WO1998013040A1 - Gouttes oculaires - Google Patents

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eye
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sodium cromoglycate
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Sachiko Noyori
Noriko Takagi
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic solution containing sodium cromoglycate, an antihistamine and menthol, which has no unpleasant irritating sensation at the time of instillation and has a rapid and powerful antipruritic effect immediately after instillation.
  • Typical allergic mechanisms are known to occur in the following steps. That is, first, an antigen, which is a foreign substance, invades the living body. When exposed to this antigen, the organism produces IgE antibodies against that antigen. The produced IgE adheres to the surface of mast cells and becomes IgE-bound mast cells. When the antigen re-enters the living body in which the IgE-binding mast cells are formed, an antigen-antibody reaction occurs on the surface of the IgE-binding mast cells. Transmitters are released. Then, the action of this chemical messenger causes an allergic reaction.
  • sodium cromoglycate is an antiallergic agent that suppresses mast cell degranulation and suppresses release of chemical mediators such as hismin. It is used clinically as an excellent prophylactic antiallergic agent as an inhalant, nasal drops, eye drops and oral medicine. Especially in the ophthalmology field, in Japan, it is used for the treatment of diseases such as allergic conjunctivitis and cattle in the dry stage. Used as an agent.
  • sodium cromoglycate has a mechanism of action to suppress degranulation of mast cells, it does not have the effect of blocking the already released chemical messenger and is inferior in terms of rapid efficacy and causes symptoms. Of 4 Dosing had to be started about a week ago.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-24611 discloses that in order to improve eye pain when instilling antiallergic eye drops, sodium cromoglycate is dissolved in a solvent containing sodium bicarbonate and boric acid. It discloses that it is preferable to adjust the pH to neutral.
  • An object of the present invention is to provide a sodium cromoglycate ophthalmic solution having a rapid antipruritic effect and improved eye pain and unpleasant irritation.
  • the present inventors have questioned that conventional sodium cloglicate eye drops cause eye pain at the time of instillation, and therefore have found a component that can reduce eye pain at the time of instillation. I did my best research. As a result, the present inventors have found that menthol, which has been often used in eye drops as a cooling agent, can reduce the irritating and unpleasant eye pain that occurs when sodium chromoglymate is instilled. Was found.
  • the present inventors have found that, although conventional ophthalmic solutions comprising sodium cromoglycate and antihistamines can provide quick-acting effects, since the antipruritic effect is weak, itching does not immediately resolve and severe itching in the eyes of patients Also focused on the problem of disintegration of the eyes and deterioration of the ocular mucosa. Then, immediately after the instillation, intensive research was carried out on the components of the ophthalmic solution that produced a strong antipruritic effect. As a result, the present inventors have found that menthol added to the ophthalmic solution of the present invention not only reduces eye pain but also enhances the rapid antipruritic effect of antihistamines, thereby causing severe itching of eyes. Immediately afterwards Found that it can be controlled.
  • the present invention has been found to combine with the refreshing sensation and the aroma of menthol and the effect of reducing the pain caused by eye drops when instilled in the patient, and to have the effect of making the patient habitually instilling the eye. did.
  • eye drops comprising sodium cromoglycate, an antihistamine, and menthol
  • Menthol used in the present invention is described in the literature (13th revised edition of the Japanese Pharmacopoeia, D1050 to 1058), and commercially available menthol can also be used.
  • the menthol of the present invention may be either a single menthol or a dl-form, and the menthol of the present invention also includes essential oils containing menthol such as peppermint oil.
  • the antihistamines used in the present invention include, for example, chlorpheniramine maleate, diph hydrochloride: ⁇ hydramine, clemastine fumarate, mexylazine, etc., but chlor maleate which is more excellent in terms of safety and effect. Pheniramine and diphenhydramine hydrochloride are preferred, and chlorpheniramine maleate, which is excellent in stability, is most preferred.
  • the sodium cromoglycate used in the present invention a commercially available product can be used.
  • the content of sodium cromoglycate in eye drops is usually 0.5-5% (w / v).
  • the content of the antihistamine to be incorporated varies depending on the type thereof, but is usually 0.005 to 0.1%, preferably 0.01 to 0.05%.
  • the content of menthol to be blended is usually 0.001 to 0.1%, preferably 0.002 to 0.05%.
  • DH of the eye drops of the present invention is not particularly limited as long as it is in an ophthalmically acceptable range. It is usually adjusted to about 4.0 to 7.0 by an ordinary method, but is more preferably adjusted to 4.5 to 6.0.
  • the permeation pressure of the ophthalmic solution of the present invention is usually adjusted to 0.5 to 5 pressure ratio by a conventional method, but is more preferably adjusted to 0.8 to 2 pressure ratio.
  • the eye drops of the present invention further include a buffer, an isotonic agent, a solubilizing agent, a preservative, a thickener, a chelating agent, and a pH adjuster as long as the object of the present invention is solved.
  • Various additives may be added.
  • preservatives to be added include chlorobutanol, sodium dehydroacetate, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, phenethyl alcohol, paraoxybenzoic acid esters, and benzethonium chloride.
  • the buffer include a borate buffer, a phosphate buffer, a carbonate buffer, an acetate buffer and the like.
  • the thickener include methylcellulose, hydroxycellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, chondroitin sulfate and salts thereof.
  • examples of the dissolution aid include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol, polysorbate 80, polyoxyethylene mostaterate, and the like.
  • examples of the chelating agent include sodium edetate and citric acid.
  • examples of the stabilizer include sodium edetate, sodium bisulfite and the like.
  • examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, hydrochloric acid and the like.
  • FIG. 1 is a view showing the effect of the eye drops of the present invention for suppressing itching in eyes.
  • Example 1 The ophthalmic solution of Example 1 and the ophthalmic solution lacking 1-menthol from Example 1 were prepared.
  • the subjects were 10 adult men and women who had a history of allergy, and when allergic symptoms (itching) of the eyes appeared, eye drops containing 1-menthol in the left eye and ophthalmic drops containing 1-menthol in the right eye
  • One or two drops were instilled in each case, and the degree of itch was self-determined before (after 0 seconds) and at specific times after instillation, and changes from the itch score before instillation were measured temporarily.
  • FIG. 1 shows the average value of “the value obtained by subtracting the itch score before instillation from the itch score at each time” from 10 subjects. Table 1 shows the criteria for itching.
  • the two preparations were also compared with regard to eye irritation when instilled.
  • an ophthalmic solution containing sodium cromoglycate, an antihistamine and menthol is provided.
  • severe itching of the eyes is strongly suppressed immediately after instillation by the enhanced antipruritic effect, and as a result, deterioration of the ocular mucosa due to collapse of the patient is prevented. Is possible.
  • the refreshing feeling of menthol improves the feeling of use of the patient, and various discomfort symptoms, which are the symptoms of ophthalmology, can be promptly removed from the patient, so that eye pain during instillation is reduced. In conjunction with this, it is also possible to make patients instill eye drops.

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Description

明細書 点眼剤 技術分野
本発明は、 クロモグリク酸ナトリウム、 抗ヒスタミン剤及びメントールを含有 する、 点眼時に不快な刺激感がなく、 かつ点眼直後に速効かつ強力な鎮痒効果を 持つ点眼剤に関する。 背景技術
代表的なアレルギー発症のメカニズムは、 次のようなステップで起こることが 知られている。 すなわち、 まず生体にとって、 異物である抗原が生体内に侵入す る。 この抗原に暴露されると、 生体はその抗原に対して IgE抗体を産生する。 産生 された IgEは肥満細胞の表面に付着し、 IgE結合肥満細胞となる。 IgE結合肥満細胞 ができた生体内に、 再び抗原が侵入すると、 IgE結合肥満細胞表面で抗原抗体反応 が起こり、 その結果 I&E結合肥満細胞の脱顆粒により、 ヒスタミン、 ロイコ卜リエ ンといった種々の化学伝達物質が遊離する。 そして、 この化学伝達物質の作用に よって、 アレルギー反応が生じる。
このようなァレルギー反応を抑制するためにこれまでいくつかの薬剤が開発さ れてきた。 例えば、 クロモグリク酸ナトリウムは肥満細胞の脱顆粒を抑制し、 ヒ ス夕ミン等の化学伝達物質の遊離を抑制する抗アレルギー剤である。 優れた予防 的抗アレルギー剤として、 吸入剤、 点鼻剤、 点眼剤及び内服剤として臨床的に用 いられており、 特に眼科領域において、 我が国ではアレルギー性結膜炎、 舂期カ タルといった疾患に点眼剤として用いられている。 しかし、 クロモグリク酸ナ卜 リウムはその作用機序が肥満細胞の脱顆粒抑制であるため、 既に遊離してしまつ た化学伝達物質をブロックする効果がなく、 速効性の面で劣り、 症状の発症の 4 週間ほど前から投与を開始する必要があった。 さらにクロモグリク酸ナトリウム 点眼剤には点眼時に眼痛 （刺激性の痛み） が生じるという欠点があり （Al lergy Immunological and Cl inical Aspects, A Wi ley Medical Publ ication及び特開昭 6 1 - 2 4 6 1 1 7号公報） 、 眼刺激性の面からも満足のいくものではなかった このため、 クロモグリク酸ナトリウムを含有する抗アレルギー点眼剤に、 速効 的効果を加味するために遊離されたヒスタミンをプロックする抗ヒスタミン剤と の配合点眼剤も開発されている。 例えば国内では、 クロモグリク酸ナトリウム 1 . 0 %と抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフエ二ラミン 0 . 0 1 5 %の配 合点眼剤が臨床試験されたことがある （医学と薬学 34( 3 )507、 1995) 。 また海外で は、 クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニ ラミンの配合剤が用いられている （MARTINDALE The Extra Pharmacopoeia 30th Edition, The Pharmaceutical Press, 1993 ) 。 これらのクロモグリク酸ナトリウ ムと抗ヒス夕ミン剤の配合点眼剤においては、 抗ヒス夕ミン剤を配合することに より、 アレルギー症状の発症後に点眼しても速効性の鎮痒効果が得られる。 しか しながら、 鎮痒効果が弱いために患者が激しい目の痒みのために眼を搔き崩し眼 粘膜の炎症が生じることを防ぐことができなかった。 さらに、 眼刺激性の軽减に ついてはなんら検討されていないために、 患者は使用時の痛みに耐える必要があ つた。
また、 特開昭 6 1 - 2 4 6 1 1 7号公報は、 抗アレルギー点眼剤の点眼時の眼 痛を改善するために、 重炭酸ソーダ及び硼酸を含む溶媒にクロモグリク酸ナトリ ゥムを溶解し、 p Hを中性に調整することが好ましいことを開示している。
しかし、 特開昭 6 1 - 2 4 6 1 1 7号公報開示の方法では、 予防的かつ速効性に すぐれた抗アレルギー効果を有するクロモグリク酸ナ卜リウム点眼剤を得ること はできなかった。 また、 本発明者らが実際に処方し点眼して追試をしたところ、 クロモグリク酸ナトリゥム点眼剤の眼刺激性は十分に軽減されてはいなかった。 一方、 メントールを主とする芳香剤が、 点眼剤においてしばしば清涼化剤とし て配合されている。 例えば、 文献 (Research Disclosure 31997) にはクロモグリ ク酸ナトリゥム溶液に芳香剤を加えることにより患者のコンプライアンスがあが ることが開示されている。 また、 欧州特許出願公開第 6 7 0 1 6 1号明細書には 0 . 1〜 1 0 %のクロモグリク酸ナトリウム、 0 . 0 0 5〜 0 . 2 %の双環性芳 香剤 （カンフル、 ユーカリ油、 またはそれらの混合物） 、 および水性基剤よりな る医薬組成物が開示されている。
しかし、 クロモグリク酸ナトリウム、 抗ヒスタミン剤及びメントールの 3要素 を含有した点 剤はこれまでに開発されていない。 発明の開示
本発明は、 速効的な鎮痒効果を示し、 眼痛や不快な刺激が改善されたクロモグ リク酸ナトリウム点眼剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、 従来のクロ乇グリク酸ナトリウム点眼剤が、 点眼時において眼 痛を生じさせることが問题となっていることから、 点眼時の眼痛を軽減すること ができる成分を見いだ才ベく、 鋭意研究を行った。 この結果、 本発明者らは、 こ れまで清涼化剤として点眼剤にしばしば用いられてきたメントールが、 クロモグ リク酸ナ卜リウム点眼時に生ずる刺激性の不快な眼痛を軽減することができるこ とを見いだした。
また、 本発明者らは、 従来のクロモグリク酸ナトリウムおよび抗ヒスタミン剤 からなる点眼剤が速効性は得られるものの、 鎮痒効果が弱いために、 痒みがすぐ にはおさまらず、 激しい眼の痒みのた に患者が眼を搔き崩して眼粘膜を悪化さ せる問題点にも着目した。 そして、 点眼直後から強力な鎮痒効果をもたらす点眼 剤配合成分について鋭意研究を行った。 この結果、 本発明者らは、 本発明の点眼 剤に配合したメントールが、 眼痛の軽減のみならず、 抗ヒスタミン剤の有する速 効的な鎮痒効果をさらに強化することで、 激しい眼の痒みを点眼直後に強力に抑 制することができることを見いだした。
さらに、 メントールの清涼感および香りからもたらされる患者の爽快感及び点 眼時の眼痛を軽減できる効果とあいまって、 患者の点眼を習慣づける効果をもた らすことを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) クロモグリク酸ナトリウム、 抗ヒスタミン剤、 及びメントールを含有する ことを特徴とする点眼剤、
(2) 抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフエ二ラミンもしくは塩酸ジフェンヒ ドラミンである （ 1 ) に記載の点眼剤、
に関する。
本発明に用いられるメントールは、 文献 （第 13改正日本薬局方、 D1050〜105 8) に記載されており、 市販のものを使用することも可能である。 本発明のメント —ルは 1体、 d l体のいずれでも良く、 さらにペパーミント油などのメントール を含有する精油なども本発明のメントールに含まれる。
本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 マレイン酸クロルフエ 二ラミン、 塩酸ジフ： ^ンヒ ドラミン、 フマル酸クレマスチン、 メキ夕ジンなどが あげられるが、 安全性および効果の面でより優れたマレイン酸クロルフェニラミ ン及び塩酸ジフ Iンヒドラミンが好ましく、 安定性の面で優れるマレイン酸クロ ルフエニラミンが最も好ましい。
本発明に使用されるクロモグリク酸ナ卜リウムは、 市販のものを利用すること ができる。 点眼剤中のクロモグリク酸ナトリウムの含量は、 通常、 0. 5〜5% (w/v) である。 また、 配合される抗ヒスタミン剤の含量は、 その種類によっても 異なるが、 通常、 0. 005〜0. 1 %であり、 好ましくは 0. 0 1〜0. 05 %である。 また、 配合されるメントールの含量は、 通常、 0. 00 1〜0. 1% であり、 好ましくは 0. 002〜0. 05%である。
本発明の点眼剤の D Hは、 眼科的に許容される範囲であれば特に制限はなく、 常法によって、 通常、 4 . 0〜7 . 0程度に調製するが、 4 . 5〜6 . 0に調製 するのがより好ましい。 本発明の点眼剤の瀠透圧は、 常法により、 通常、 0 . 5 〜5圧比に調製されるが、 0 . 8〜2圧比に調製するのがより好ましい。
本発明の点眼剤には、 本発明の課題が解決される限りにおいては、 さらに緩衝 剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 増粘剤、 キレート剤、 p H調整剤のような 各種添加剤を添加してもよい。
添加される保存剤としては、 例えば、 クロロブ夕ノール、 デヒ ドロ酢酸ナ卜リ ゥム、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化セチルピリジニゥム、 フエネチルアルコール 、 パラォキシ安息香酸エステル類、 塩化べンゼトニゥム等が挙げられる。 また緩 衝剤としては、 例えば、 ホウ酸緩衝剤、 リン酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤、 酢酸塩 緩衝剤などが挙げられる。 増粘剤としては、 例えば、 メチルセルロース、 ヒドロ キシェチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロビルメチ ルセルロース、 ポリビニルアルコール、 カルボキシメチルセルロース、 コンドロ ィチン硫酸およびそれらの塩が挙げられる。 溶解補助剤としては、 例えば、 ポリ ォキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリエチレングリコール、 ポリソルべ一ト 8 0、 ポリオキシエチレンモ ステアレート等が挙げられる。 キレ一卜剤としては、 例 えば、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸などが挙げられる。 安定化剤としては、 例 えば、 ェデト酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。 さらに p H 調整剤としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム 、 クェン酸、 リン酸、 酢酸、 塩酸などが挙げられる。
本発明の点眼剤の用法 ·用量は、 患者の症状、 年齢等により変動するが、 通常 、 1日 1〜6回で、 1回につき 1 ~ 2滴が点眼される。 図面の簡単な説明 図 1は、 本発明の点眼剤の、 眼における痒みの抑制効果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明を説明するが、 本発明はこれに限定されるもので はない。
[実施例 1] 点眼剤
10 Oml中
クロモグリク酸ナト リウム 1000 mg
マレイン酸クロルフェニラミン 15 mg
1ーメントール 6 mg
塩化ベンザルコニゥム 2 mg
ホウ砂 10 mg
ホウ酸 180 Omg
滅菌精製水 適 一 量
全 量 10 Oml
滅菌精製水を加えて、 全量を 10 Omlとし、 常法により点眼剤を得る。 実施例 2] 点眼剤
10 Oml中
クロモグリク酸ナトリウム 1000 mg
塩酸ジフヱンヒ ドラミン 20 mg
1ーメントール 6 mg
塩化ベンザルコニゥム 2 mg
ホウ砂 l 0 mg
ホウ酸 1800 mg
滅菌精製水 M― 量
全 量 10 Oml
滅菌精製水を加えて、 全量を 100mlとし、 常法により点眼剤を得る。 [試験例] 点眼剤におけるメントールの効果
実施例 1の点眼剤と、 実施例 1から 1—メントールを欠く点眼剤を調製した。 アレルギーの既往症がある成人男女 1 0名を被験者とし、 目のアレルギー症状 （ 痒み） が出たときに、 左眼に 1一メントールを欠く点眼剤、 右眼に 1—メントー ルを含む点眼剤を各々 1〜2滴点眼し、 点眼前 （0秒後） 及び、 点眼後特定の時 問に痒みの程度を自己判定し、 点眼前の痒みスコアからの変化を絰時的に測定し た。 図 1に 「各時間における痒みスコアから点眼前の痒みスコアから引いた値」 の被験者 1 0名の平均値を示す。 痒みの判定基準を表 1に示す。 また同時に点眼 時の眼刺激性に関しても両製剤を比較した。
表 1
「かゆみの判定基準」 スコア かゆみの強さ
0 痒くない
1 少し痒い
2 痒い
3 非常に痒い
この結果、 1一メントールを含む本発明の製剤は、 対照と比較して点眼直後に 強力に目の痒みを抑えることが確認された （図 1 ) 。 また、 目に対する刺激感に ついては、 1 0人中 8人が、 対照を点眼した後に不快な眼痛があつたとしたが、 本発明の製剤は痛みを感じることなかったと判定した。
なお、 抗ヒスタミン剤として、 マレイン酸クロルフエ二ラミン 1 5 m gの代わ りに塩酸ジフェンヒドラミン 2 O m gを用いて同様の実験を行ったところ、 マレ ィン酸クロルフエニラミンを用いた場合と同様の結果が得られた。 産業上の利用の可能性
本発明により、 クロモグリク酸ナトリウム、 抗ヒスタミン剤及びメントールを 含有する点眼剤が提供された。 本発明の点眼剤を用いれば、 増強された鎮痒効果 によって激しい眼の痒みを点眼直後に強力に抑制して、 この結果、 患者が搔き崩 してしまうことによる眼粘膜の悪化を防止することが可能である。 また、 同時に クロモグリク酸ナトリウム点眼剤の不快な刺激である眼痛を軽減させることが可 能である。 さらには、 メントールのもつ清涼感は患者の使用感を改善し、 眼ァレ ルギ一の症状である種々の不快症状を速やかに患者から取り去ることができるた め、 点眼時の眼痛が軽減されることとあいまって、 患者の点眼を習慣づけること も可能である。

Claims

請求の範囲
1 .クロモグリク酸ナトリウム、 抗ヒスタミン剤、 及びメントールを含有 することを特徴とする点眼剤。
2 .抗ヒスタミン剤がマレイン酸クロルフェニラミン又は塩酸ジフェンヒ ドラミンである請求項 1に記載の点眼剤。
PCT/JP1997/003444 1996-09-26 1997-09-26 Gouttes oculaires WO1998013040A1 (fr)

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