JP4757970B2

JP4757970B2 - 点眼剤組成物

Info

Publication number: JP4757970B2
Application number: JP29176299A
Authority: JP
Inventors: 悟宮田; 幸男中村
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1999-10-14
Filing date: 1999-10-14
Publication date: 2011-08-24
Anticipated expiration: 2019-10-14
Also published as: JP2001114700A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、緩衝剤として、イプシロン−アミノカプロン酸及びホウ酸の混合物を配合することを特徴とする点眼剤組成物に関する。また有効成分として、クロモグリク酸ナトリウム及びマレイン酸クロルフェニラミンが配合される点眼剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
これまで点眼剤の緩衝剤としては、ホウ酸−ホウ砂、クエン酸−クエン酸ナトリウム及びリン酸水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム等が使用されているが、イプシロン−アミノカプロン酸とホウ酸の組み合わせは報告されていない。
【０００３】
また有効成分としてクロモグリク酸ナトリウム（一般名インタ−ル：以下このように表記）を配合した点眼剤は既に市販されているが、それらの点眼剤では目に対する刺激性或いは結晶析出等の観点から点眼剤のｐＨを５〜８に保つべく緩衝剤を配合してｐＨの調節が行われている。
【０００４】
インタ−ル配合の点眼剤に関する特許文献としては、例えば特公平６−３９３７９号公報、特開平４−９３３９号公報、特公平４−６６４５２号公報等があるがこれらには緩衝剤に関する記載はない。また特公昭５７−５６４４８号公報には、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム−クエン酸、ホウ酸−ホウ酸ナトリウムが、また特開昭５４−２５０８２号公報には酸性リン酸ナトリウム−リン酸ナトリウムが、さらに特開平６−３３６４２９号公報ではホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムが例示されている。またPCT WO98／13040号公報にはホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤が例示されているが、具体的な組合せについての記載はない。またPCT WO97／2414号公報にはリン酸ナトリウム−ホウ酸が例示されている。さらに特公平７−５４５６号公報には実施例にイプシロン−アミノカプロン酸が記載されているが、これはイプシロン−アミノカプロン酸を有効成分として配合したものであり、緩衝剤として配合したものではない。
【０００５】
以上のようにインタ−ル配合の点眼剤に関する特許文献の中には、本発明のイプシロン−アミノカプロン酸とホウ酸を緩衝剤として配合した例は開示されていない。
一方、インタ−ル及びマレイン酸クロルフェニラミンを配合した抗アレルギ−用点眼剤の場合には、防腐剤として塩化ベンザルコニウムを使用すると水に不溶な沈殿物を生じることが報告されている。この沈殿物の生成を防ぐために種々の方法が提案されている。例えばキレ−ト化剤又は金属イオン封鎖剤を添加した例（特公昭５４−２５０８２号公報）、アルカノ−ルアミンを配合した例（PCT WOJP95／02724号公報）、ポリソルベ−ト８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤を配合した例（特公平４−６６４５２号公報）等が開示されているが，沈殿防止剤としてポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）を使用した例は開示されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
特にインタ−ル及びマレイン酸クロルフェニラミンを配合した抗アレルギ−用点眼剤の場合には、ｐＨを５〜７.５に保つことは上記の理由から非常に重要である。即ち、ｐＨが低下すると目に対する刺激が強くなると共に、水不溶性の沈殿物の析出がみられる。
さらに塩化ベンザルコニウムを防腐剤として配合すると、水不溶性の沈殿物が生成するため溶解剤の配合が必要となる。
加えてインタ−ル及びマレイン酸クロルフェニラミンを配合した抗アレルギ−用点眼剤は、点眼時に刺激があることが知られている。
【０００７】
従って、本発明の課題は、点眼剤において安定なｐＨを得るための方法を提供すること、さらには塩化ベンザルコニウムを防腐剤とした場合に水不溶性の沈殿物の生成を防止すること、加えて点眼時の刺激を軽減することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行い、安定なｐＨを得るための方法として、点眼剤の緩衝剤としてイプシロン−アミノカプロン酸とホウ酸の混合物を配合したところ、これにより経時的にもｐＨの変化が少ないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、緩衝剤として、イプシロン−アミノカプロン酸とホウ酸との混合物を配合し、有効成分として、クロモグリク酸ナトリウム及びマレイン酸クロルフェニラミンをともに配合する点眼剤組成物であって、イプシロン−アミノカプロン酸が0.2〜1.5重量／容量%及びホウ酸が0.5〜1.5重量／容量%であり、クロモグリク酸ナトリウムが1〜2重量／容量%及びマレイン酸クロルフェニラミンが0.01〜0.03重量／容量%であり、ｐＨが５〜７.５であることを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
さらに本発明は、沈殿防止剤として、ポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）を0.04〜0.5重量／容量%配合することを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
また本発明は、刺激性の改善剤として、クロロブタノ−ルを0.05〜0.5重量／容量%配合することを特徴とする、前記点眼剤組成物に関する。
【００１０】
本発明の点眼剤組成物は、ｐＨの変動に起因する眼組織刺激性の軽減、薬物の安定性の確保或いは沈殿物の生成等、点眼剤として好ましくない現象を抑えることができ、ｐＨ変動に由来する薬物の結晶析出、沈殿物の発生或いは眼粘膜刺激等を防止することができる。また特に防腐剤としてクロロブタノ−ルを用いた場合には、クロロブタノールの経時的な分解に伴うｐＨの低下が抑えられる。さらに、溶解剤としてポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）を配合すると塩化ベンザルコニウムを防腐剤とした場合に、水不溶性の沈殿物の生成を防止することができる。インタ−ル配合点眼剤の場合には、クロロブタノ−ルを配合することによって初期刺激を軽減することもできる。
【００１１】
イプシロン−アミノカプロン酸は、従来、抗プラスミン剤として、止血作用、抗アレルギ−作用、抗炎症作用等の薬理作用を有するため、有効成分として点眼剤に1〜５重量／容量%が配合されてきた。緩衝剤としては、通常0.5重量／容量%以下の配合量で使用されるが、その中でもできるだけ多く配合するほど緩衝能が大きくなる。イプシロン−アミノカプロン酸の配合量としては、少なすぎると緩衝能が得られず、多すぎると有効成分としての薬理効果が発揮されるので、0.２〜1.5重量／容量%、好ましくは0.3〜1.0重量／容量%が配合される。また同時に配合されるホウ酸は、少なすぎると緩衝能が得られず、多すぎるとｐＨが低くなりすぎて最適ｐＨを維持できないので、0.5〜1.5重量／容量%、好ましくは0.5〜1.2重量／容量%が配合される。イプシロン−アミノカプロン酸とホウ酸の配合比は、上記の配合量の範囲でｐＨ５〜７.５を維持するために適宜増減することができるが、浸透圧を涙液と等張にするためイプシロン−アミノカプロン酸とホウ酸の配合量はある程度限定される。特にホウ酸については、涙液との等張の観点から食塩当量が0.50であるため1.5重量／容量%以上の配合は難しい。
【００１２】
一方、塩化ベンザルコニウムを防腐剤とした場合に、水不溶性の沈殿物の生成を防止するためには、溶解剤としてポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）を配合するが、0.02重量／容量%以下では溶解剤としての効果が不充分であり、0.5重量／容量%以上では眼組織への刺激性が考えられるので0.04〜0.5重量／容量%、好ましくは0.1〜0.3重量／容量%配合する。またインタ−ル配合点眼剤の初期刺激を軽減するためには、通常防腐剤として配合されているクロロブタノ−ルを配合するが、0.05重量／容量%以下では効果が得られず、また0.5重量／容量%以上では水性である点眼剤に配合が困難になるので、0.05〜0.5重量／容量%、好ましくは0.06〜0.2重量／容量％配合する。
【００１３】
有効成分の例としては、抗アレルギ−用点眼剤としてインタ−ル及びマレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。配合量としては、例えば通常市販品での配合量（インタ−ル1〜2重量／容量%、マレイン酸クロルフェニラミン0.01〜0.03重量／容量%）で配合される。
【００１４】
その他、通常市販の点眼剤への配合が認められている有効成分、例えばグリチルリチン酸二カリウム、硫酸ベルベリン等の消炎、収斂成分、酢酸トコフェロ−ル、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸レチノ−ル、フラビンアデニン等のビタミン類、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン等の充血除去剤、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、スルファメトキサゾ−ル、スルファメトキサゾ−ルナトリウム等のサルファ剤、塩化カリウム、塩化ナトリウム等の無機塩類、ヒドロキシエチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等のセルロ−ス類、パントテン酸カルシウム、塩化リゾチ−ム、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、フマル酸ケトチフェン、ヒアルロン酸ナトリウム、パンテノ−ル、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸エフェドリン、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルピロリドン、アルキルポリアミノエチルグリシン、イプシロン−アミノカプロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ホウ酸等をその配合基準の範囲内で配合することができる。
【００１５】
また添加剤としては、通常点眼剤に使用される基剤成分を配合することができる。これらの例としては、ｌ−メント−ル、カンフル、ボルネオ−ル等の清涼化剤、水酸化ナトリウム、塩酸等のｐＨ調節剤、塩化カリウム、グリセリン、プロピレングリコ−ル等の等張化剤、ヒドロキシエチルセルロ−ス等の粘稠剤、エタノ−ル、ポリソルベ−ト８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル等の溶解補助剤、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤及び滅菌水等が挙げられる。これらは通常、点眼剤として使用される量で配合することができる。
また本発明の点眼剤は、通常点眼剤が製造される方法で製造することができる。例えば、有効成分及び添加剤成分を４０〜８０℃に加熱した滅菌精製水に攪拌溶解後、室温まで冷却する。次にこの溶液をメンブランフィルターにて除菌ろ過し、点眼剤容器に充填することで得られる。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例、比較例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。

【００１７】

【００１８】

【００１９】

【００２０】

【００２１】

【００２２】

【００２３】

【００２４】

【００２５】
試験例１：緩衝剤の緩衝能の比較
緩衝剤の点眼剤におけるpＨの緩衝能を試験するため、実施例及び比較例の点眼剤（ｐＨ６）に0.1mol/LのNaOH溶液（ｐＨ６以上）又は0.1mol/LのHCl（ｐＨ６以下）を添加してｐＨの変化を測定して滴定曲線作成した．その結果を表１及び図１に示す。
実施例２：イプシロン−アミノカプロン酸(500mg)−ホウ酸(1000mg)
実施例３：イプシロン−アミノカプロン酸(1000mg)−ホウ酸(1500mg)
実施例４：イプシロン−アミノカプロン酸(400mg)−ホウ酸(1000mg)
実施例５：イプシロン−アミノカプロン酸(200mg)−ホウ酸(630mg)
比較例１：イプシロン−アミノカプロン酸(500mg)
比較例２：イプシロン−アミノカプロン酸(500mg)−クエン酸(3mg)
比較例３：ホウ酸(1000mg)−ホウ砂(500mg)
【００２６】
【表１】

【００２７】
表１及び図１の結果から明らかなように、実施例２、３、４、５で示されるイプシロン−アミノカプロン酸−ホウ酸の混合物を緩衝剤として用いた点眼剤が、比較例１、２、３で示した緩衝剤を用いた点眼剤よりｐＨの変化が少なかった。
試験例２：溶解実験
実施例２の点眼剤において、溶解剤としてポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）（溶解剤１）及びその代わりにプロピレングリコ−ル(溶解剤２)の配合量を変えて添加した点眼剤を調製し、沈殿物の有無を観察した。その結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】

表２の結果から明らかなように、ポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）が、沈殿物の生成を抑制する力が強かった。また配合量としては、４０ｍｇ以上であれば沈殿物はみられなかった。しかし界面活性剤の配合量は、眼組織に対する刺激を考慮すれば、少ないほうが好ましく、通常点眼剤に添加剤として配合される量、即ち５００ｍｇ以下が望ましいと考えられた。
【００２９】
【発明の効果】
本発明は、点眼剤の緩衝剤としてイプシロン−アミノカプロン酸0.2〜1.5重量／容量%及びホウ酸0.5〜1.5重量／容量%の混合物を配合することを特徴とする点眼剤組成物であり、点眼剤のｐＨを安定に維持するための方法を提供するものである。この処方にすることによって点眼剤のｐＨが経時的に安定に５〜７.５に保たれるため、ｐＨの上昇或いは低下に起因する眼組織に対する刺激性を軽減すると共に、有効成分或いは塩化ベンザルコニウム等の添加剤成分に由来する結晶析出或いは水に不溶の沈殿物の生成を抑える効果を有している。特に、抗アレルギ−用点眼剤であるクロモグリク酸ナトリウム（インタ−ル）及びマレイン酸クロルフェニラミンを有効成分とした点眼剤に適用すると効果的である。また溶解剤としてポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）を配合することによって有効成分或いは添加剤成分由来の結晶析出或いは水不溶性の沈殿物の生成を抑えることが効果的となる。また更にクロロブタノ−ルを配合した処方は、インタ−ルによる点眼時の刺激性を軽減することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】点眼剤における各種緩衝剤の滴定曲線を示す。

Claims

緩衝剤として、イプシロン−アミノカプロン酸とホウ酸との混合物を配合し、有効成分として、クロモグリク酸ナトリウム及びマレイン酸クロルフェニラミンをともに配合する点眼剤組成物であって、イプシロン−アミノカプロン酸が0.2〜1.5重量／容量%及びホウ酸が0.5〜1.5重量／容量%であり、クロモグリク酸ナトリウムが1〜2重量／容量%及びマレイン酸クロルフェニラミンが0.01〜0.03重量／容量%であり、ｐＨが５〜７.５であることを特徴とする、前記点眼剤組成物。
沈殿防止剤として、ポリオキシエチレン（200）ポリオキシプロピレングリコ−ル（70）を0.04〜0.5重量／容量%配合することを特徴とする、請求項１に記載の点眼剤組成物。
刺激性の改善剤として、クロロブタノ−ルを0.05〜0.5重量／容量%配合することを特徴とする、請求項１又は２に記載の点眼剤組成物。