KR20010012521A

KR20010012521A - 방부 조성물

Info

Publication number: KR20010012521A
Application number: KR1019997010476A
Authority: KR
Inventors: 니쉬하타슈이치; 야마구찌마사요; 이나다가츠히로
Original assignee: 요시다 쇼지; 센주 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2001-02-15
Also published as: EP0976407A4; EP0976407A1; CA2290461A1; WO1998052612A1; JPH1160505A

Abstract

본 발명은 히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분과 글루콘산클로르헥시딘을 함유하는 수용액으로 이루어지고, 일정하고 충분한 방부 효과를 갖는 수성 방부 조성물을 제공하는데, 여기서 글루콘산은 수용액중에서 전술한 기타 성분과 불용성 복합체를 생성하지 않고 따라서 방부 효과를 유지하는 농도를 가진 것이다.

Description

방부 조성물{ANTISEPTIC COMPOSITION}

히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분은 의약으로서 유용하며, 예컨대, 히알루론산 및/또는 그 염, 특히 히알루론산나트륨 점안제 등의 수성 제제는 예컨대, 안과 영역에 있어서 안조직 표면 손상의 치유와 그 예방, 각막 건조 증후군의 치료나 백내장의 안내(眼內) 렌즈 주입 수술시의 안내 관류액(灌流液)으로서 이용되고 있다. 또한, 외과 영역에 있어서도 히알루론산나트륨의 수성 제제는 변형성 무릎 관절염, 어깨 관절 주위염의 치료에 유효하다는 것이 알려져 있고, 이들 제제도 또한 시판되고 있다. 이들의 용도에 대해서는 미국 특허 제4141973호, 미국 특허 제4328803호, 일본 특허 공개 공보 85-84225호, 일본 특허 공개 공보 85-31390호, 일본 특허 공개 공보 86-28503호, 일본 특허 공개 공보 89-800044호, 일본 특허 공개 공보 89-246227호 등에도 기재되어 있다.

또한, 크로모글릭산나트륨은 알레르기성 천식이나 비염의 치료약으로서 이용되고, 플라빈아데닌디뉴클레오티드는 비타민 B₂결핍시의 각막염이나 안검염의 치료에 점안제로서 이용된다.

이들 약제는 수성 제제 속에서 부패, 변질을 일으키기 쉽다.

한편, 글루콘산클로르헥시딘은 수성 제제의 보존제로서, 특히 국소용 수성 제제의 방부제로서 사용되고 있지만, 상기한 약제의 수용액에 첨가하면 불용성 복합체가 생성되고 백탁(白濁) 등을 일으키기 때문에 배합이 금기시 되어 왔다. 그 때문에 이들 약제에 글루콘산클로르헥시딘은 배합하지 않고, 또한 배합하면 글루콘산클로르헥시딘의 방부 효력은 저해되는 것으로 생각된다.

본 발명은 히알루론산, 크로모글릭산(cromoglycic acid), 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분을 함유하는 약제를 포함하는 수용성 액제 또는 수성 조성물에 글루콘산클로르헥시딘을 배합함으로써 방부성으로 된 조성물, 그 제조방법 및 방부 방법에 관한 것이다.

본 발명은 히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분을 함유하며, 배합 문제를 방지하면서 안정하고 충분한 방부 효력을 갖는 안전하고 유용한 수성 제제를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 주의깊게 연구를 행한 결과, 통상 배합 금기로 여겨지고 있던 글루콘산클로르헥시딘을 불용성 복합체가 생성되지 않는 양으로 배합함으로써, 충분한 방부 효력을 갖는 안정하고 안전한 수성 제제가 생성되는 것을 발견하여 더욱 연구를 진척시켜 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분과 글루콘산클로르헥시딘을 함유하는 수용성 방부 조성물; 상기 성분과 글루콘산클로르헥시딘을 함유하는 수용액으로 이루어지고, 수용액중의 글루콘산클로르헥시딘은 상기 성분과 불용성 복합체를 생성하지 않으면서 방부 효력을 유지하는 농도인 수성 방부 조성물; 및 상기 성분을 함유하는 수성 조성물에 글루콘산클로르헥시딘을 배합하는 것을 특징으로 하는 수성 조성물의 방부 방법이다.

본 발명의 조성물 중에 있어서의 글루콘산클로르헥시딘의 농도는 주약의 종류, 제제 형태 및 투여 부위에 따라 다르지만, 점안제, 점이액(点耳液) 또는 점비액(点鼻液)의 형태로 점막에 투여할 때에는 0.001 내지 0.05 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 0.01 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 중량% 전후이다.

히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분의 본 발명 조성물중에 있어서의 농도는 조성물의 사용 목적에 따라 결정되지만, 일반적으로 그 농도는 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 3 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 1 중량% 이다.

본 발명의 조성물은 경구적 또는 비경구적인 각종 액제의 형태로 투여할 수 있고, 바람직한 것은 국소 외용 액제이며, 더욱 바람직하게는 점안제, 점이제 또는 점비제이다.

본 발명의 조성물에는 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 한, 기타 주약 및/또는 별종의 약효를 발휘하는 성분을 함유시켜도 좋다.

이들 제제에는 통상 이용되는 pH 조정제, 겔화제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제, 감미제, 완충제, 교미제(矯味劑), 현탁화제, 재흡수 촉진제, 착색제, 등장화제, 유화제, 점조화제, 부형제, 분산제, 보존제, 방향제, 용해제, 용해 보조제나 용제 등의 각종 첨가제도 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 한 적절하게 사용하여도 좋다.

본 발명의 조성물은 미국 약전(USP)23에 규정된 미생물 시험의 〈51〉항미생물성 방부제 유효성(ANTIMICROBIAL PRESERVATIVES-EFFECTIVENESS)의 규격에 적합한, 충분한 방부 효력을 유지한다.

방부 시험의 예를 나타내면 다음과 같다.

처방 Rp.1 Rp.2

히알루론산나트륨 0.15 g 0.15 g

염화나트륨 0.75 0.75

염화칼륨 0.16 0.16

인산수소2나트륨 0.08 0.08

인산2수소나트륨 적량 적량

염화벤즈알코늄 0.005 －

글루콘산클로르헥시딘 － 0.005

멸균 정제수 적량 적량

전량 100 ㎖

pH 7.0

Rp. 1은 보존제로서 염화벤즈알코늄을 이용한 대조군이다. Rp. 2는 본 발명의 처방이다.

상기 양 처방을 0.45 ㎛ 필터로 여과한 후, 미국 약전의 규정에 의해 방부 효력 시험을 수행하였다.

히알루론산나트륨은 주식회사 시세이도에서 제조한, 분자량이 200만인 것을 이용하였다. 4주일에 걸친 시험에 의해 다음 성적을 얻을 수 있었다.

미생물	형성 콜로니수
미생물	개시시	1주후	2주후	3주후	4주후
에스.아우레우스	6	미측정	미측정	미측정	미측정
이.콜리	6	미측정	미측정	미측정	미측정
피.에어루지노사	6	4	5	4	4
씨.알비칸스	5	1	1	1	1
에이.나이저	5	2	1	1	1

단위: logCFU/ml

미생물	형성 콜로니수
미생물	개시시	1주후	2주후	3주후	4주후
에스.아우레우스	6	1	미측정	미측정	미측정
이.콜리	6	2	2	2	2
피.에어루지노사	6	1	1	1	미측정
씨.알비칸스	5	2	2	2	1
에이.나이저	5	4	4	4	4

단위 : logCFU/ml

이상으로부터 밝혀진 바와 같이, 염화벤즈알코늄을 이용한 처방(Rp. 1)은 USP 규격에 부적합하며, 글루콘산클로르헥시딘을 이용한 처방(Rp. 2)은 USP 규격에 적합하였다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 점안제

히알루론산나트륨 0.1 g

알란토인 0.1 g

붕산 1.8 g

시트르산나트륨 0.2 g

글루콘산클로르헥시딘 0.0015 g

붕사 적량

멸균 정제수 적량

pH 7.0

상기 성분을 통상적인 방법에 의해 용해하여 수성 제제를 조제하였다.

실시예 2 점안제

히알루론산나트륨 0.05 g

아미노에틸설폰산 0.5 g

붕산 1.5 g

글루콘산클로르헥시딘 0.0025 g

붕사 적량

멸균 정제수 적량

pH 6.5

실시예 3 점안제

히알루론산나트륨 0.35 g

붕산 1.25 g

염화나트륨 0.3 g

글루콘산클로르헥시딘 0.0025 g

수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

전량 100 ㎖

(pH 6.0)

실시예 4 점안제

히알루론산나트륨 0.005 g

염산나파졸린 0.003 g

염산디펜히드라민 0.1 g

염산피리독신 0.05 g

붕산 1.8 g

에데트산나트륨 0.02 g

글루콘산클로르헥시딘 0.002 g

수산화나트륨 적량

염산 적량

멸균 정제수 적량

pH 6.1

실시예 5 점비액

히알루론산나트륨 0.01 g

염산나파졸린 0.05 g

말레산클로르페닐아민 0.05 g

글루콘산클로르헥시딘 0.005 g

시트르산나트륨 0.2 g

진한 글리세린 2.1 g

수산화나트륨 적량

염산 적량

멸균 정제수 적량

pH 6.0

상기 성분을 통상적인 방법에 의해 용해하여 점비액을 조제하였다.

실시예 6 점안제

히알루론산나트륨 0.01 g

플라빈아데닌디뉴클레오티드 0.01 g

ε-아미노카프로산 0.1 g

붕산 1.8 g

글루콘산클로르헥시딘 0.005 g

수산화나트륨 적량

멸균 정제수 적량

전량 100 ㎖

(pH 7.5)

상기 성분을 통상적인 방법에 의해 용해하여 점안제를 조제하였다.

실시예 7 점비액

히알루론산나트륨 0.01 g

크로모글릭산나트륨 1.0 g

글루콘산클로르헥시딘 0.002 g

염산 적량

멸균 정제수 적량

전량 100 ㎖

(pH 5.0)

상기 각 실시예로 얻어진 제제는 조제시 및 실온 3개월 보존 후에도 무색의 맑은 액이었다.

본 발명에 따르면, 히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염을 함유하는 수용성 혹은 수성 조성물에 글루콘산클로르헥시딘을 배합함으로써 배합 문제를 극복하여 미국 약전의 규격에 적합한 방부 조성물을 제공할 수 있다.

Claims

히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분과 수용액중에서 그 성분과 불용성 복합체를 생성하지 않는 양의 글루콘산클로르헥시딘을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 수용성 방부 조성물.
제1항에 있어서, 1 이상의 성분이 히알루론산 및/또는 이들의 염과 글루콘산클로르헥시딘인 것을 특징으로 하는 수용성 방부 조성물.
히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분 및 글루콘산클로르헥시딘을 함유하는 수용액으로 이루어지고, 이 때, 수용액중의 글루콘산클로르헥시딘은 상기 성분과 불용성 복합체를 생성하지 않으면서 방부 효력을 유지하는 농도인 것인 수성 방부 조성물.
제3항에 있어서, 1 이상의 성분이 히알루론산 및/또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 수성 방부 조성물.
제3항 또는 제4항에 있어서, 글루콘산클로르헥시딘의 농도가 0.05 내지 0.0001 중량%인 것을 특징으로 하는 수성 방부 조성물.
히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분에 수용액중에서 그 성분과 불용성 복합체를 생성하지 않으면서 또한 방부 효력을 유지하는 농도로 되는 양의 글루콘산클로르헥시딘을 물에 용해시켜 배합하는 것을 특징으로 하는 수성 방부 조성물의 제조방법.
제6항에 있어서, 1 이상의 성분이 히알루론산 및/또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 수성 방부 조성물의 제조방법.
히알루론산, 크로모글릭산, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 또는 이들의 염으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 성분을 함유하는 수성 조성물에 글루콘산클로르헥시딘을 배합하는 것을 특징으로 하는 수성 조성물의 방부 방법.
제8항에 있어서, 1 이상의 성분이 히알루론산 및/또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 수성 조성물의 방부 방법.