JP2005247795A - 安定な点眼剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】
プラノプロフェンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合し、安全かつ長期間安定である充分な防腐力を有した点眼剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
本発明は、プラノプロフェンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合する点眼剤に防腐剤としてパラベン類（特に、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル又はパラオキシ安息香酸ブチルから選ばれた１種以上）を配合することにより、安全かつ高温多湿条件下で長期間安定で、さらに充分な防腐力を有した点眼剤を提供することを可能としたものである。
Description
本発明は、プラノプロフェンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムを配合する点眼剤に関し、詳しくは防腐剤としてパラベン類を配合することにより、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
プラノプロフェンは、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎等の外眼部および前眼部の炎症性疾患に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、体組織を強固にすると同時に組織における個々の細胞の新陳代謝を促進する酸性ムコ多糖類であり、組織修復作用、角膜保護作用、粘稠作用を有することから多くの点眼剤に使用されている成分である。これら抗炎症作用と角膜保護作用を併せ持ち、治療効果を高めた点眼剤、すなわち、プラノプロフェンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤は予てから望まれていたが、種々の問題があるため開発は困難であった。
点眼剤に使用される防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムに代表される第４級アンモニウム塩類が第一選択とされているが、これらをプラノプロフェンやコンドロイチン硫酸ナトリウム等のアニオン性薬物を含有する点眼液に使用した場合、反応を起こし、著しい白濁および沈殿を生じるという問題が発生する。アニオン性薬物と第４級アンモニウム塩の反応を抑制する手段としては、特定の非イオン界面活性剤を特定量添加する方法等（特許文献１〜４参照）が知られているが、非イオン性界面活性剤は長期間の保存により劣化し、可溶化能の低下を起こすことから、前述の白濁・沈澱を長期間にわたって防止するためには、非イオン性界面活性剤の相当量を配合する必要がある。しかしながら、非イオン界面活性剤は連用すると溶血作用、粘膜刺激作用等の副作用があることが知られており、眼科領域においては、角膜障害の原因となることが示唆（非特許文献１参照）されているため、点眼剤への使用は極力少量に抑えるか、配合しないことが望ましい。他方、塩化ベンザルコニウムにおいても、角膜上皮に対し障害を引き起こすことが報告（非特許文献２参照）されており、炎症を惹起し、正常状態と異なる眼部に対する安全性が懸念される。
一方、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチル等のパラベン類は比較的安全性の高い防腐剤であり、食品、化粧品等幅広い分野で汎用されているものである。
しかしながら、プラノプロフェン、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびパラベン類を同時に配合した点眼剤はこれまでに知られていなかった。
特開昭５９−１９６８１６号公報
特開昭６３−２５５２２１号公報
特開平１−２２４３２１号公報
特公平４−６６４５２号公報
日本コンタクトレンズ学会誌３８（２）８２−８５ １９９６
日本眼科紀要４２ (５) ７８０−７８３ １９９１
一方、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチル等のパラベン類は比較的安全性の高い防腐剤であり、食品、化粧品等幅広い分野で汎用されているものである。
しかしながら、プラノプロフェン、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびパラベン類を同時に配合した点眼剤はこれまでに知られていなかった。
プラノプロフェンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有する点眼液に防腐剤として塩化ベンザルコニウム等の４級アンモニウム塩を使用した場合、反応を起こし、著しい白濁および沈殿を生じるという問題がある。
本発明の目的は、プラノプロフェンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤において、安全かつ長期間安定である点眼剤を提供することを課題とする。
本発明の目的は、プラノプロフェンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤において、安全かつ長期間安定である点眼剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意研究した結果、パラベン類の配合が第４級アンモニウム塩類や非イオン性界面活性剤の使用による安定性および安全面の問題等を解決するに最適な防腐剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、プラノプロフェンとコンドロイチン硫酸ナトリウムおよびパラベン類を含有し、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
本発明によれば、プラノプロフェンとコンドロイチン硫酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤に防腐剤としてパラベン類を用いることにより、長期間安定で澄明な点眼剤を提供することが可能となった。
本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、通常０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましいが、使用目的、炎症の程度などに応じて適宜増減する。
本発明に使用されるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方外医薬品成分規格収載品を使用することができる。コンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度は、通常０．０５〜３．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。
本発明で用いられるパラベン類としては、例えば日本薬局方収載のパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチルが好ましく、これらの１種以上を混合したものも使用することができる。また、本発明におけるパラベン類の濃度は、通常０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましい。
本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えばコンドロイチン硫酸ナトリウム及びパラベン類を精製水に溶解し、次いでプラノプロフェンを添加し、必要に応じて他の薬剤の添加、ｐＨの調整、メンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を行うことによって得られる。また、ｐＨの調整に関しては、本発明を達成し得る範囲に調整すればよく、特にｐＨ値が５．０〜９．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また高温多湿条件下での長期保存によっても白濁や沈殿は起こらず安定である。
本発明の点眼剤には、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、メキタジン等の抗ヒスタミン成分、クロモグリク酸およびその塩（ナトリウム塩など）、トラニラスト等のケミカルメディエーター遊離抑制成分、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎成分、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等の充血除去成分、グルタミン酸、タウリン、アスパラギン酸マグネシウム等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、スルファメトキサゾール等のサルファ剤、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、硫酸亜鉛等の収斂成分を配合することができる。
さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェネチルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム等の保存剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、プロピレングリコール等の等張化剤、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の粘稠剤、塩酸、クエン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤を配合することができる。
さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェネチルアルコール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム等の保存剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、プロピレングリコール等の等張化剤、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の粘稠剤、塩酸、クエン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤を配合することができる。
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比較例にはパラベン類の代わりに第４級アンモニウム塩類、非イオン性界面活性剤を添加した点眼剤を用いた。
（実施例１）
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gおよびプラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．７に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填し、施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gおよびプラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．７に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填し、施栓して点眼剤とした。
（実施例２）
パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇを混和させた液にｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇを混和させた液にｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例３）
パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇおよびプラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇおよびプラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例４）
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびクエン酸ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．４ｇおよびプラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびクエン酸ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．４ｇおよびプラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例５）
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これにプラノプロフェン０．４ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これにプラノプロフェン０．４ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例６）
パラオキシ安息香酸プロピル０．０２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸プロピル０．０２ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例７）
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２．０ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０ ０．１ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２．０ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０ ０．１ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例８）
パラオキシ安息香酸メチル０．０１５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．６ｇおよびホウ酸１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．６ｇおよびホウ酸１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例９）
パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０１ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０１ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例１０）
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５g、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５g、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例１１）
パラオキシ安息香酸ブチル０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．０５ｇとポリソルベート８０ ０．０５ｇを混和した液にｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸ブチル０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１．５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．０５ｇとポリソルベート８０ ０．０５ｇを混和した液にｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例１２）
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．４ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２gを加えて溶解する。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．４ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２gを加えて溶解する。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例１３）
パラオキシ安息香酸エチル０．０４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ、ホウ酸１．０ｇおよびクエン酸０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０２５ｇおよびＬ-アスパラギン酸カリウム０．５ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸エチル０．０４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ、ホウ酸１．０ｇおよびクエン酸０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０２５ｇおよびＬ-アスパラギン酸カリウム０．５ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例１４）
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（実施例１４）
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．００５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．００５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解する。これに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例１）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加える。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．７に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加える。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．７に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例２）
コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇを混和した液にｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．２ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇを混和した液にｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．２ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例３）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを加える。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを加える。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例４）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびクエン酸ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．４ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加する。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびクエン酸ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．４ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加する。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例５）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．４ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．４ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例６）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．２ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ナトリウム０．２ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例７）
コンドロイチン硫酸ナトリウム２．０ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０ ０．１ｇを混和させ、ｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム２．０ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０ ０．１ｇを混和させ、ｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例８）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．６ｇおよびホウ酸１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．２ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．６ｇおよびホウ酸１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．２ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例９）
コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０１ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。さらに、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加する。プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム１．０ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０１ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解する。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。さらに、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加する。プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例１０）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５g、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを加えて溶解する。これに、ポリソルベート８０ ０．０５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０２ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５g、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇを加えて溶解する。これに、ポリソルベート８０ ０．０５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０２ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例１１）
コンドロイチン硫酸ナトリウム１．５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．０５ｇとポリソルベート８０ ０．０５ｇを混和した液にｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬおよびプラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム１．５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解する。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．０５ｇとポリソルベート８０ ０．０５ｇを混和した液にｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬおよびプラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例１２）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．４ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２gを加えて溶解する。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０６ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．４ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸３．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２gを加えて溶解する。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０６ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例１３）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ、ホウ酸１．０ｇおよびクエン酸０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０２５ｇおよびＬ-アスパラギン酸カリウム０．５ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０５ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ、ホウ酸１．０ｇおよびクエン酸０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩化ベルベリン０．０２５ｇおよびＬ-アスパラギン酸カリウム０．５ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．０５ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例１４）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを加えて溶解する。これに、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを加えて溶解する。これに、ポリソルベート８０ ０．１ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
（比較例１５）
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．２ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解する。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．１ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
〔試験例１〕実施例および比較例の外観安定性試験
上記の方法で製造した実施例及び比較例の各点眼剤の製造直後、５０℃の苛酷条件下で８週間保存後および４０℃相対湿度７５％条件下で６箇月間保存後の沈殿または懸濁の発生を蛍光灯下、肉眼で観察した。結果を表１および表２に示した。なお、沈殿または懸濁の判定基準は、沈殿および懸濁が全く認められないものを−、懸濁が認められるものを＋、明確な沈殿および懸濁が認められるものを＋＋とした。
上記の方法で製造した実施例及び比較例の各点眼剤の製造直後、５０℃の苛酷条件下で８週間保存後および４０℃相対湿度７５％条件下で６箇月間保存後の沈殿または懸濁の発生を蛍光灯下、肉眼で観察した。結果を表１および表２に示した。なお、沈殿または懸濁の判定基準は、沈殿および懸濁が全く認められないものを−、懸濁が認められるものを＋、明確な沈殿および懸濁が認められるものを＋＋とした。
実施例における外観安定性の評価結果を示した表である。
比較例における外観安定性の評価結果を示した表である
表１及び表２より明らかなように、実施例の点眼剤は、比較例の点眼剤に比べて外観の変化が見られず、非常に安定であることが確認された。
Claims (5)
- プラノプロフェン、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよびパラベン類を配合した点眼剤。
- パラベン類がパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチルから選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。
- コンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度が０．０５〜３．０％（ｗ／ｖ）である請求項１または２記載の点眼剤。
- パラベン類の濃度が０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１または２記載の点眼剤。
- プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１または２記載の点眼剤。
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