JP2016053073A

JP2016053073A - 点眼剤

Info

Publication number: JP2016053073A
Application number: JP2015220836A
Authority: JP
Inventors: 佐千子野依; Sachiko Noyori; 典子高木; Noriko Takagi
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-09-26
Filing date: 2015-11-11
Publication date: 2016-04-14
Also published as: EP0917873B1; AU4321797A; DE69736521D1; JP2014193921A; JP2011157388A; WO1998013040A1; US6147081A; EP0917873A1; JP3402613B2; JP2013121984A; JP2015129166A; JP2017019846A; KR19990071585A; EP0917873A4

Abstract

【課題】速効的かつ強力な鎮痒効果を示し、眼痛や不快な刺激が改善されたクロモグリク酸Ｎａ点眼剤の提供。【解決手段】クロモグリク酸Ｎａ及び抗ヒスタミン剤にメントールを配合することにより、クロモグリク酸Ｎａにより誘起される点眼時の刺激性の不快な眼痛を軽減し、抗ヒスタミン剤の有する速効的な鎮痒効果をさらに強化させて眼の痒みを点眼直後から強力に抑制する、新規な点眼剤組成物。０．５〜５％（ｗ／ｖ）のクロモグリク酸Ｎａと種類により異なるか、０．００５〜０．１％、好ましくは０．０１〜０．０５の抗ヒスタミン剤及び０．００１〜０．１％好ましくは０．００２〜０．０５％のメントールを含み、ｐＨを、４．０〜７．０、好ましくは４．５〜６．０と調整し、浸透圧を０．５〜５圧比、好ましくは０．８〜２圧比に調整した点眼剤組成物。【選択図】図１

Description

本発明は、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及びメントールを含有する、点
眼時に不快な刺激感がなく、かつ点眼直後に速効かつ強力な鎮痒効果を持つ点眼剤に関す
る。

代表的なアレルギー発症のメカニズムは、次のようなステップで起こることが知られて
いる。すなわち、まず生体にとって、異物である抗原が生体内に侵入する。この抗原に暴
露されると、生体はその抗原に対してIgE抗体を産生する。産生されたIgEは肥満細胞の表
面に付着し、IgE結合肥満細胞となる。IgE結合肥満細胞ができた生体内に、再び抗原が侵
入すると、IgE結合肥満細胞表面で抗原抗体反応が起こり、その結果IgE結合肥満細胞の脱
顆粒により、ヒスタミン、ロイコトリエンといった種々の化学伝達物質が遊離する。そし
て、この化学伝達物質の作用によって、アレルギー反応が生じる。

このようなアレルギー反応を抑制するためにこれまでいくつかの薬剤が開発されてきた
。例えば、クロモグリク酸ナトリウムは肥満細胞の脱顆粒を抑制し、ヒスタミン等の化学
伝達物質の遊離を抑制する抗アレルギー剤である。優れた予防的抗アレルギー剤として、
吸入剤、点鼻剤、点眼剤及び内服剤として臨床的に用いられており、特に眼科領域におい
て、我が国ではアレルギー性結膜炎、春期カタルといった疾患に点眼剤として用いられて
いる。しかし、クロモグリク酸ナトリウムはその作用機序が肥満細胞の脱顆粒抑制である
ため、既に遊離してしまった化学伝達物質をブロックする効果がなく、速効性の面で劣り
、症状の発症の４週間ほど前から投与を開始する必要があった。さらにクロモグリク酸ナ
トリウム点眼剤には点眼時に眼痛（刺激性の痛み）が生じるという欠点があり（Allergy
Immunological and Clinical Aspects, A Wiley Medical Publication及び特開昭６１−
２４６１１７号公報）、眼刺激性の面からも満足のいくものではなかった。

このため、クロモグリク酸ナトリウムを含有する抗アレルギー点眼剤に、速効的効果を
加味するために遊離されたヒスタミンをブロックする抗ヒスタミン剤との配合点眼剤も開
発されている。例えば国内では、クロモグリク酸ナトリウム１．０％と抗ヒスタミン剤で
あるマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５％の配合点眼剤が臨床試験されたことがあ
る（医学と薬学34(3)507、1995）。また海外では、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタ
ミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンの配合剤が用いられている（MARTINDALE The
Extra Pharmacopoeia 30th Edition,The Pharmaceutical Press,1993 ）。これらのクロ
モグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤の配合点眼剤においては、抗ヒスタミン剤を配合
することにより、アレルギー症状の発症後に点眼しても速効性の鎮痒効果が得られる。し
かしながら、鎮痒効果が弱いために患者が激しい目の痒みのために眼を掻き崩し眼粘膜の
炎症が生じることを防ぐことができなかった。さらに、眼刺激性の軽減についてはなんら
検討されていないために、患者は使用時の痛みに耐える必要があった。

また、特開昭６１−２４６１１７号公報は、抗アレルギー点眼剤の点眼時の眼痛を改善
するために、重炭酸ソーダ及び硼酸を含む溶媒にクロモグリク酸ナトリウムを溶解し、ｐ
Ｈを中性に調整することが好ましいことを開示している。
しかし、特開昭６１−２４６１１７号公報開示の方法では、予防的かつ速効性にすぐれ
た抗アレルギー効果を有するクロモグリク酸ナトリウム点眼剤を得ることはできなかった
。また、本発明者らが実際に処方し点眼して追試をしたところ、クロモグリク酸ナトリウ
ム点眼剤の眼刺激性は十分に軽減されてはいなかった。

一方、メントールを主とする芳香剤が、点眼剤においてしばしば清涼化剤として配合さ
れている。例えば、文献（Research Disclosure 31997）にはクロモグリク酸ナトリウム
溶液に芳香剤を加えることにより患者のコンプライアンスがあがることが開示されている
。また、欧州特許出願公開第６７０１６１号明細書には０．１〜１０％のクロモグリク酸
ナトリウム、０．００５〜０．２％の双環性芳香剤（カンフル、ユーカリ油、またはそれ
らの混合物）、および水性基剤よりなる医薬組成物が開示されている。

しかし、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及びメントールの３要素を含有し
た点眼剤はこれまでに開発されていない。

本発明は、速効的な鎮痒効果を示し、眼痛や不快な刺激が改善されたクロモグリク酸ナ
トリウム点眼剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、従来のクロモグリク酸ナトリウム点眼剤が、点眼時において眼痛を生じ
させることが問題となっていることから、点眼時の眼痛を軽減することができる成分を見
いだすべく、鋭意研究を行った。この結果、本発明者らは、これまで清涼化剤として点眼
剤にしばしば用いられてきたメントールが、クロモグリク酸ナトリウム点眼時に生ずる刺
激性の不快な眼痛を軽減することができることを見いだした。

また、本発明者らは、従来のクロモグリク酸ナトリウムおよび抗ヒスタミン剤からなる
点眼剤が速効性は得られるものの、鎮痒効果が弱いために、痒みがすぐにはおさまらず、
激しい眼の痒みのために患者が眼を掻き崩して眼粘膜を悪化させる問題点にも着目した。
そして、点眼直後から強力な鎮痒効果をもたらす点眼剤配合成分について鋭意研究を行っ
た。この結果、本発明者らは、本発明の点眼剤に配合したメントールが、眼痛の軽減のみ
ならず、抗ヒスタミン剤の有する速効的な鎮痒効果をさらに強化することで、激しい眼の
痒みを点眼直後に強力に抑制することができることを見いだした。

さらに、メントールの清涼感および香りからもたらされる患者の爽快感及び点眼時の眼
痛を軽減できる効果とあいまって、患者の点眼を習慣づける効果をもたらすことを見いだ
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有することを特
徴とする点眼剤、
（２）抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミンもしくは塩酸ジフェンヒドラミン
である（１）に記載の点眼剤、
に関する。

本発明により、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤及びメントールを含有する
点眼剤が提供された。本発明の点眼剤を用いれば、増強された鎮痒効果によって激しい眼
の痒みを点眼直後に強力に抑制して、この結果、患者が掻き崩してしまうことによる眼粘
膜の悪化を防止することが可能である。また、同時にクロモグリク酸ナトリウム点眼剤の
不快な刺激である眼痛を軽減させることが可能である。さらには、メントールのもつ清涼
感は患者の使用感を改善し、眼アレルギーの症状である種々の不快症状を速やかに患者か
ら取り去ることができるため、点眼時の眼痛が軽減されることとあいまって、患者の点眼
を習慣づけることも可能である。

図１は、本発明の点眼剤の、眼における痒みの抑制効果を示す図である。

本発明に用いられるメントールは、文献（第１３改正日本薬局方、D1050〜1058）に記
載されており、市販のものを使用することも可能である。本発明のメントールはｌ体、ｄ
ｌ体のいずれでも良く、さらにペパーミント油などのメントールを含有する精油なども本
発明のメントールに含まれる。

本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン
、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジンなどがあげられるが、安
全性および効果の面でより優れたマレイン酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラ
ミンが好ましく、安定性の面で優れるマレイン酸クロルフェニラミンが最も好ましい。

本発明に使用されるクロモグリク酸ナトリウムは、市販のものを利用することができる
。点眼剤中のクロモグリク酸ナトリウムの含量は、通常、０．５〜５％（w/v）である。
また、配合される抗ヒスタミン剤の含量は、その種類によっても異なるが、通常、０．０
０５〜０．１％であり、好ましくは０．０１〜０．０５％である。また、配合されるメン
トールの含量は、通常、０．００１〜０．１％であり、好ましくは０．００２〜０．０５
％である。

本発明の点眼剤のｐＨは、眼科的に許容される範囲であれば特に制限はなく、常法によ
って、通常、４．０〜７．０程度に調製するが、４．５〜６．０に調製するのがより好ま
しい。本発明の点眼剤の滲透圧は、常法により、通常、０．５〜５圧比に調製されるが、
０．８〜２圧比に調製するのがより好ましい。

本発明の点眼剤には、本発明の課題が解決される限りにおいては、さらに緩衝剤、等張
化剤、溶解補助剤、保存剤、増粘剤、キレート剤、ｐＨ調整剤のような各種添加剤を添加
してもよい。

添加される保存剤としては、例えば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩
化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息
香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。また緩衝剤としては、例えば、ホ
ウ酸緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤などが挙げられる。増粘剤と
しては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメ
チルセルロース、コンドロイチン硫酸およびそれらの塩が挙げられる。溶解補助剤として
は、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベー
ト８０、ポリオキシエチレンモノステアレート等が挙げられる。キレート剤としては、例
えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。安定化剤としては、例えば、エ
デト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。さらにｐＨ調整剤としては、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸
、塩酸などが挙げられる。

本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症状、年齢等により変動するが、通常、１日１
〜６回で、１回につき１〜２滴が点眼される。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
[実施例１] 点眼剤
１００ｍｌ中
クロモグリク酸ナトリウム１０００ｍｇ
マレイン酸クロルフェニラミン１５ｍｇ
１−メントール６ｍｇ
塩化ベンザルコニウム２ｍｇ
ホウ砂１０ｍｇ
ホウ酸１８００ｍｇ
滅菌精製水適量
全量１００ml
滅菌精製水を加えて、全量を１００ｍｌとし、常法により点眼剤を得る。

[実施例２] 点眼剤
１００ｍｌ中
クロモグリク酸ナトリウム１０００ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン２０ｍｇ
１−メントール６ｍｇ
塩化ベンザルコニウム２ｍｇ
ホウ砂１０ｍｇ
ホウ酸１８００ｍｇ
滅菌精製水適量
全量１００ml
滅菌精製水を加えて、全量を１００ｍｌとし、常法により点眼剤を得る。

[試験例] 点眼剤におけるメントールの効果
実施例１の点眼剤と、実施例１からｌ−メントールを欠く点眼剤を調製した。アレルギ
ーの既往症がある成人男女１０名を被験者とし、目のアレルギー症状（痒み）が出たとき
に、左眼にｌ−メントールを欠く点眼剤、右眼にｌ−メントールを含む点眼剤を各々１〜
２滴点眼し、点眼前（０秒後）及び、点眼後特定の時間に痒みの程度を自己判定し、点眼
前の痒みスコアからの変化を経時的に測定した。図１に「各時間における痒みスコアから
点眼前の痒みスコアから引いた値」の被験者１０名の平均値を示す。痒みの判定基準を表
１に示す。また同時に点眼時の眼刺激性に関しても両製剤を比較した。

この結果、ｌ−メントールを含む本発明の製剤は、対照と比較して点眼直後に強力に目
の痒みを抑えることが確認された（図１）。また、目に対する刺激感については、１０人
中８人が、対照を点眼した後に不快な眼痛があったとしたが、本発明の製剤は痛みを感じ
ることなかったと判定した。

なお、抗ヒスタミン剤として、マレイン酸クロルフェニラミン１５ｍｇの代わりに塩酸
ジフェンヒドラミン２０ｍｇを用いて同様の実験を行ったところ、マレイン酸クロルフェ
ニラミンを用いた場合と同様の結果が得られた。

Claims

クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及びメントールを含有することを特徴とす
る点眼剤（但し、メントールの含量が０．００１〜０．０５％である場合を除く）。