KR20100112293A

KR20100112293A - 데스로라타딘을 포함하는 안과용 조성물

Info

Publication number: KR20100112293A
Application number: KR1020090030732A
Authority: KR
Inventors: 김병조; 남종훈; 마상규; 박성규; 김주영; 박수경; 정재용
Original assignee: 마상규
Priority date: 2009-04-09
Filing date: 2009-04-09
Publication date: 2010-10-19

Abstract

본 발명은 알레르기성 결막염 치료에 유용한 안과용 조성물에 관한 것으로, 상세히는 데스로라타딘을 유효 성분으로 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 안과용 조성물은 데스로라타딘의 우수한 항알레르기 활성으로 인해 신속하면서도 우수하게 알레르기성 결막염을 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 눈에 국소 투여시 자극이 없어 투여가 편리한 이점을 달성한다.

데스로라타딘, 안과용, 항히스타민, 점안제, 알레르기성 결막염, 포도당, 농글리세린, 점증제, 등장화제, 안정화제

Description

데스로라타딘을 포함하는 안과용 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING DESLORATADINE}

본 발명은 안과용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 데스로라타딘(desloratadine)을 유효성분으로 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis)은 눈의 충혈, 가려움 및 팽윤을 특징으로 하는 알레르기성 안과 질환이다. 알레르기성 결막염은 꽃가루, 애완동물의 털 또는 먼지와 같은 알레르겐(allergen)과의 접촉으로 인한 히스타민의 분비를 특징으로 한다는 점에서 다른 알레르기 반응, 예를 들면, 코나 폐에서 일어나는 알레르기 반응과 유사한 반응이다.

알레르기성 결막염을 포함한 각종 알레르기성 질환 치료를 위해 항히스타민제가 널리 사용되고 있다. 항히스타민제(antihistamine)는 히스타민 수용체의 활동을 억제하는 약물로서, 특정 거대세포(비만세포)에서 방출되는 히스타민의 약리학적 효과를 선택적으로 길항시킨다. 하나 또는 다른 두 부위에서 히스타민을 대신해 여러 감수성 조직에 결합해 스트레스, 염증, 알레르기 같은 상태에서 히스타민의 유발반응을 억제한다. 최초로 개발된 항히스타민제들은 H₁ 부위라고 하는 곳에 결합하므로 H₁ 차단제라 명명되었고, 위액분비를 제외한 히스타민의 모든 약리학적 효과에 선택적으로 반대되는 작용을 한다. H₁ 차단제는 여러 가지 알레르기성 질환 치료에 임상적으로 사용되고 있으며, 특히 천식이나 알레르기성 비염 치료에 주로 사용되고 있다.

알레르기 질환 치료에 사용되는 항히스타민제들은 중추신경계에 대한 부작용 및 약효 지속 시간 등의 차이로 편의상 분류되고 있는데, 제1세대 약물로 분류되는 클로르페닐라민, 디펜히드라민, 프로메타진, 트리프로리딘 등은 진정 작용과 항콜린 효능으로 인해 알레르기를 억제하는 효과가 우수하나 중추신경계로 쉽게 흡수되어 졸음, 구갈 등의 부작용을 나타내고 약효 지속 시간이 짧아 자주 투약하여야 하는 문제점이 있다.

이와 같은 문제점들을 개선한 제2세대 약물로는 세트리진, 테르페나딘, 올로파타딘, 아젤라스틴,아스테미졸, 아크리바스틴, 케토티펜, 에바스틴 등이 있으며, 제1세대 약물에 비해 체내 반감기가 길고 중추신경계로의 흡수가 억제되어 상기의 부작용이 적고 약효 지속 시간이 길어 투여가 편리해졌다.

이후 개발된 펙소페나딘, 레보세트리진, 데스로라타딘 등은 선택적인 항알레르기 활성을 나타낼 뿐만 아니라 중추신경계에 거의 흡수되지 않아 졸음, 구갈, 시야 장애 등의 부작용이 없으며 타 약물과 병용시에도 부작용이 발견되지 않고 1일 1회 투여가 가능한데, 이들 약물들은 제3세대 항히스타민제로 분류된다.

상기한 항히스타민제들 중 일부는 경구용 제제 뿐만 아니라 안과용 제제로도 개발되어 상용화되고 있다. 제1세대 약물 중 클로르페닐라민 및 디펜히드라민을 포함한 몇몇이 점안제로 개발되어 눈의 충혈을 치료 또는 예방하기 위한 약물로서 사용되고 있으나, 비교적 효과가 약하고 작용시간이 짧아 빈번하게 투여해야 하며, 대부분 단독 투여 보다는 복합제로 상용화되어 다른 유효성분들의 보조성분으로 사용되고 있는 실정이다.

안과용 제제로 상용화된 제2세대 항히스타민제로는 비만세포 안정제로서 시판되고 있는 염산 아젤라스틴, 아스테미졸, 올로파타딘, 페미로라스트 및 푸마르산 케토티펜 등이 있다. 그러나, 이들은 만족스러운 알레르기성 결막염 치료효과에 비해 각종 부작용이 빈번히 보고되고 있다. 예를 들어, 가장 많이 처방되어 사용되는 염산 아젤라스틴 점안제의 경우 58％의 환자가 쓴맛을 느끼고 3.5％가 입맛의 변화를 호소하였으며 케토티펜의 경우에도 식욕 증가가 관찰되었다[醫藥品硏究, 何先 등, 19, 821(1998)]. 얀센이 개발한 아스테미졸 점안제의 경우 부작용으로 녹내장, 백내장이 유발되는 것이 확인되어 전세계적으로 판매가 중단되었다. 대체적으로 염산 아젤라스틴, 케토티펜 등 거의 모든 2세대 약물에서 안구 자극 등의 부작용이 관찰되고 있다.

안과용 제제로 상용화된 기존의 항히스타민제의 경우, 대체로 제2세대 약물들은 안구 자극이 강하고[醫藥品硏究, 何先 등, 19, 821(1998)], 제1세대 약물들은 알레르기성 결막염 치료 효과가 만족스럽지 못한 경우가 대부분이었다.

따라서, 알레르기성 결막염에 대해 보다 높은 치료 효과를 나타내면서도, 안 구 자극 등의 부작용이 적은 새로운 항히스타민제 안과용 조성물에 대한 요구가 지속적으로 있어 왔다.

상기한 제3세대 항히스타민제들은 비교적 최근에 개발된 약물로서 선택적인 항알레르기 활성을 나타낼 뿐 아니라 타 약물과의 병용시에도 부작용이 거의 발견되지 않으며 약물의 작용시간이 길어 1일 1회 투여가 가능한 장점을 가지고 있다. 그 중에서도, 데스로라타딘(8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘)은 대표적인 제2세대 항히스타민제인 로라타딘의 활성 대사물질로, 로라타딘에 비해 히스타민 수용체에 적어도 20배 이상 높은 친화성을 나타내고 치료 효과가 지속적이며, 졸음 등의 부작용이 적은 것으로 알려져 있다.

예를 들어, 1997년 1월 21일자에 등록된 미국특허 제5,595,997호는 데스로라타딘은 효과적이고 진정작용 없이 항히스타민 치료 효과를 제공하면서도 일반적인 항히스타민제인 테르페나딘, 아스테미졸, 로라타딘 같은 진정작용 없는(non-sedating) 다른 항히스타민의 투여시에 통상적으로 관련되는 많은, 때로는 심각한 유해 부작용을 피하게 한다고 개시하고 있다.

그러나, 데스로라타딘은 물에 불용성이고 안약에 적합한 pH 범위에서 안정성이 떨어지기 때문에 안과용 제제로 제형화하는데 어려움이 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 프로필렌 글리콜이나 폴리소르베이트 같은 용해화제를 사용한 점안제가 제안되었으나(WO 98/48803 참조), 이러한 물질을 첨가하면 눈에 자극이 심하다는 또 다른 문제점을 낳는다. 따라서, 현재 데스로라타딘은 정제와 시럽제 등의 경구용 제제로만 상용화되어 있을 뿐, 알레르기성 결막염 치료제로서 안과용 제제로 상용화된 제품은 없는 실정이다.

데스로라타딘의 우수한 항알레르기 활성 및 낮은 부작용을 고려할 때, 데스로라타딘을 포함하는 국소 투여용 안과용 제품은 알레르기성 안 질환의 치료에 큰 기여를 할 것이다. 데스로라타딘을 포함하는 국소 투여용 안과용 제품으로서 현재 시판중인 것이 없다는 사실은 데스로라타딘의 제제화의 어려움을 보여주고, 따라서 상기 화합물을 효과적인 국소 투여용 안과용 제품으로 제형화하는 것에 대한 필요성이 여전히 존재함을 의미한다.

본 발명은 알레르기성 결막염의 효율적인 치료를 위해, 종래의 알레르기성 결막염 치료제보다 항알레르기 활성이 높으면서도 부작용이 적은 안내에 국소투여 가능한 안과용 조성물을 제공함을 목적으로 한다.

상기와 같은 과제를 해결하기 위해 예의연구한 결과, 본 발명자들은 데스로라타딘에 등장화제로서 특정 종류의 화합물을 첨가하면 안정하면서도 눈에 자극이 적은 국소 투여용 안과용 조성물을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

그리하여, 본 발명은 첫 번째 양태로서, 데스로라타딘, 및 포도당, 농글리세린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 등장화제를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태는 데스로라타딘; 포도당, 농글리세린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 등장화제; 및 점도조절제, 용해보조제, 안정화제, 완충제, 보존제, pH 조절제 및 추가의 등장화제(포도당 및 농글리세린을 제외) 중에서 선택된 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 1종 이상을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 안과용 조성물에 포함되는 데스로라타딘의 함량은 항히스타민 활성을 나타내기에 효과적인 양이면 충분하고, 통상적으로 전체 조성물을 기준으로 0.001 내지 5％(w/v)이고, 바람직하게는 0.01 내지 1％(w/v)인 것이 좋다.

본 발명의 안과용 조성물은 주요 활성 성분인 데스로라타딘의 용해를 돕고 조성물의 안정성을 높이기 위해 추가의 필수 성분으로 포도당, 농글리세린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 등장화제를 포함한다. 이 중 포도당은 주성분인 데스로라타딘으로 인한 눈의 자극을 감소시키는데도 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.

사용되는 포도당(glucose) 및 농글리세린(concentrate glycerin)은 의약품 제조에 첨가제로서 사용가능한 것이면 어떠한 것이라도 좋고, 그 형태에 제한이 있는 것은 아니다. 본 발명의 안과용 조성물에 포함되는 이들 등장화제의 함량은 전체 조성물을 기준으로 0.1 내지 5.5％(w/v) 범위이고, 바람직하게는 0.5 내지 2.5％(w/v), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5％(w/v) 범위이다.

본 발명의 안과용 조성물은 상기 등장화제 외에, 약제학적으로 허용가능한 통상의 첨가제를 1종 이상 포함할 수 있다. 이러한 첨가제로는 점도조절제, 용해보조제, 안정화제, 완충제, 보존제 및 pH 조절제 등을 포함한다.

점도조절제(점증제)로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 들 수 있고, 전체 조성물을 기준으로 0.001 내지 0.1％(w/v) 범위로 포함되는 것이 좋다.

용해보조제로는 폴리소르베이트® 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈 K30 및 폴록사머® 188 등이 사용가능하나, 안과용 조성물을 적합한 삼투압으로 유지할 수 있다는 측면에서 폴리소르베이트® 80이 바람직하다. 포함되는 용해보조제의 함량은 전체 조성물을 기준으로 0.01 내지 0.5％(w/v)인 것이 좋다.

사용가능한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 글리세롤, 에데트산 나트륨, 시트르산 나트륨 및 부틸화 히드록시아니솔 등을 포함한다. 에데트산 나트륨이 제조된 조성물의 변색을 방지하고, pH 및 활성 화합물의 활성 유지에 효과적이므로 특히 바람직하다. 안정화제의 함량은 전체 조성물을 기준으로 0.01 내지 0.2％(w/v) 범위이다.

사용가능한 완충제로서는 당업계에 공지된 것이면 어떠한 것이라도 좋고, 예를 들면, 인산일수소나트륨 또는 인산이수소나트륨을 포함한다. 이러한 완충제는 조성물의 pH를 치료학적으로 유효한 범위, 바람직하게는 pH 6 내지 8로 유지시킬 수 있는 양이면 충분하고, 통상 전체 조성물을 기준으로 0.01∼0.5％(w/v)의 농도로 포함될 수 있다.

사용가능한 방부제로는 염화벤잘코늄, 안식향산, 파라옥시안식향산, 소르빈산, 클로로부탄올, 클로로헥시딘, 세트리미드 및 티메로살 등을 포함하고, 전체 조 성물을 기준으로 0.01∼0.3％(w/v) 농도로 포함될 수 있다.

본 발명의 안과용 조성물은 포도당 및 농글리세린 외에, 만니톨, 말티톨 시럽, D-소르비톨, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 같은 추가의 등장화제를 포함할 수 있다. 추가의 등장화제가 사용될 경우 이들 등장화제의 함량은 포도당 및/또는 농글리세린의 함량과 함께 등장화제의 전체 함량이 본 발명의 안과용 조성물 전체를 기준으로 0.1 내지 5.5％(w/v), 바람직하게는 0.5 내지 2.5％(w/v), 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.5％(w/v) 범위가 되게 하는 정도이다.

그 외, 본 발명의 안과용 조성물은 수산화나트륨 또는 염산과 같은 pH 조절제 등을 더 포함할 수도 있다.

본 발명의 조성물은 상기와 같은 첨가제를 1종 이상 적정 농도로 포함함으로써 안과용 제제로서의 안정성을 유지하면서, 안구 자극 등의 부작용이 최소화된 안과용으로 적합한 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명에서 필수 성분으로 첨가되는 포도당 및/또는 농글리세린은 등장화제로서의 역할 이외에, 데스로라타딘으로 인한 안구의 자극을 완화시킬 뿐만 아니라 눈에 영양분을 공급하며 안구의 건조를 억제하는 등 예상치 못한 효과를 달성함이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 안과용 조성물은 활성 물질인 데스로라타딘을 안정화시키면서도, 또한, 눈에 투여할 경우 안구 및 주변 조직에 대한 자극을 크게 줄일 수 있으므로 종래의 데스로라타딘을 함유하는 안과용 제제에 비해 크게 개선된 것이다.

본 발명의 조성물이 안과용 제제로 제형화되어 눈의 국소투여에 적용되기 위 해서는 눈에 잘 흡수되고 눈이 이물감을 느끼지 않아야 하며 사람의 눈물에 대해 등장성이 되어야 하므로, 본 발명의 조성물은 약 4 내지 8, 바람직하게는 약 6 내지 8의 pH 범위를 가져야 한다.

본 발명의 안과용 조성물은 통상의 방법에 따라 국소 투여에 적합한 안과용 제제로 제형화될 수 있다. 눈에의 국소 투여에 적합한 제형이면 어떠한 형태라도 가능하고, 예를 들면, 점안제(eye drops), 안 로션(eye lotions), 안 연고(eye ointment), 안 크림(eye cream) 등을 들 수 있다.

본 발명의 안과용 조성물의 용량은 치료되는 증상에 따라 다르며, 통상 1일 1회 내지 수회 반복해서 투여한다.

본 발명은 데스로라타딘에 포도당 및/또는 농글리세린을 배합함으로써 안정하면서도 안구 자극, 안압 상승 또는 안구 건조 등의 부작용이 거의 없는 눈의 국소 투여에 적합한 안과용 조성물을 달성한다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예를 통해 보다 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시로 제시되는 것이지, 본 발명의 권리범위가 이로 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

통상적인 점안제 제조방법에 따라서 하기와 같은 방법으로 혼합, 용해하여 점안제 조성물을 제조하였다.

먼저, 멸균 정제수 80ml를 80℃까지 가온한 후 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 폴리소르베이트 80을 넣어 용해시키고 온도를 내려 60℃가 되었을 때 염화벤잘코늄, 포도당, 농글리세린(또는 만니톨, 말티톨 시럽)을 순서대로 넣어 녹이고, 데스로라타딘을 넣어 완전히 용해시켰다. 이어서, 0.5N 수산화나트륨을 천천히 투입하여 pH를 6.2로 조절하여 멸균 정제수를 넣어 100ml로 맞춘 후 0.45μm 필터로 여과하였다.

실시예 1에서 얻어진 조성물 100ml 중의 각 성분의 함량은 다음과 같다.

데스로라타딘 0.5 g

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC 910) 0.01g

폴리소르베이트 80 0.1ml

인산일수소나트륨 0.25g

인산이수소나트륨 0.12g

포도당 5mg

농글리세린 2.2g

에데트산나트륨 0.1g

염화벤잘코늄 0.03g

수산화나트륨 적량

멸균정제수 적량

실시예 2 내지 15

각 성분 및 함량을 하기 표 1에 기재된 조성으로 변화시키는 것을 제외하고 는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 점안제 조성물을 제조하였다.

[실험예 1] 안정성 시험

상기 실시예 1 내지 15에 따라 제조된 점안제 조성물을 실온 및 가속 조건하에 각각 2개월간 방치하여, 성상, pH 및 유효 성분의 함량 변화에 대한 안정성 시험을 실시하였다.

상기 표 2 및 3의 결과로부터 확인할 수 있듯이, 본 발명의 점안제 조성물을 가속 및 실온 조건하에서 각각 2개월 동안 방치한 결과, 성상, pH 및 함량 변화의 점안제 안정성 시험 항목 모두에서 유의할 만한 변화가 없어 점안제로서 안정성이 우수한 것으로 판명되었다.

[실험예 2] 사람 눈에 대한 자극시험

실시예 4의 점안제 조성물 및 생리 식염수(비교예 1)를 10인의 건강한 성인 남성의 한쪽 눈에 각각 약 40㎕씩 점적한 후, 1분 경과 후에 눈에 대한 자극성 정도를 평가하였다. 자극성 정도의 평가 기준은 하기 표 4에 기재된 바와 같다.

상기의 측정기준으로 측정된 눈에 대한 자극성 평가 결과를 하기 표 5에 나타낸다.

상기 표 5의 실험결과를 상기의 표 4의 기준에 따라 통계 처리한 결과를 하기 표 6에 나타낸다.

상기 표 6의 결과로부터, 실시예 4의 점안제는 비교적 높은 농도로 활성 성분을 포함함에도 불구하고, 사람의 눈에 대해 생리 식염수와 거의 유사한 정도의 낮은 자극성을 나타냄이 확인된다.

[실험예 3] 시판중인 알레르기성 결막염 치료제와 비교한 자극시험

실시예 10의 점안제 조성물을 현재 시판 중인 대표적인 알레르기성 결막염 치료제인 아제란 점안액(성분 및 함량: 염산 아젤라스틴 0.05％ 점안액; 제조사 (주)태준제약; 비교예 2)과 비교해 눈에 대한 자극성 정도를 평가하였다.

실시예 10의 점안제 및 비교예 2를 10인의 건강한 성인 남성의 한쪽 눈에 각각 약 40㎕씩 점적한 후, 1분 경과 후에 눈에 대한 자극성 정도를 비교하였다. 자극성 정도의 평가 기준은 상기 표 4에 기재된 바와 같다.

표 4의 기준으로 측정된 눈에 대한 자극성 정도 결과를 하기 표 7에 나타낸다.

표 7의 실험결과를 상기 표 4의 기준에 따라 통계 처리한 결과를 하기 표 8에 나타낸다.

상기 표 8에 나타난 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 10의 점안제 조성물은 시판 중인 아제란 점안액과 비교해 안구에 대한 자극이 현저히 감소한 것으로 판명되었다.

따라서, 상기 시험 결과를 종합하면, 본 발명의 점안제 조성물은 점안제에 필요한 안정성을 충분히 확보하면서 시판 중인 알레르기성 결막염 치료용 점안제와 비교해, 투여부위인 안구, 즉, 눈에 대한 자극성이 현저히 감소해 점안제로서 매우 우수함을 확인할 수 있다.

Claims

유효 성분으로 데스로라타딘, 및 포도당, 농글리세린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 안과용 조성물.
제1항에 있어서, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제, 완충제, 보존제, pH 조절제 및 등장화제 중에서 선택된 약제학적으로 허용가능한 첨가제 1종 이상을 추가로 포함하는 안과용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 데스로라타딘이 전체 조성물을 기준으로 0.001 내지 5.0％(w/v)의 농도로 포함되어 있는 안과용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 등장화제가 전체 조성물을 기준으로 0.1 내지 5.5％(w/v)의 농도로 포함되어 있는 안과용 조성물.
제2항에 있어서, 점도조절제로서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 포함하는 안과용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, pH가 6 내지 8인 안과용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 점안제, 안 로션, 안 연고 또는 안 크림 형태인 안과용 조성물.
제7항에 있어서, 점안제인 안과용 조성물.