JP3402613B2 - 点眼剤 - Google Patents

点眼剤

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン
剤及びメントールを含有する、点眼時に不快な刺激感が
なく、かつ点眼直後に速効かつ強力な鎮痒効果を持つ点
眼剤に関する。
背景技術 代表的なアレルギー発症のメカニズムは、次のような
ステップで起こることが知られている。すなわち、まず
生体にとって、異物である抗原が生体内に侵入する。こ
の抗原に暴露されると、生体はその抗原に対してIgE抗
体を産生する。産生されたIgEは肥満細胞の表面に付着
し、IgE結合肥満細胞となる。IgE結合肥満細胞ができた
生体内に、再び抗原が侵入すると、IgE結合肥満細胞表
面で抗原抗体反応が起こり、その結果IgE結合肥満細胞
の脱顆粒により、ヒスタミン、ロイコトリエンといった
種々の化学伝達物質が遊離する。そして、この化学伝達
物質の作用によって、アレルギー反応が生じる。
このようなアレルギー反応を抑制するためにこれまで
いくつかの薬剤が開発されてきた。例えば、クロモグリ
ク酸ナトリウムは肥満細胞の脱顆粒を抑制し、ヒスタミ
ン等の化学伝達物質の遊離を抑制する抗アレルギー剤で
ある。優れた予防的抗アレルギー剤として、吸入剤、点
鼻剤、点眼剤及び内服剤として臨床的に用いられてお
り、特に眼科領域において、我が国ではアレルギー性結
膜炎、春期カタルといった疾患に点眼剤として用いられ
ている。しかし、クロモグリク酸ナトリウムはその作用
機序が肥満細胞の脱顆粒抑制であるため、既に遊離して
しまった化学伝達物質をブロックする効果がなく、速効
性の面で劣り、症状の発症の4週間ほど前から投与を開
始する必要があった。さらにクロモグリク酸ナトリウム
点眼剤には点眼時に眼痛(刺激性の痛み)が生じるとい
う欠点があり(Allergy Immunological and Clinical A
spects,A Wiley Medical Publication及び特開昭61−24
6117号公報)、眼刺激性の面からも満足のいくものでは
なかった。
このため、クロモグリク酸ナトリウムを含有する抗ア
レルギー点眼剤に、速効的効果を加味するために遊離さ
れたヒスタミンをブロックする抗ヒスタミン剤との配合
点眼剤も開発されている。例えば国内では、クロモグリ
ク酸ナトリウム1.0%と抗ヒスタミン剤であるマレイン
酸クロルフェニラミン0.015%の配合点眼剤が臨床試験
されたことがある(医学と薬学34(3)507、1995)。
また海外では、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミ
ン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンの配合剤が用
いられている(MARTINDALE The Extra Pharmacopoeia 3
0th Edition,The Pharmaceutical Press,1993)。これ
らのクロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤の配合
点眼剤においては、抗ヒスタミン剤を配合することによ
り、アレルギー症状の発症後に点眼しても速効性の鎮痒
効果が得られる。しかしながら、鎮痒効果が弱いために
患者が激しい目の痒みのために眼を掻き崩し眼粘膜の炎
症が生じることを防ぐことができなかった。さらに、眼
刺激性の軽減についてはなんら検討されていないため
に、患者は使用時に痛みに耐える必要があった。
また、特開昭61−246117号公報は、抗アレルギー点眼
剤の点眼時の眼痛を改善するために、重炭酸ソーダ及び
硼酸を含む溶媒にクロモグリク酸ナトリウムを溶解し、
pHを中性に調整することが好ましいことを開示してい
る。
しかし、特開昭61−246117号公報開示の方法では、予防
的かつ速効性にすぐれた抗アレルギー効果を有するクロ
モグリク酸ナトリウム点眼剤を得ることはできなかっ
た。また、本発明者らが実際に処方し点眼して追試をし
たところ、クロモグリク酸ナトリウム点眼剤の眼刺激性
は十分に軽減されてはいなかった。
一方、メントールを主とする芳香剤が、点眼剤におい
てしばしば清涼化剤として配合されている。例えば、文
献(Research Disclosure 31997)にはクロモグリク酸
ナトリウム溶液に芳香剤を加えることにより患者のコン
プライアンスがあがることが開示されている。また、欧
州特許出願公開第670161号明細書には0.1〜10%のクロ
モグリク酸ナトリウム、0.005〜0.2%の双環性芳香剤
(カンフル、ユーカリ油、またはそれらの混合物)、お
よび水性基剤よりなる医薬組成物が開示されている。
しかし、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤
及びメントールの3要素を含有した点眼剤はこれまでに
開発されていない。
発明の開示 本発明は、速効的な鎮痒効果を示し、眼痛や不快な刺
激が改善されたクロモグリク酸ナトリウム点眼剤を提供
することを課題とする。
本発明者らは、従来のクロモグリク酸ナトリウム点眼
剤が、点眼時において眼痛を生じさせることが問題とな
っていることから、点眼時の眼痛を軽減することができ
る成分を見いだすべく、鋭意研究を行った。この結果、
本発明者らは、これまで清涼化剤として点眼剤にしばし
ば用いられてきたメントールが、クロモグリク酸ナトリ
ウム点眼時に生ずる刺激的な不快な眼痛を軽減すること
ができることを見いだした。
また、本発明者らは、従来のクロモグリク酸ナトリウ
ムおよび抗ヒスタミン剤からなる点眼剤が速効性は得ら
れるものの、鎮痒効果が弱いために、痒みがすぐにはお
さまらず、激しい眼の痒みのために患者が眼を掻き崩し
て眼粘膜を悪化させる問題にも着目した。そして、点眼
直後から強力な鎮痒効果をもたらす点眼剤配合成分につ
いて鋭意研究を行った。この結果、本発明者らは、本発
明の点眼剤に配合したメントールが、眼痛の軽減のみな
らず、抗ヒスタミン剤の有する速効的な鎮痒効果をさら
に強化することで、激しい眼の痒みを点眼直後に強力に
抑制することができることを見いだした。
さらに、メントールの清涼感および香りからもたらさ
れる患者の爽快感及び点眼時の眼痛を軽減できる効果と
あいまって、患者の点眼を習慣づける効果をもたらすこ
とを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 (1)クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン剤、及
びメントールを含有することを特徴とする点眼剤、 (2)抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミン
もしくは塩酸ジフェンヒドラミンである(1)に記載の
点眼剤、 に関する。
本発明に用いられるメントールは、文献(第13改正日
本薬局方、D1050〜1058)に記載されており、市販のも
のを使用することも可能である。本発明のメントールは
l体、dl体のいずれでも良く、さらにペパーミント油な
どのメントールを含有する精油なども本発明のメントー
ルに含まれる。
本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、例え
ば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒド
ラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジンなどがあげ
られるが、安全性および効果の面でより優れたマレイン
酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラミンが好
ましく、安定性の面で優れるマレイン酸クロルフェニラ
ミンが最も好ましい。
本発明に使用されるクロモグリク酸ナトリウムは、市
販のものを利用することができる。点眼剤中のクロモグ
リク酸ナトリウムの含量は、通常、0.5〜5%(w/v)で
ある。また、配合される抗ヒスタミン剤の含量は、その
種類によっても異なるが、通常、0.005〜0.1%であり、
好ましくは0.01〜0.05%である。また、配合されるメン
トールの含量は、通常、0.001〜0.1%であり、好ましく
は0.002〜0.05%である。
本発明の点眼剤のpHは、眼科的に許容される範囲であ
れば特に制限はなく、常法によって、通常、4.0〜7.0程
度に調製するが、4.5〜6.0に調製するのがより好まし
い。本発明の点眼剤の滲透圧は、常法により、通常、0.
5〜5圧比に調製されるが、0.8〜2圧比に調製するのが
より好ましい。
本発明の点眼剤には、本発明の課題が解決される限り
においては、さらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保
存剤、増粘剤、キレート剤、pH調整剤のような各種添加
剤を添加してもよい。
添加される保存剤としては、例えば、クロロブタノー
ル、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、
塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラ
オキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム等が挙
げられる。また緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝
剤、リン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤など
が挙げられる。増粘剤としては、例えば、メチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、コ
ンドロイチン硫酸およびそれらの塩が挙げられる。溶解
補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、ポ
リオキシエチレンモノステアレート等が挙げられる。キ
レート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエ
ン酸などが挙げられる。安定化剤としては、例えば、エ
デト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ
る。さらにpH調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、リン
酸、酢酸、塩酸などが挙げられる。
本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症状、年齢等
により変動するが、通常、1日1〜6回で、1回につき
1〜2滴が点眼される。
図面の簡単な説明 図1は、本発明の点眼剤の、眼における痒みの抑制効
果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態 以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。
[実施例1]点眼剤 100ml中 クロモグリク酸ナトリウム 1000mg マレイン酸クロルフェニラミン 15mg 1−メントール 6mg 塩化ベンザルコニウム 2mg ホウ砂 10mg ホウ酸 1800mg 滅菌精製水 適量 全 量 100ml 滅菌精製水を加えて、全量を100mlとし、常法により
点眼剤を得る。
[実施例2]点眼剤 100ml中 クロモグリク酸ナトリウム 1000mg 塩酸ジフェンヒドラミン 20mg 1−メントール 6mg 塩化ベンザルコニウム 2mg ホウ砂 10mg ホウ酸 1800mg 滅菌精製水 適量 全 量 100ml 滅菌精製水を加えて、全量を100mlとし、常法により
点眼剤を得る。
[試験例]点眼剤におけるメントールの効果 実施例1の点眼剤と、実施例1からl−メントールを
欠く点眼剤を調製した。アレルギーの既往症のある成人
男女10名を被験者とし、目のアレルギー症状(痒み)が
出たときに、左眼にl−メントールを欠く点眼剤、右眼
にl−メントールを含む点眼剤を各々1〜2滴点眼し、
点眼前(0秒後)及び、点眼後特定の時間に痒みの程度
を自己判定し、点眼前の痒みスコアからの変化を経時的
に測定した。図1に「各時間における痒みスコアから点
眼前の痒みスコアから引いた値」の被験者10名の平均値
を示す。痒みの判定基準を表1に示す。また同時に点眼
時の眼刺激性に関しても両製剤を比較した。
この結果、l−メントールを含む本発明の製剤は、対
照と比較して点眼直後に強力に目の痒みを抑えることが
確認された(図1)。また、目に対する刺激感について
は、10人中8人が、対照を点眼した後に不快な眼痛があ
ったとしたが、本発明の製剤は痛みを感じることなかっ
たと判定した。
なお、抗ヒスタミン剤として、マレイン酸クロルフェ
ニラミン15mgの代わりに塩酸ジフェンヒドラミン20mgを
用いて同様の実験を行ったところ、マレイン酸クロルフ
ェニラミンを用いた場合と同様の結果が得られた。
産業上の利用の可能性 本発明により、クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタ
ミン剤及びメントールを含有する点眼剤が提供された。
本発明の点眼剤を用いれば、増強された鎮痒効果によっ
て激しい眼の痒みを点眼直後に強力に抑制して、この結
果、患者が掻き崩してしまうことによる眼粘膜の悪化を
防止することが可能である。また、同時にクロモグリク
酸ナトリウム点眼剤の不快な刺激である眼痛を軽減させ
ることが可能である。さらには、メントールのもつ清涼
感は患者の使用感を改善し、眼アレルギーの症状である
種々の不快症状を速やかに患者から取り去ることができ
るため、点眼時の眼痛が軽減されることとあいまって、
患者の点眼を習慣づけることも可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平5−271053(JP,A) 特開 平2−311417(JP,A) 特開 平7−118147(JP,A) 国際公開95/017156(WO,A1) 高村悦子等,アレルギー性結膜炎に対 するFY−1011の臨床効果,医学と薬 学,日本,第34巻第3号,p.507−513 荒巻敏夫等,アレルギー性眼疾患に対 するFY−1011の使用経験,医学と薬 学,日本,第34巻第4号,p.693−699 岩波 理化学辞典第4版,日本,岩波 書店,1989年12月15日,p.1288 廣川 薬科学大辞典第2版,日本,廣 川書店,1990年 6月25日,p.1396 日本薬局方,日本,廣川書店,1992年 5月28日,第12版改正,条文と注釈, p.2033−2035 RESEARCH DISCLOSU RE,p.31997 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/00 - 33/80 A61K 45/00 A61K 9/08 A61P 27/14 CA(STN)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン
    剤、及びメントールを含有することを特徴とする点眼
    剤。
  2. 【請求項2】抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニ
    ラミン又は塩酸ジフェンヒドラミンである請求項1に記
    載の点眼剤。
  3. 【請求項3】クロモグリク酸ナトリウムの含量が0.5〜
    5%である請求項1〜2のいずれかの項に記載の点眼
    剤。
  4. 【請求項4】クロモグリク酸ナトリウム、抗ヒスタミン
    剤、及びメントールを含有し、クロモグリク酸ナトリウ
    ムの含量が1%であることを特徴とする点眼剤。
  5. 【請求項5】クロモグリク酸ナトリウム及び抗ヒスタミ
    ン剤を含有する点眼剤にメントールを含有させ、点眼剤
    の鎮痒効果を強化する方法。
  6. 【請求項6】クロモグリク酸ナトリウムを含有する点眼
    剤にメントールを含有させ、点眼剤の眼痛作用を軽減す
    る方法。
  7. 【請求項7】鎮痒効果が強化されたことを特徴とする請
    求項1に記載の点眼剤。
  8. 【請求項8】眼痛作用が軽減されたことを特徴とする請
    求項1に記載の点眼剤。
  9. 【請求項9】更に、保存剤または/及び溶解補助剤を含
    有させた請求項1〜4いずれか1項記載の点眼剤。
  10. 【請求項10】保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化
    ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香
    酸エステル類から選ばれた1種以上である請求項9記載
    の点眼剤。
  11. 【請求項11】溶解補助剤が、ポリオキシエチレン硬化
    ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート8
    0、ポリオキシエチレンモノステアレートから選ばれた
    1種以上である請求項9記載の点眼剤。
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