JP3734521B2 - 点眼製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は点眼に用いられる製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は眼組織の活性化等に有効なフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、およびピリドキシンを配合した点眼製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＦＡＤは水溶液中で光によって分解し、その分解は糖類やソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウムなどにより促進され、ｐ−オキシ安息香酸メチル、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウムにより抑制されることが知られている〔薬剤学、３２（３）、１４２−１４９（１９７２）；同３４（２）、６５−７１（１９７４）〕。
【０００３】
また、水溶液中でビタミンＢ2 やフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）の存在下にピリドキシンは光分解され、その分解はトリプトファン、メチオニン、ヒスチジンなどのα−アミノ酸やアスコルビン酸、チオ尿素等により抑制されることも知られている〔ビタミン、５４（４）、１１９−１２７（１９８０）；薬剤学、４０（３）、１４３−１５０（１９８０）〕。
しかしながら、ＦＡＤとピリドキシンを混合含有する水溶液におけるこれらの安定性や安定化剤については未だ知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＦＡＤやピリドキシンは目の疲労を回復し、眼組織、特に角膜の新陳代謝を活発化する作用があるので、これらを含有する点眼剤が要望されている。しかしながら該２成分を配合した点眼剤は試験例１に示されるように光に対して不安定である。そして、実際の使用に当たっては点眼剤が曝光下に放置される可能性が充分考えられるので、該２成分を含有する光に対して安定な製剤を提供する必要がある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはＦＡＤおよびピリドキシンを含有する点眼液に蛍光燈で合計２０万ｌｘ・ｈｒの光照射を行ったところピリドキシンが２０％以上分解されることを知った。
【０００６】
そこで、上記の点眼液に種々の試薬を添加して同様に試験した結果、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および没食子酸ｎ−プロピルがピリドキシンの分解を強く抑制することが判った（表１）。
【０００７】
さらに、ＢＨＴを添加した製剤の光分解度を無添加の製剤と比較したところ、前者はピリドキシンの残存率が８６．２％であったのに対し、後者は７１．３％で、明らかにＢＨＴ添加の有効性が認められた。（表２−１）
【０００８】
本発明はこれらの知見に基づくもので、点眼用組成物中にフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）およびピリドキシンと共にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）または没食子酸プロピル（ＰＧ）を配合してなる点眼製剤である。
【０００９】
点眼剤組成物は点眼剤に用いられる、たとえば、クロロブタノール、ｐ−オキシ安息香酸およびその低級アルキルエステル、第４級アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールなどの保存剤、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール、ブドウ糖などの等張化剤、ホウ酸およびその塩、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、アミノ酸およびその塩などの緩衝剤などが配合されていてもよく、さらに眼の保健や眼病の予防、治療に有用な、本発明のＦＡＤやピリドキシン以外の薬剤が配合されていてもよい。
【００１０】
通常、ＦＡＤはナトリウム塩の形でピリドキシンは塩酸塩の形で用いられる。
本発明において、場合により配合されるトコフェロールは通常アセテートの形で用いられる。
【００１１】
点眼製剤が点眼液の場合、ＦＡＤはナトリウム塩として０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％、ピリドキシンは塩酸塩として０．０１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲で製剤中に配合するのが好ましい。
【００１２】
ＢＨＴ、ＢＨＡまたはＰＧは０．００１ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．００２〜０．１ｗ／ｖ％配合するのがよく、これらは脂溶性なので水に加える場合は、予め数倍量以上の非イオン界面活性剤と融解混和して水溶化するのがよい。
【００１３】
非イオン界面活性剤としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０〔日本油脂（株）製ＨＣ６０（商標）〕のような水酸基を有する油脂のポリオキシアルキレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級脂肪酸エステルのようなポリオキシアルキレンで部分的にエーテル化された多価アルコールの高級脂肪酸エステルが挙げられる。しかしながら、非イオン界面活性剤の種類は多いので本発明の目的を妨げない限り、適宜選択して使用することができる。
【００１４】
以上、主として直接使用できる点眼液製剤について述べたが、用に臨んで水に溶解して使用する散剤または錠剤などの固体製剤の形で提供してもよい。
【００１５】
【実施例】
以下に試験例および実施例の形で本発明をさらに説明する。
【００１６】
試験例１
（処方Ａ）
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５ ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．０２５ｇ
塩酸ピリドキシン ０．０５ ｇ
ホウ酸 １．７ ｇ
イプシロンアミノカプロン酸 ０．２ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．００５ｇ
クロロブタノール ０．２ ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ｌ−メントール ０．００８ｇ
ボルネオール ０．００２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ ｇ
滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ
【００１７】
上記の処方に従い各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ６．０に調整し、黄色澄明の液剤（Ａ）を得た。
これを１５ｍｌ容量のポリエチレンテレフタレート製点眼容器に入れ蛍光燈（１８ワット）を１時間当たり１０００ルクスとなるよう光源の高さを調節し、１００時間照射（１００，０００ｌｘ・ｈｒ）し、ピリドキシンの残存率を測定したところ８０．８％であった。
【００１８】
そこで処方（Ａ）に各種の試薬０．０１ｗ／ｖ％を加えた製剤について上記と同様に光照射とピリドキシン残存率の測定を行い、表１の結果を得た。
【００１９】
【００２０】
試験例２
試験例１の製剤（Ａ）にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を加えた下記の
（処方Ｂ）
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５ ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．０２５ｇ
塩酸ピリドキシン ０．０５ ｇ
ホウ酸 １．７ ｇ
イプシロンアミノカプロン酸 ０．２ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．００５ｇ
クロロブタノール ０．２ ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ｌ−メントール ０．００８ｇ
ボルネオール ０．００２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ ｇ
ＢＨＴ ０．０１ ｇ
滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ
に従い、ＢＨＴをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と共に加温混融したのち、精製水に溶解し、次いで他の成分を添加溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調整して製剤（Ｂ）を得た。
【００２１】
製剤Ｂと試験例１の製剤（Ａ）とをそれぞれ試験例１と同様に点眼容器に入れ、２００時間（合計２０万ｌｘ・ｈｒ）まで光照射してＦＡＤとピリドキシンの残存率を測定した。結果を表２−１に示す。
また、製剤Ｂを同様に点眼容器に入れ、これをさらに白色の軟質塩化ビニルの袋に入れ、６００時間（合計６０万１ｘ・ｈｒ）まで光照射してＦＡＤとピリドキシンの残存率を測定した。結果を表２−２に示す。
【００２２】
【００２３】
【００２４】
表２から明らかなように、ＢＨＴの添加により、ＦＡＤの残存率はやや低下したがピリドキシンの光分解は抑制される。
【００２５】
実施例１ （重量部）
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０２５
ホウ酸 １．６
グルタミン酸ナトリウム ０．２
クロロブタノール ０．２
塩化ベンザルコニウム ０．００５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．０１
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００２６】
上記の処方に従い、ＢＨＴをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と共に加温融解したのち、精製水に溶解し、次いで他の成分を添加溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調整し点眼液製剤を得る。
【００２７】
実施例２ （重量部）
メチル硫酸ネオスチグミン ０．００５
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．１
塩化ナトリウム ０．８
クエン酸ナトリウム ０．２
クロロブタノール ０．２
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ） ０．０１
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００２８】
上記の処方に従い、実施例１のＢＨＴの代りにＢＨＡを用いるほかは同例と同様にして点眼液製剤を得る。
【００２９】
実施例３ （重量部）
塩酸ナファゾリン ０．００２
マレイン酸クロルフェニラミン ０．０３
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．１
塩化ナトリウム ０．８
イプシロンアミノカプロン酸 ０．２
クロロブタノール ０．１５
塩化ベンザルコニウム ０．００５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．００５
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００３０】
上記の処方に従い、実施例１と同様にして点眼液製剤を得る。
【００３１】
実施例４ （重量部）
アラントイン ０．１
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．１
Ｌ−アスパラギン酸カリウム １
酢酸ナトリウム ０．２
塩化ナトリウム ０．４
クロロブタノール ０．１５
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
没食子酸プロピル ０．００５
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００３２】
上記の処方に従い、パラオキシ安息香酸メチル、同プロピルおよび没食子酸プロピルをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と共に加温、融解、混和した混和物を精製水に溶解し、次いで他の成分を添加溶解して点眼製剤を得る。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、ＦＡＤおよびピリドキシンを光照射下においても長時間安定に保持できる点眼製剤が得られる。
【産業上の利用分野】
本発明は点眼に用いられる製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は眼組織の活性化等に有効なフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、およびピリドキシンを配合した点眼製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＦＡＤは水溶液中で光によって分解し、その分解は糖類やソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウムなどにより促進され、ｐ−オキシ安息香酸メチル、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウムにより抑制されることが知られている〔薬剤学、３２（３）、１４２−１４９（１９７２）；同３４（２）、６５−７１（１９７４）〕。
【０００３】
また、水溶液中でビタミンＢ2 やフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）の存在下にピリドキシンは光分解され、その分解はトリプトファン、メチオニン、ヒスチジンなどのα−アミノ酸やアスコルビン酸、チオ尿素等により抑制されることも知られている〔ビタミン、５４（４）、１１９−１２７（１９８０）；薬剤学、４０（３）、１４３−１５０（１９８０）〕。
しかしながら、ＦＡＤとピリドキシンを混合含有する水溶液におけるこれらの安定性や安定化剤については未だ知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ＦＡＤやピリドキシンは目の疲労を回復し、眼組織、特に角膜の新陳代謝を活発化する作用があるので、これらを含有する点眼剤が要望されている。しかしながら該２成分を配合した点眼剤は試験例１に示されるように光に対して不安定である。そして、実際の使用に当たっては点眼剤が曝光下に放置される可能性が充分考えられるので、該２成分を含有する光に対して安定な製剤を提供する必要がある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはＦＡＤおよびピリドキシンを含有する点眼液に蛍光燈で合計２０万ｌｘ・ｈｒの光照射を行ったところピリドキシンが２０％以上分解されることを知った。
【０００６】
そこで、上記の点眼液に種々の試薬を添加して同様に試験した結果、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、および没食子酸ｎ−プロピルがピリドキシンの分解を強く抑制することが判った（表１）。
【０００７】
さらに、ＢＨＴを添加した製剤の光分解度を無添加の製剤と比較したところ、前者はピリドキシンの残存率が８６．２％であったのに対し、後者は７１．３％で、明らかにＢＨＴ添加の有効性が認められた。（表２−１）
【０００８】
本発明はこれらの知見に基づくもので、点眼用組成物中にフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）およびピリドキシンと共にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）または没食子酸プロピル（ＰＧ）を配合してなる点眼製剤である。
【０００９】
点眼剤組成物は点眼剤に用いられる、たとえば、クロロブタノール、ｐ−オキシ安息香酸およびその低級アルキルエステル、第４級アンモニウム塩、グルコン酸クロルヘキシジン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールなどの保存剤、塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール、ブドウ糖などの等張化剤、ホウ酸およびその塩、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、アミノ酸およびその塩などの緩衝剤などが配合されていてもよく、さらに眼の保健や眼病の予防、治療に有用な、本発明のＦＡＤやピリドキシン以外の薬剤が配合されていてもよい。
【００１０】
通常、ＦＡＤはナトリウム塩の形でピリドキシンは塩酸塩の形で用いられる。
本発明において、場合により配合されるトコフェロールは通常アセテートの形で用いられる。
【００１１】
点眼製剤が点眼液の場合、ＦＡＤはナトリウム塩として０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％、ピリドキシンは塩酸塩として０．０１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲で製剤中に配合するのが好ましい。
【００１２】
ＢＨＴ、ＢＨＡまたはＰＧは０．００１ｗ／ｖ％以上、好ましくは０．００２〜０．１ｗ／ｖ％配合するのがよく、これらは脂溶性なので水に加える場合は、予め数倍量以上の非イオン界面活性剤と融解混和して水溶化するのがよい。
【００１３】
非イオン界面活性剤としては、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０〔日本油脂（株）製ＨＣ６０（商標）〕のような水酸基を有する油脂のポリオキシアルキレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級脂肪酸エステルのようなポリオキシアルキレンで部分的にエーテル化された多価アルコールの高級脂肪酸エステルが挙げられる。しかしながら、非イオン界面活性剤の種類は多いので本発明の目的を妨げない限り、適宜選択して使用することができる。
【００１４】
以上、主として直接使用できる点眼液製剤について述べたが、用に臨んで水に溶解して使用する散剤または錠剤などの固体製剤の形で提供してもよい。
【００１５】
【実施例】
以下に試験例および実施例の形で本発明をさらに説明する。
【００１６】
試験例１
（処方Ａ）
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５ ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．０２５ｇ
塩酸ピリドキシン ０．０５ ｇ
ホウ酸 １．７ ｇ
イプシロンアミノカプロン酸 ０．２ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．００５ｇ
クロロブタノール ０．２ ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ｌ−メントール ０．００８ｇ
ボルネオール ０．００２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ ｇ
滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ
【００１７】
上記の処方に従い各成分を混合溶解し、水酸化ナトリウムを加えてｐＨ６．０に調整し、黄色澄明の液剤（Ａ）を得た。
これを１５ｍｌ容量のポリエチレンテレフタレート製点眼容器に入れ蛍光燈（１８ワット）を１時間当たり１０００ルクスとなるよう光源の高さを調節し、１００時間照射（１００，０００ｌｘ・ｈｒ）し、ピリドキシンの残存率を測定したところ８０．８％であった。
【００１８】
そこで処方（Ａ）に各種の試薬０．０１ｗ／ｖ％を加えた製剤について上記と同様に光照射とピリドキシン残存率の測定を行い、表１の結果を得た。
【００１９】
試験例２
試験例１の製剤（Ａ）にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を加えた下記の
（処方Ｂ）
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５ ｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．０２５ｇ
塩酸ピリドキシン ０．０５ ｇ
ホウ酸 １．７ ｇ
イプシロンアミノカプロン酸 ０．２ ｇ
エデト酸ナトリウム ０．００５ｇ
クロロブタノール ０．２ ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
ｌ−メントール ０．００８ｇ
ボルネオール ０．００２ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２ ｇ
ＢＨＴ ０．０１ ｇ
滅菌精製水を加えて 全量１００ｍｌ
に従い、ＢＨＴをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と共に加温混融したのち、精製水に溶解し、次いで他の成分を添加溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調整して製剤（Ｂ）を得た。
【００２１】
製剤Ｂと試験例１の製剤（Ａ）とをそれぞれ試験例１と同様に点眼容器に入れ、２００時間（合計２０万ｌｘ・ｈｒ）まで光照射してＦＡＤとピリドキシンの残存率を測定した。結果を表２−１に示す。
また、製剤Ｂを同様に点眼容器に入れ、これをさらに白色の軟質塩化ビニルの袋に入れ、６００時間（合計６０万１ｘ・ｈｒ）まで光照射してＦＡＤとピリドキシンの残存率を測定した。結果を表２−２に示す。
【００２２】
表２から明らかなように、ＢＨＴの添加により、ＦＡＤの残存率はやや低下したがピリドキシンの光分解は抑制される。
【００２５】
実施例１ （重量部）
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０２５
ホウ酸 １．６
グルタミン酸ナトリウム ０．２
クロロブタノール ０．２
塩化ベンザルコニウム ０．００５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．０１
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００２６】
上記の処方に従い、ＢＨＴをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と共に加温融解したのち、精製水に溶解し、次いで他の成分を添加溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調整し点眼液製剤を得る。
【００２７】
実施例２ （重量部）
メチル硫酸ネオスチグミン ０．００５
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．１
塩化ナトリウム ０．８
クエン酸ナトリウム ０．２
クロロブタノール ０．２
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ） ０．０１
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００２８】
上記の処方に従い、実施例１のＢＨＴの代りにＢＨＡを用いるほかは同例と同様にして点眼液製剤を得る。
【００２９】
実施例３ （重量部）
塩酸ナファゾリン ０．００２
マレイン酸クロルフェニラミン ０．０３
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．１
塩化ナトリウム ０．８
イプシロンアミノカプロン酸 ０．２
クロロブタノール ０．１５
塩化ベンザルコニウム ０．００５
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．００５
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００３０】
上記の処方に従い、実施例１と同様にして点眼液製剤を得る。
【００３１】
実施例４ （重量部）
アラントイン ０．１
フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム ０．０５
塩酸ピリドキシン ０．１
Ｌ−アスパラギン酸カリウム １
酢酸ナトリウム ０．２
塩化ナトリウム ０．４
クロロブタノール ０．１５
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．２
没食子酸プロピル ０．００５
滅菌精製水を加えて全量１００容量部とする
【００３２】
上記の処方に従い、パラオキシ安息香酸メチル、同プロピルおよび没食子酸プロピルをポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と共に加温、融解、混和した混和物を精製水に溶解し、次いで他の成分を添加溶解して点眼製剤を得る。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、ＦＡＤおよびピリドキシンを光照射下においても長時間安定に保持できる点眼製剤が得られる。
Claims (5)
- 点眼用組成物中にフラビンアデニンジヌクレオチドおよびピリドキシンと共にジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたは没食子酸プロピルを配合してなる眼組織を活性化するための点眼製剤。
- さらに非イオン界面活性剤が配合される請求項１記載の製剤。
- 点眼用組成物が保存剤を含んでいる請求項１または２記載の製剤。
- 保存剤がクロロブタノール・第４級アンモニウム塩またはパラオキシ安息香酸低級アルキルエステルである請求項３記載の製剤。
- 点眼用組成物が点眼液であり、その中にフラビンアデニンジヌクレオチド０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％、ピリドキシン０．０１〜０．１ｗ／ｖ％およびジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたは没食子酸プロピル０．００１〜０．１ｗ／ｖ％が配合される請求項１記載の点眼製剤。
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| JP33585094A JP3734521B2 (ja) | 1993-12-21 | 1994-12-20 | 点眼製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
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| JP5-346146 | 1993-12-21 | ||
| JP34614693 | 1993-12-21 | ||
| JP33585094A JP3734521B2 (ja) | 1993-12-21 | 1994-12-20 | 点眼製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08104636A JPH08104636A (ja) | 1996-04-23 |
| JP3734521B2 true JP3734521B2 (ja) | 2006-01-11 |
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ID=26575284
Family Applications (1)
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| JP33585094A Expired - Lifetime JP3734521B2 (ja) | 1993-12-21 | 1994-12-20 | 点眼製剤 |
Country Status (1)
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Families Citing this family (9)
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|---|---|---|---|---|
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