, és ellenőriztük az ezt követően esetleg fellépő irritációs érzést (a vizsgálatokat az I, II és III betegnél végeztük); az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.

4. táblázat

Irritáció vizsgálata humán betegek nazális kezelése után

Szemészeti készítmény	Humán betegek
I	II	III
c	-	+	-
D	+ +	+ + +	+ + +
F	-	-	+

-: nem lép fel irritáció vagy kényelmetlen érzés + : némi irritáció jelentkezik + +: közepes mértékű irritáció (fájdalom) + + +: erős irritáció (Eredmények)

A C jelzésű oldatnak a humán betegek orrába való porlasztását követően a három kezelt beteg közül egy irritálónak találta az oldatot. A D oldat alkalmazása esetén mindhárom kezelt beteg erős írritációt érzett, amely irritáció viszonylag hosszú ideig fennmaradt; ebből következik, hogy a csak cetirizin-hidrogén-klorid-tartalmú készítmény irritáló hatást fejt ki az ormyálkahártyákra.

Ezzel szemben az F jelzésű, β-ciklodextrintartalmú oldat beadása után a három közül csak egy kezelt betegnél jelentkezett kismértékű irritáció, noha az oldatban a cetirizin-hidrogén-klorid koncentrációja ez esetben megegyezett a D oldat koncentrációjával, amely maga azonban erős írritációt mutatott. Ezen túlmenően az F oldattal való kezelés nyomán fellépő irritáció igen rövid időn belül eltűnt. Ebből következik, hogy ciklodextrinvegyületet adva a cetirizint vagy ennek sóját tartalmazó készítményhez, az ormyálkahártyákon eredetileg jelentkező irritáció lecsökkenthető, és az ilyen összetételű oldat formájú készítmény nazális kezelésre használható.

6. példa

Stabilitás vizsgálata (Vizsgálati módszer)

Az 5. táblázatban bemutatott A és K készítményeket, valamint az 5. táblázatban bemutatott L-N, P-R készítményeket oldat formájában állítjuk elő. Ezen oldatokat 0,45 μιη szitaméretű membránszűrővel szűrjük, majd az átszűrt oldatot üvegampullába töltjük. Az ampullákat szobahőmérsékleten 6 hónapig tároljuk, amely időtartam alatt az ampullák tartalmát makroszkópos vizsgálatnak vetjük alá, ellenőrizve, hogy az idő múlásával keletkezik-e oldhatatlan anyag az oldatokban.

HU 218 672 Β

5. táblázat

Komponensek (tömeg/térfogat%)	Készítmények
L	M	N	P	Q	R
Hatóanyag
Cetirizin-hidrogén-klorid	0,25	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
További komponensek
β-Ciklodextrin	0,61	4,9	4,9	4,9	4,9	4,9
(Hidroxi-propil)-metil-
cellulóz
Poli(vinil-alkohol)	-	-	0,2	-	-	-
Poliszorbát 80	-	-	-	0,2	-	-
Poli(vinil-pirrolidon)	-	-	-	-	0,2	-
Macrogol 4000	-	-	-	-	-	1,0
Vivőanyag
Koncentrált glicerin	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Bórsav	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Nátrium-hidroxid	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.	q. s.
PH	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0	7,0

(Eredmények)

Oldhatatlan anyag képződése volt megfigyelhető az A jelzésű oldatban 1 nappal a szobahőmérsékletű tárolás kezdete után. A K és L jelzésű oldatokat tartalmazó ampullák kismértékű oldhatatlananyag-képződést mutattak 6 hónap eltelte után. Ezzel szemben nem észleltük oldhatatlan anyag keletkezését az Μ, N és P-R oldatokat tartalmazó ampullákban 6 hónap eltelte után sem.

A fentiekből következik, hogy ciklodextrinvegyületeket adva a cetirizin-hidrogén-klorid-tartalmú készítményekhez, a ciklodextrin hozzáadása csökkenti a cetirizinnek az asszociációra való hajlamát; a cetirizin-hidroklorid és ciklodextrinvegyületet tartalmazó készítményhez felületaktív anyagot vagy vízoldható polimert adva a cetirizin asszociációra való hajlama lecsökkenthető, illetőleg megszüntethető, ily módon stabil oldat formájában antiallergiás készítményt állíthatunk elő. Azt tapasztaltuk, hogy csak a felületaktív anyaggal vagy vízoldható polimerrel kombinált cetirizin-hidrogén-klorid-készítményben nem jelentkezik az oldhatatlan anyag kiülepedése.

Formulázási példák

1. példa

Szemészeti készítményt állítunk elő liofilizált por formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek Mennyiség

Cetirizin-hidrogén-klorid 0,5 g

Bórsav 5,0 g

Nátrium-hidroxid q. s.

Desztillált víz 100 ml-ig

A cetirizin-hidrogén-kloridot és a bórsavat mintegy 80 ml desztillált vízben feloldjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 7,0 értékre állítjuk, majd az oldatot 100 ml össztérfogatra kiegészítjük. A kapott oldatot szűréssel sterilezzük, majd 2 ml-es dózisokban szétosztjuk, a 2 ml-es adagokat ezt követően liofilizáljuk, így szemészeti készítményt nyerünk. A felhasználás előtt a szemészeti készítményt 5 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízben feloldjuk.

2. példa

Szemészeti készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek Mennyiség

Cetirizin-hidrogén-klorid 1,0 g a-Ciklodextrin 2,1 g

Bórsav 2,0 g

Nátrium-hidroxid q. s.

Desztillált víz 100 ml-ig

Cetirizin-hidrogén-kloridot, a-ciklodextrint és bór45 savat mintegy 80 ml desztillált vízben feloldunk; vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az össztérfogatot 100 ml-re kiegészítjük, így szemészeti készítményt kapunk.

3. példa

Szemészeti készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek	Mennyiség
55	Cetirizin-hidrogén-klorid	1,0 g
	a-Ciklodextrin	2,1 g
	(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	0,1 g
	Bórsav	2,0 g
	Nátrium-hidroxid	q. s.
60	Desztillált víz	100 ml-ig

HU 218 672 Β

Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90 °C hőmérsékletre felmelegítünk, ebben a fenti mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt egyenletesen diszpergáljuk. A diszperziót keveijük, közben jeges vízfürdővel az elegyet lehűtjük, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz teljesen fel nem oldódik. Ezután az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a fenti mennyiségű cetirizinhidrogén-kloridot, a-ciklodextrint és bórsavat az oldatban feloldjuk. Az oldathoz vizes nátrium-hidroxid-oldatot adva a pH-t 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az oldat térfogatát 100 ml össztérfogatra kiegészítjük; így szemészeti készítményt kapunk.

4. példa

Egy nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek	Mennyiség
Cetirizin-hidrogén-klorid	2,0 g
β-Ciklodextrin	4,93 g
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	0,2 g
Bórsav	2,5 g
Dinátrium-edetát	0,02 g
N átrium-hidroxid	q. s.
Desztillált víz	100 ml-ig
Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90° hőmér-

sékletre felmelegítünk, ebben a fenti mennyiségű (hidroxi-propil)-metil-cellulózt egyenletesen diszpergáljuk. A diszperziót keveijük, közben jeges vízfürdővel az elegyet lehűtjük, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz teljesen fel nem oldódik. Ezután az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a fenti mennyiségű cetirizin-hidrogénkloridot, β-ciklodextrint, bórsavat, majd dinátrium-edetátot az oldatban feloldjuk. Az oldathoz vizes nátriumhidroxid-oldatot adva a pH-t 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az oldat térfogatát 100 ml össztérfogatra kiegészítjük; így nazális alkalmazásra szánt készítményt kapunk.

5. példa

Szemészeti készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek	Mennyiség
Cetirizin-hidrogén-klorid	0,3 g
a-Ciklodextrin	0,8 g
Poli(vinil-alkohol)	0,2 g
Nátrium-acetát	0,1 g
Propilénglikol	2,0 g
Metil-parabén	0,2 g
Propil-parabén	0,1 g
Nátrium-hidroxid	q. s.
Desztillált víz	100 ml-ig
Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90 °C hő-

mérsékletre felmelegítünk, a vízbe a fenti mennyiségű poli(vinil-alkohol)-t, metil-parabént és propil-parabént feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd ebben a fent megadott mennyiségű cetirizin-hidrogén-kloridot, α-ciklodextrint, nátrium-acetátot, majd propilénglikolt feloldjuk. Vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az oldat pH-ját 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az össztérfogatot 100 mire kiegészítjük; így szemészeti készítményt kapunk.

6. példa

Egy nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek	Mennyiség
Cetirizin-hidrogén-klorid	1,0 g
β-ciklodextrin	2,47 g
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	0,1 g
Bórsav	1,25 g
Dinátrium-edetát	0,01 g
N átrium-hidroxid	q. s.
Desztillált víz	100 ml-ig
Mintegy 80 ml desztillált vizet mintegy 90 °C hő-

mérsékletre felmelegítünk, ebben a fenti mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulózt egyenletesen diszpergáljuk. A diszperziót keverjük, közben jeges vízfürdővel az elegyet lehűtjük, a keverést mindaddig folytatjuk, amíg a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz teljesen fel nem oldódik. Ezután az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a fenti mennyiségű cetirizin-hidrogénkloridot, β-ciklodextrint, bórsavat, majd dinátrium-edetátot az oldatban feloldjuk. Az oldathoz vizes nátriumhidroxid-oldatot adva a pH-t 7,0 értékre állítjuk, majd desztillált víz hozzáadásával az oldat térfogatát 100 ml össztérfogatra kiegészítjük; így nazális alkalmazásra szánt készítményt kapunk.

7. példa

Egy nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek	Mennyiség
Cetirizin-hidrogén-klorid	0,5 g
Hidroxi-propil-β-ciklodextrin	1,6 g
Poli(vinil-pirrolidon)	1,0 g
Macrogol 4000	1,0 g
Kálium-dihidrogén-foszfát	0,1 g
Mannitol	5,1 g
Benzalkónium-klorid	0,005 g
Kálium-hidroxid	q. s.
Desztillált víz	100 ml-ig
A fent megadott mennyiségű cetirizin-hidrogén-klo-

ridot, (hidroxi-propil)^-ciklodextrint, poli(vinil-pirrolidon)-t, Macrogol 4000-et, kálium-dihidrogén-foszfátot, mannitolt és benzalkónium-kloridot mintegy 80 ml desztillált vízben feloldjuk. A kapott oldat pH-ját vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,5 értékre állítjuk, majd desztillált víz további hozzáadásával az oldat össztérfogatát 100 ml-re kiegészítjük. így nazális kezelésre alkalmas készítményt kapunk.

8. példa

Egy nazális alkalmazásra szánt készítményt állítunk elő oldat formájában az alábbi összetétel szerint.

Komponensek Mennyiség

Cetirizin-hidrogén-klorid 1,0 g a-Ciklodextrin 1,0 g β-Ciklodextrin 1,5 g

HU 218 672 Β

Nátrium-citrát 0,05 g

Nátrium-klorid 0,9 g

Kálium-hidroxid q. s.

Desztillált víz lOOml-ig

Cetirizin-hidrogén-kloridot, a-ciklodextrint, β-ciklodextrint, nátrium-citrátot és nátrium-kloridot mintegy 80 ml desztillált vízben feloldunk. Az így kapott oldat pH-ját vizes kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával 6,5 pH-ra állítjuk be, majd desztillált víz további hozzáadásával az össztérfogatot 100 ml-re állítjuk. így nazális kezelésre alkalmas készítményt kapunk.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Szemészeti és nazális alkalmazásra szolgáló antiallergiás készítmény, amely a szokásosan alkalmazott segédanyagok mellett hatóanyagként az (I) képletű cetirizint vagy annak sóját és további adalékanyagként ciklodextrint tartalmaz.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely ciklodextrinvegyületként a-ciklodextrint, β-ciklodextrint vagy γ-ciklodextrint, vagy ezek keverékét tartalmazza.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely segédanyagként felületaktív anyagot tartalmaz.
4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti készítmény, amely segédanyagként vízoldható polimert tartalmaz.
5. 5. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely segédanyagként, felületaktív anyagként anionos típusú felületaktív anyagot tartalmaz.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, amely nemionos felületaktív anyagként poliszorbát 80-at vagy polioxi-etilén-hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz.
7. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely vízoldható polimerként cellulózszármazékot, vinilpolimereket és/vagy poliolokat tartalmaz.
8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely cellulózszármazékként alkil-cellulózokat és/vagy hidroxialkil-cellulózokat tartalmaz.
9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely alkilcellulózként metil-cellulózt és/vagy karboxi-metil-cellulózt tartalmaz.
10. 10. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely hidroxi-alkil-cellulózként (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és/vagy hidroxi-etil-cellulózt tartalmaz.
11. 11. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely vinilpolimerként poli(vinil-alkohol)-t és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
12. 12. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely poliolként Macrogol 4000-et tartalmaz.