KR19990071585A - 점안제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 크롬글리코산 나트륨 및 항 히스타민제에 멘토올을 배합하는 것에 의해, 크롬글리코산 나트륨에 의해 유발되는 점안시의 찌르는 듯한 불쾌한 안통을 경감하고, 항 히스타민제에 있는 빠른 가려움 억제 효과를 더욱 강화해 눈의 가려움을 점안 직후부터 강력히 억제하는, 새로운 점안제를 제공한다.

Description

점안제

대표적인 알레르기 발증의 메카니즘은, 다음과 같은 과정에 의해 일어나는 것으로 알려져 있다. 즉, 우선 생체에 있어서는, 이물질인 항원이 생체내에 침입하여 생체가 이 항원과 만나게 되면, 생체는 이 항원에 대하여 IgE항체를 생산한다. 생산된 IgE항체는 비만 세포의 표면에 부착하여, IgE결합 비만 세포로 된다. IgE결합 세포가 생긴 생체내에 다시 항원이 침입하면, IgE결합 세포 표면에서 항원항체반응이 일어나고, 그 결과 IgE결합 비만 세포의 탈과립에 따른, 히스타민, 류코트라이엔(luekotriene)이라고 하는 각종 화학전달물질이 유리된다. 그리고, 이 화학전달물질의 작용에 의해, 알레르기 반응이 일어난다.

이와 같은 알레르기 반응을 억제하기 위해 지금까지 몇몇개의 약제가 개발되었다. 예를 들면, 크롬글리코산 나트륨은 비만 세포의 탈과립을 억제하여, 히스타민 등의 화학전달물질의 유리를 억제하는 항 알레르기제이다. 우수한 서방적 항 알레르기제로서, 흡입제, 점비제, 점안제 및 내복제로서 임상적으로 사용되고 있으며, 특히 안과 영역에 있어서, 일본에서는 알레르기성 결막염, 봄철 카타르(catarrh)라고 하는 질환에 점안제로서 사용되고 있다. 그러나, 크롬글리코산 나트륨은 그 작용 단계가 비만 세포의 탈과립 억제에 있기 때문에, 이미 유리되어 나온 화학전달물질을 차단하는 효과가 없어, 약제의 효과가 느리게 나타나기 때문에, 증상 발증의 4주정도 전부터 투여를 개시할 필요가 있다. 또한, 크롬글리코산 나트륨 점안제에는 점안시에 안통(찌르는 듯한 통증)이 발생하기도 한다는 불편한 점이 있어( Allergy Immunological and Clinical Aspects, A Wiley Medical Publication 및 일본 특개소 61-246117호 공보), 통증면에서도 만족할 만한 것은 아니었다.

그렇기 때문에, 크롬글리코산 나트륨을 함유한 항 알레르기 점안제에 약효가 빠르게 나타나는 효과를 가미하기 위해, 유리된 히스타민을 차단하는 항 히스타민제와의 배합점안제도 개발되어 있다. 예를 들면 일본에서는, 크롬글리코산 나트륨 1.0%와 항 히스타민제로 말레인산 클로르페닐아민 0.015%가 배합된 점안제가 임상시험을 한 사실이 있다(의학과 약학 34(3)507, 1995). 또한 해외에서는, 크롬글리코산 나트륨과 항 히스타민제로 말레인산 클로르페닐아민이 배합된 배합제가 사용되고 있다(MARTINDALE The Extra Pharmacopoeia 30th Edition, The Pharmaceutical Press, 1993). 이들 크롬글리코산 나트륨과 항 히스타민제의 배합점안제에 있어서는, 항 히스타민제를 함유한 것에 의해, 알레르기 증상의 발증후에 점안해도 빠른 가려움 억제 효과를 얻을 수 있었다. 그렇지만, 가려움 억제 효과가 약해서 환자가 심한 눈의 가려움 때문에 눈을 긁어 짓물러서 안점막에 염증이 생기는 것을 막는 것이 불가능했다. 더욱이, 눈 통증의 경감에 대해서는, 아무 검토도 행해지지 않았기 때문에, 환자는 사용할 때 통증을 견딜 필요가 있었다.

또, 일본 특개소 61-246117호 공보는, 항 알레르기 점안제를 점안할 때의 안통을 개선하기 위해서는, 탄산수소나트륨 및 붕산을 함유한 용액에 크롬글리코산 나트륨을 녹이고, pH를 중성으로 조정하는 것이 바람직하다는 것을 개시하고 있다. 그러나, 일본 특개소 61-246117호 공보에 개시된 방법에서는, 서방적인 동시에 속효성이 뛰어난 항 알레르기 효과를 나타내는 크롬글리코산 나트륨 점안제를 얻는 것은 불가능하였다. 또한, 본 발명자들이 실제로 처방하여 점안해서 관찰했을 때, 크롬글리코산 나트륨 점안제에 있어서의 통증은 충분히 경감되지는 않았다.

한편, 멘토올을 주로한 방향제가, 점안제에서 종종 청량화제로서 배합되어 왔다. 예를 들면, 문헌(Research Disclosure 31997)에는 크롬글리코산 나트륨 용액에 방향제를 가한 것에 의하여 환자의 순응도가 높아진 것이 개시되어 있다. 또한, 구주(歐州)특허 출원공개 제 670161호 명세서에는 0.1∼10%의 크롬글리코산 나트륨, 0.005∼0.2%의 이환성 방향제(캄파(장뇌), 유카리유, 혹은 그들의 혼합물), 및 수성기제로 처리되어진 의약조성물이 개시되어 있다.

그러나, 크롬글리코산 나트륨, 항 히스타민제 및 멘토올의 3요소를 함유하는 점안제는 지금까지 개발되지 않았다.

본 발명은 크롬글리코(グリク)산 나트륨, 항 히스타민제 및 멘토올을 함유한, 점안시에 불쾌한 통증이 없고, 또한 점안 직후에 효과가 빠르고 강력한 가려움 억제 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 점안제에 관한 것이다.

도 1은, 본 발명의 점안제의 눈에 있어서의 가려움 억제효과를 나타낸 것이다.

---◆--- 본 발명의 제제 …■… 대조제제

본 발명은, 빠른 가려움 억제 효과를 나타내고, 불쾌한 안통이 개선된 크롬글리코산 나트륨 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 종래의 크롬글리코산 나트륨 점안제가 점안할 때 눈의 통증을 일으키는 것이 문제가 되고 있는 것으로부터, 점안시에 안통을 경감하는 것이 가능한 성분을 발견하기 위하여 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은, 지금까지 청량화제로서 점안제에 종종 사용되었던 멘토올이, 크롬글리코산 나트륨 점안시에 생기는 불쾌한 안통을 경감시킬 수 있다는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명자들은, 종래의 크롬글리코산 나트륨 및 항 히스타민제로 이루어진 점안제가 빠른 효과를 나타내긴 하였지만, 가려움 억제 효과가 약하기 때문에 가려움이 즉시 가라앉지 않고, 심한 눈의 가려움 때문에 환자가 눈을 긁어 짓물러서, 안점막을 악화시키는 문제점이 있었다는 것도 고려하여 점안직후부터 강력한 가려움 억제 효과를 일으키는 점안제 배합성분에 대한 자세한 연구를 하였다. 그 결과, 본 발명자들은, 본 발명의 점안제에 배합된 멘토올이, 안통의 경감뿐만 아니라, 항 히스타민제가 나타내는 빠른 가려움 억제 효과를 더욱 강화한다는 점에서, 심한 눈의 가려움을 점안 직후에 강력하게 억제하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.

또한, 멘토올의 청량감 및 향에 의해 일어나는 환자의 상쾌감 및 점안시의 안통을 경감시키는 효과와 더불어, 환자의 점안을 습관화하는 효과를 유발하는 것을 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

(1) 크롬글리코산 나트륨, 항 히스타민제 및 멘토올을 함유하는 것을 특징으로 하는 점안제를 제공한다.

(2) 이 때 항 히스타민제로는 말레인산 클로르페닐아민 또는 염산디페닐히드로아민을 사용한다.

본 발명에 사용된 멘토올은, 문헌(제 13개정 일본 약국방, D1050∼1058)에 기재되어 있는 시판중인 것을 사용하는 것이 가능하다. 본 발명의 멘토올은 l-체, dl-체중 어떤 것도 바람직하고, 또 박하유등의 멘토올을 함유한 정유등도 본 발명의 멘토올에 포함된다.

본 발명에 사용된 항 히스타민제로서는, 예를 들면, 말레인산 클로르페닐아민, 염산디페닐히드로아민, 푸마르산쿠레마스친(クレマスチン), 메키타진(メキタジン)등이 사용되지만, 안전성 및 효과면에서 보다 우수한 말레인산 클로르페닐아민 및 염산디페닐히드로아민이 바람직하고, 안정성면에서 뛰어난 말레인산 클로르페닐아민이 가장 바람직하다.

본 발명에 사용된 크롬글리코산 나트륨은, 시판중인 것을 이용하는 것이 가능하다. 점안제중의 크롬글리코산 나트륨의 함량은, 통상, 0.5∼5%(w/v)로 한다. 또, 배합된 항 히스타민제의 함량은, 그 종류에 따라서 다르지만, 통상 0.005∼0.1%로 하고, 바람직하게는 0.01∼0.05%로 한다. 또, 배합된 멘토올의 함량은, 통상, 0.001∼0.1%로 하고, 바람직하게는 0.002∼0.05%로 한다.

본 발명의 점안제의 pH는, 안과적으로 허용된 범위에 있으면 특별히 제한하지 않고, 일반적인 방법에 의해, 통상, 4.0∼7.0정도로 조제하지만, 4.5∼6.0으로 조제하는 것이 더욱 바람직하다. 본 발명의 점안제의 삼투압은 통상의 방법에 의하면, 통상, 0.5∼5 압비로 조제되지만, 0.8∼2 압비로 조제하는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 점안제에는, 본 발명의 목적에 부합하는 한에 있어서는, 또한 완충제, 등장화제, 용해보조제, 보존제, 증점제, 킬레이트제, pH조정제와 같은 각종 첨가제를 첨가하는 것이 가능하다.

첨가된 보존제로서는, 예를 들면, 클로로부탄올, 디히드로초산나트륨, 염화벤잘코늄, 염화세틸피리디늄, 페네틸알콜, 파라옥시안식향산에스테르류, 염화벤지토늄 등을 들 수 있다. 또한 완충제로서는, 예를 들면, 붕산완충제, 인산염완충제, 탄산염완충제, 초산염완충제 등을 들 수 있다. 증점제로서는, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 콘드로이틴유산 및 그것들의 염을 들 수 있다. 용해보조제로서는, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌경화(피마자)유, 폴리에틸렌글리코, 폴리솔비트80, 폴리옥시에틸렌모노스테아린산 등을 들 수 있다. 킬레이트제로서는 예를 들면, 에데토(edetate)산나트륨, 구연산 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 예를 들면, 에데토산나트륨, 아유산수소나트륨 등을 들 수 있다. 또한 pH조정제로서는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 구연산, 인산, 초산, 염산 등을 들 수 있다.

본 발명의 점안제의 용법·용량은 환자의 증상, 연령등에 따라 변동되지만, 통상, 1일 1∼6회로, 1회에 1∼2방울 정도를 점안한다.

이하 하기 실시예에서 본 발명을 상세히 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1> 점안제

100 ml 중

크롬글리코산나트륨 1000 mg

말레인산 클로르페닐아민 15 mg

1-멘토올 6 mg

염화벤잘코늄 2 mg

붕사 10 mg

붕산 1800 mg

멸균정제수 적당량

전량 100 ml

멸균정제수를 가해서, 전량을 100ml로 하고, 통상적인 방법에 의해 점안제를 제조하였다.

<실시예 2> 점안제

100 ml 중

크롬글리코산나트륨 1000 mg

염산디페닐히드로아민 20 mg

1-멘토올 6 mg

염화벤잘코늄 2 mg

붕사 10 mg

붕산 1800 mg

멸균정제수 적당량

전량 100 ml

멸균정제수를 가해서, 전량을 100ml로 하고, 통상적인 방법에 의해 점안제를 제조하였다.

<시험예> 점안제에 있어서의 멘토올의 효과

실시예 1의 점안제와, 실시예 1로부터 멘토올을 제외한 점안제(대조제제)를 조제하였다. 알레르기를 경험한 적이 있는 성인 남녀 10명을 피험자로 하고, 눈의 알레르기 증상(가려움)이 나타날 때, 왼쪽눈에 l-멘토올이 없는 점안제, 오른쪽 눈에 l-멘토올을 함유한 점안제를 각각 1∼2방울씩 점안하고, 점안전(0초후) 및, 점안후 특정 시간에 가려움의 정도를 스스로 판정하여, 점안전의 가려움 정도로부터의 변화를 경시적으로 측정했다. 도 1 에서는 각 시간에 있어서의 가려움 정도로부터 점안전의 가려움 정도를 뺀 값의 피험자 10명의 평균값을 나타냈다. 가려움의 판정 기준을 표 1에 나타냈다. 또한 동시에 점안시의 통증에 대해서도 양 제제를 비교하였다.

가려움의 판정기준

값	가려움의 강도
0	가렵지 않다
1	조금 가렵다
2	가렵다
3	매우 가렵다

그 결과, l-멘토올을 함유한 본 발명의 제제는, 대조제제와 비교하여 점안직후에 강력히 눈의 가려움을 억제하는 것이 확인되었다(도 1 참조). 또한, 눈에 대한 통증에 있어서는, 10인중 8인이, 대조제제를 점안했던 후에 불쾌한 눈의 통증이 있다고 했으나, 본 발명의 제제는 통증을 감한다는 판정을 했다.

또한, 항 히스타민제로서, 말레인산 클로르페닐아민 15mg대신에 염산디페닐히드로아민 20mg을 사용해서 같은 실험을 했더니, 말레인산 클로르페닐아민을 사용했을 때와 같은 결과가 얻어졌다.

본 발명에 의하여, 크롬글리코산 나트륨, 항 히스타민제 및 멘토올을 함유한 점안제가 제공되었다. 본 발명의 점안제를 사용하면, 증강된 가려움 억제 효과에 의해 심한 눈의 가려움을 점안직후에 강력히 억제하고, 그 결과, 환자가 눈을 긁어 짓무르는 것에 의한 안점막의 악화를 방지하는 것이 가능해졌다. 또한, 동시에 크롬글리코산 나트륨 점안제에 의한 불쾌한 안통을 경감시키는 것이 가능해졌다. 더욱이는, 멘토올이 갖는 청량감은 환자의 사용감을 개선하고, 눈 알레르기의 증상에 있어 각종 불쾌한 증상을 신속히 환자로부터 사라지게 하는 것이 가능하기 때문에, 점안시의 안통이 경감되는 것과 함께, 환자의 점안을 습관화시키는 것이 가능하다.

Claims (2)

1. 크롬글리코산 나트륨, 항 히스타민제 및 멘토올을 함유하는 것을 특징으로 하는 점안제.
2. 제1항에 있어서, 항 히스타민제가 말레인산 클로르페닐아민 또는 염산디페닐히드로아민인 것을 특징으로 하는 점안제.