JPH07118147A - ビタミンａ類可溶化水性点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ビタミンＡ類、非イオン界面活性剤、メント
ールを配合した点眼剤。ビタミンＡ類、フラビンアデニ
ンジヌクレオチド、コンドロイチン硫酸またはグリチル
リチン酸を配合した点眼剤。顔料を添加した３８０ｎｍ
以下の波長を遮断するアクリロニトリル系樹脂製の容器
に充填されたビタミンＡ類可溶化水性点眼剤。 【効果】 ビタミンＡ類の特異臭を改善し使用性に優れ
るフラビンアデニンジヌクレオチドによるビタミンＡ類
の経時での分解加速を防止する。長期にわたり容器のみ
のままでも、酸素及び光に対して安定でかつ容器に内溶
液が吸着・移行しない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＡ類を可溶化
した点眼剤に関し、更に詳しくは、ビタミンＡ類の特
異臭を改善した点眼剤、フラビンアデニンジヌクレオ
チドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時での分解
加速を防止した点眼剤、遮光性が高く、酸素透過性が
低くかつ内溶液中のビタミンＡ類が移行しないアクリロ
ニトリル系樹脂製の容器に充填されてなる、実用的に長
期に渡り使用しても安定な点眼剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ルなども含めてビタミンＡ類は、脂溶性ビタミンの一種
であり、人間または動物に対する視覚、粘膜などの正常
維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症
などを引き起こすため、眼には欠くことのできない物質
である。さらにこのビタミンＡ類は、眼の水晶体などの
酸化抑制機能を持つことから、白内障の予防等の効果も
期待されるビタミンである。また、フラビンアデニンジ
ヌクレオチドまたはその塩類は、組織代謝賦活作用を有
し、結膜炎・びまん性表層角膜炎等の治療に用いられる
のみならず、眼におけるその欠乏症状として、角膜パン
ヌス・白内障が報告されている通り、ビタミンＡ類同様
に眼にとって欠かすことのできないビタミン（水溶性）
である。一方、このように眼に有用なビタミンＡ類を単
独で、またはフラビンアデニンジヌクレオチドまたはそ
の塩類と同時に配合し可溶化水性点眼剤とすると、
（１）ビタミンＡ類が涙道を通過して鼻腔に達し、その
ビタミンＡ類特有のにおい（特異臭）により不快感を覚
える。（２）ビタミンＡ類の経時での分解が、フラビン
アデニンジヌクレオチドまたはその塩類により著しく加
速されるという欠点があった。また、上記のビタミンＡ
類を点眼剤として容器に充填して長期にわたり実用する
場合には、更に次の問題点を有していた。即ち、一般的
に、容器の材質には、内容物の透過性の小さいポリエチ
レンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリカーボネー
ト、ポリアリレート（Ｕ−ポリマー）等を使用するが、
これら材質は、酸素及び紫外線等の光を透過し、充分に
は遮断することができないために、従来冷暗所に保存
する、遮光性が高く酸素透過性の低い袋等で保護する
などの手段が取られており、容器以外の制約なしに容器
のみのままで、酸素及び光の両因子に対して非常に不安
定なビタミンＡ類の安定性を損なうことなく、長期にわ
たり実用的に使用することは極めて困難であった。その
上、容器材質の種類によっては、ビタミンＡ類が容器に
移行し、溶液中のビタミンＡ類の含量が急激に低下する
場合があるなどの問題もあり、この点からも実用性の極
めて高いビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることは、
ほとんど不可能であった。これらを考慮した発明とし
て、特開昭６２−１３８４３８号公報，特開平５−４９
１８号公報等が挙げられるが、酸素及び光の両分解因子
に対して、容器のみのままで実用的にビタミンＡ類を安
定に保つには至っていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビタミンＡ
類を可溶化した点眼剤において、ビタミンＡ類の特異
臭を改善した使用性に優れた水性点眼剤、フラビンア
デニンジヌクレオチドまたはその塩類を同時に配合した
場合のフラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類
によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止した水性
点眼剤、容器のみのままで実用的に長期にわたり使用
しても安定な水性点眼剤をそれぞれ提供するものであ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤を可溶
化剤としたビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の、特異臭
改善、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩
類共存下におけるビタミンＡ類の分解加速防止、充填
した容器によるビタミンＡ類の酸素及び光等による分解
防止をそれぞれの解決課題として、鋭意研究を行った結
果、以下の点をそれぞれ見出し、本発明を完成するに至
った。 ビタミンＡ類に対し特定量の非イオン界面活性剤及
び特定量のメントールおよびその類縁体を１種以上配合
することにより、ビタミンＡ類の特異臭を改善し使用性
に優れたビタミンＡ類可溶化水性点眼剤が得られる。 特定の添加剤の２群からなる少なくとも１群中の成
分を１種以上配合することにより、フラビンアデニンジ
ヌクレオチドまたはその塩類によるビタミンＡ類の経時
での分解加速を防止したビタミンＡ類可溶化水性点眼剤
が得られる 容器材質として酸素の透過性が低くかつビタミンＡ
類が吸着または移行しないアクリロニトリル系樹脂を選
定し、更に顔料を添加しビタミンＡ類分解の起因となる
特定波長の光をも遮断することにより、容器のみのまま
でも実用的にビタミンＡ類の経時での分解を防止した安
定なビタミンＡ類可溶化水性点眼剤が得られる。ことを
それぞれ見い出し、本発明を完成するに至った。すなわ
ち、 本発明のビタミンＡ類の特異臭を改善した水性点眼
剤は、ビタミンＡ類、ビタミンＡ類に対し２５０〜１０
００重量％の非イオン界面活性剤、ビタミンＡ類に対し
５〜５０重量％のメントールおよびその類縁体を１種ま
たは２種以上配合すること、 本発明のビタミンＡ類及びフラビンアデニンジヌク
レオチドまたはその塩類含有水性点眼剤は、（１）コン
ドロイチン硫酸またはその塩類、（２）グリチルリチン
酸またはその塩類からなる２群中の少なくとも１群の成
分を１種または２種以上配合すること、 本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤は、顔料を
添加した３８０ｎｍ以下の波長を遮断するアクリロニト
リル系樹脂製の容器に内溶液を充填すること、をそれぞ
れ特徴とする。

【０００５】

【発明の実施態様】本発明の第一の必須成分であるビタ
ミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ
油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、
日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万
国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、
通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合す
ることができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の
範囲である。

【０００６】本発明の第二の必須成分である非イオン界
面活性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビタン高級脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等
が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビ
タンモノオレエートがある。尚、ｐはエチレンオキシド
の平均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株
式会社製ニッコールＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−５０，ＨＣ
Ｏ−６０，ＴＯ−１０等がある。非イオン界面活性剤
は、通常点眼剤組成物中に０．０１〜１．０重量％配合
することができ、好ましくは０．０５〜０．２重量％の
範囲である。

【０００７】本発明の第三の成分であるメントールおよ
びその類縁体としては、ｌ−メントール、ｄｌ−メント
ール、ハッカ油、ペパーミント油などがある。具体的に
は、高砂香料株式会社製ｌ−メントールが挙げられる。
メントールおよびその類縁体は、通常点眼剤組成物中に
０．１重量％以下配合することができ、好ましくは０．
０５重量％以下、より好ましくは０．０２重量％以下の
範囲である。メントールおよびその類縁体は、ビタミン
Ａ類に対して５〜５０重量％配合される。

【０００８】本発明において、非イオン界面活性剤、メ
ントールおよびその類縁体の量が上記範囲をはずれる
と、ビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の特異臭が改善さ
れない、特異臭改善効果の持続性に劣る、眼刺激性
が強くなる等の問題を生じる。また、カンフル、ボルネ
オール等のメントールおよびその類縁体以外の香料では
本効果が顕著には発揮されない。

【０００９】本発明の第四の成分であるフラビンアデニ
ンジヌクレオチドまたはその塩類とは、フラビンアデニ
ンジヌクレオチドそのものの他に、フラビンアデニンジ
ヌクレオチド二ナトリウム等のフラビンアデニンジヌク
レオチドの塩も含まれる。具体的には協和発酵工業株式
会社製ＦＡＤ協和（フラビンアデニンジヌクレオチド二
ナトリウム）が挙げられる。フラビンアデニンジヌクレ
オチドまたはその塩類は、通常点眼剤組成物中に０．０
０１〜０．５重量％配合することができ、好ましくは
０．００５〜０．１重量％の範囲である。

【００１０】本発明の第五の要件であるコンドロイチン
硫酸またはその塩類とは、コンドロイチン硫酸それ自体
の他に、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のコンドロイ
チン硫酸の塩も含まれる。具体的には、生化学工業株式
会社製コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用
が挙げられる。コンドロイチン硫酸またはその塩類は、
通常点眼剤組成物中に０．０１〜５．０重量％配合する
ことができ、好ましくは０．０５〜１．０重量％の範囲
である。

【００１１】本発明の第六の成分であるグリチルリチン
酸またはその塩類とは、グリチルリチン酸そのものの他
に、グリチルリチン酸モノアンモニウム塩等のグリチル
リチン酸の塩も含まれる。具体的には、丸善製薬株式会
社製グリチルリチン酸ジカリウムが挙げられる。グリチ
ルリチン酸またはその塩類は、通常点眼剤組成物中に
０．００５〜２．０重量％配合することができ、好まし
くは０．０２〜１．０重量％の範囲である。本発明のフ
ラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類によるビ
タミンＡ類の分解加速の防止効果は、コンドロイチン硫
酸またはその塩類及びグリチルリチン酸またはその塩類
を併用することにより、更に一層向上する。

【００１２】本発明の第七の要件であるアクリロニトリ
ル系樹脂としては、酸素透過定数が０．５ＣＣ−ｍｍ／
ｍ² ２４ｈｒｓ．，ａｔｍ（２３℃）以下のものであれ
ばよく、アクリロニトリルそのものの他に、通常プラス
チック容器等に含まれる可塑剤などの添加物が含有して
もかまわない。具体的には、三井東圧化学株式会社製の
アクリロニトリル系可塑性樹脂・バレックスが挙げられ
る。容器主材質が、アクリロニトリル系樹脂以外のもの
であると、ビタミンＡ類が酸化により分解する、ビ
タミンＡ類の容器材質への移行が生じ易い、等の現象に
より内溶液中のビタミンＡ類の含量が低下する。

【００１３】本発明の第八の要件である顔料としては、
容器材質であるアクリロニトリル系樹脂とよく練合し、
かつ遮光性の高いものであればよく、例えば、チヌビ
ン，アントラキノン系黄色染料，モノアゾ系黄色染料，
シアニンブルー，酸化鉄，酸化亜鉛，酸化チタンなどが
挙げられる。顔料は、通常アクリロニトリル系樹脂に対
して０．１〜１０重量％配合することができるが、本発
明では必ずしもこの限りではない。

【００１４】本発明において、顔料を全く添加しない場
合、または顔料を添加しても容器の遮光波長が３８０ｎ
ｍに満たない場合には、容器のみのままで使用するなど
実用的に長期間使用すると、ビタミンＡ類が主に光によ
り分解し、内溶液中のビタミンＡ類の含量が著しく低下
する。

【００１５】また、本発明のビタミンＡ類可溶化水性点
眼剤には必要に応じ、他のビタミン類、イプシロン−ア
ミノカプロン酸、テトラヒドロゾリン及びその塩、マレ
イン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパ
ラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾー
ル、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベ
ンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロ
ルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオ
キシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐
剤；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセリン、塩化ナトリウムなどの等張化剤；クエン
酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝
剤；マンニトールなどの糖類；希塩酸、水酸化ナトリウ
ムなどのｐＨ調整剤、メントール及びまたはその類縁体
以外のカンフルなどの香料などを配合することができ
る。

【００１６】本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の
調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡを、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の非イオン界面活
性剤により水に可溶化する。そののち、フラビンアデニ
ンジヌクレオチドナトリウムなどのフラビンアデニンジ
ヌクレオチドまたはその塩類、グリチルリチン酸二カリ
ウムなどのグリチルリチン酸またはその塩類、コンドロ
イチン硫酸ナトリウムなどのコンドロイチン硫酸または
その塩類を溶解し、更に、イプシロン−アミノカプロン
酸等の他の薬剤、塩化ナトリウムなどの等張化剤を加え
た後、ハッカ油等のメントール及びその類縁体を加え、
水酸化ナトリウムなどでｐＨを調整することにより、ビ
タミンＡ類の特異臭を改善し使用性に優れ、しかもフラ
ビンアデニンジヌクレオチドナトリウムまたはその塩類
によるビタミンＡ類の経時による分解加速を防止したビ
タミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることができる。また
更に上記溶液を、３８０ｎｍ以下の波長を遮断する顔料
を添加したアクリロニトリル系樹脂製の容器に充填する
ことにより、長期にわたり容器のみのままでも、酸素及
び光に対して安定でかつ容器に内溶液が吸着または移行
しない安定なビタミンＡ類可溶化水性点眼剤を得ること
もできる。この場合、点眼剤の成分としては、特に限定
されず、非イオン界面活性剤を初め、前出の各種成分を
配合することができる。

【００１７】本発明のビタミンＡ類可溶化水性点眼剤の
ｐＨは３．０〜９．０の範囲にあることが好ましく、よ
り好ましくは５．０〜８．５である。点眼剤のｐＨが上
記範囲を外れると、ビタミンＡ類を安定化する効果が低
下する。

【００１８】

【発明の効果】本発明によれば、それぞれ以下のビタミ
ンＡ類可溶化水性点眼剤を得ることができる。 ビタミンＡ類、ビタミンＡ類に対し２５０〜１００
０重量％の非イオン界面活性剤、ビタミンＡ類に対し５
〜５０重量％のメントールおよびその類縁体を１種また
は２種以上配合することにより、ビタミンＡ類の特異臭
を改善し使用性に優れたビタミンＡ類可溶化水性点眼
剤。 フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類及
び、（１）コンドロイチン硫酸またはその塩類、（２）
グリチルリチン酸またはその塩類からなる２群中の少な
くとも１群中の成分を１種または２種以上配合すること
により、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩
類によるビタミンＡ類の経時での分解加速を防止したビ
タミンＡ類可溶化水性点眼剤。 ３８０ｎｍ以下の波長を遮断する顔料を添加したア
クリロニトリル系樹脂製の容器に充填することにより、
長期にわたり容器のみのままでも、酸素及び光に対して
安定でかつ容器に内溶液が吸着または移行しない安定な
ビタミンＡ類可溶化水性点眼剤。

【００１９】

【実施例】

実施例１〜１０及び比較例１〜７ 表１〜６に示す処方の点眼剤を調製、容器に充填し、点
眼後の特異臭の改善効果とその持続性、および眼刺激性
について評価した。点眼後の特異臭の改善効果とその持
続性は、専門パネラーによる官能試験により評価した。
表１〜６中の凡例は、改善効果では、 ○：特異臭が改善された、 ×：特異臭が改善されなかった、を各々表わし、 持続性では、 ○：改善効果が持続した、 △：改善効果が消失した、 ×：改善されなかった を各々表わす。また、眼に対する刺激性の評価は、厚生
省科学研究報告（昭和４５年）における点眼用保存剤眼
粘膜刺激性試験短期試験方法に準じて行った。表１〜６
中の凡例は、 ○：Ｄｒａｉｚｅ法による平均評点が０以上２点未満、 △：同２以上５点未満、 ×：同５点以上、 を各々表わす。

【００２０】

【表１】表１：組成および評価結果 実施例 実施例 実施例 比較例 比較例 比較例 １ ２ ３ １ ２ ３ 配合量(g/100ml) ＶＡpal(170万I.U.) 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 非イオン HCO-60 0.1 0.1 − 0.1 0.1 0.1 界面活性剤 TO-10 − − 0.2 − − − l-メントール 0.002 0.01 0.0１ − 0.0005 0.03 EDTA四酢酸二Na 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 リン酸二水素Na 0.22 0.22 0.22 0.22 0.22 0.22 リン酸水素二Na 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 プロピレングリコール 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 10%塩化ベンザル 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 コニウム液 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 適量 評価結果 VApalに対する非イオ 4 4 8 4 4 4 ン界面活性剤配合比 VApalに対するl-メン 0.08 0.4 0.4 − 0.02 1.2 トール配合比 特異臭改善効果 ○ ○ ○ × × ○ 改善効果の持続性 ○ ○ ○ × × △ 眼刺激性 ○ ○ ○ ○ ○ × 略号の意味 ＨＣＯ−６０：ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ
油 ＴＯ−１０：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
ノオレエート ＥＤＴＡ四酢酸二Ｎａ：エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム ＶＡｐａｌ：ビタミンＡパルミテート

【００２１】

【表２】表２：組成 比較例 比較例 比較例 実施例 比較例 ４ ５ ６ ４ ７ 配合量(g/100ml) ＶＡpal(170万I.U.) 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 塩酸テトラヒドロゾリン − − − 0.05 0.05 メチル硫酸ネオスチグミン − − − 0.03 0.03 マレイン酸クロルフェニラミン − − − 0.03 0.03 イプシロン−アミノカプロン酸 − − − 0.5 0.5 塩酸ピリドキシン − − − 0.1 0.1 アミノエチルスルホン酸 − − − 1.0 1.0 非イオン HCO-60 0.05 0.3 − − − 界面活性剤 TO-10 − − 0.3 0.1 0.1 l-メントール 0.01 0.01 0.02 0.01 − EDTA四酢酸二Na 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 リン酸二水素Na 0.22 0.22 0.22 0.22 0.22 リン酸水素二Na 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 プロピレングリコール 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 10%塩化ベンザルコニウム液 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 略号の意味 ＨＣＯ−６０：ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ
油 ＴＯ−１０：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
ノオレエート ＥＤＴＡ四酢酸二Ｎａ：エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム ＶＡｐａｌ：ビタミンＡパルミテート

【００２２】

【表３】表３：表２の組成物の評価結果 比較例 比較例 比較例 実施例 比較例 ４ ５ ６ ４ ７ 評価結果 VApalに対する非イオ 2 12 12 4 4 ン界面活性剤配合比 VApalに対するl-メン 0.4 0.4 0.8 0.4 − トール配合比 特異臭改善効果 水性点眼剤 ○ ○ ○ × 改善効果の持続性 として調製 × × ○ × 眼刺激性 できず × × ○ ○

【００２３】

【表４】表４：組成の一部 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 ５ ６ ７ ８ ９ 10 配合量(g/100ml) ＶＡpal(170万I.U.) 0.04 0.03 0.04 0.03 0.04 0.02 塩酸テトラ 0.05 0.05 0.05 0.05 − − ヒドロゾリン 塩酸ナファゾリン − − − − − 0.003 メチル硫酸 − 0.003 − − − 0.003 ネオスチグミン マレイン酸クロル 0.03 0.03 − 0.03 0.03 − フェニラミン アラントイン − 0.1 0.1 0.1 − − イプシロン− 1.0 − − − 0.5 0.5 アミノカプロン酸 酢酸ｄ-α-トコ 0.05 − 0.05 − − − フェロール 塩酸ピリドキシン − 0.1 0.1 − 0.1 0.1 パンテノール − − 0.02 0.02 − 0.02 アミノエチル 1.0 − − − 1.0 1.0 スルホン酸 L-アスパラギン酸K − 1.0 − 1.0 0.5 − コンドロイチン硫酸Na − 1.0 1.0 − 1.0 − 非イオン HCO-60 − − 0.2 0.2 0.2 0.2 界面活性剤 TO-10 0.1 0.2 − − − −

【００２４】

【表５】表５：組成の一部（表４と表５で全組成を構成する） 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 ５ ６ ７ ８ ９ 10 EDTA四酢酸二Na 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 ホウ酸 − 0.81 − − − − ホウ砂 − 0.08 − − − − リン酸二水素Na − − 0.22 0.22 − − リン酸水素二Na − − 1.2 1.2 − − プロピレングリコール 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 塩化ナトリウム 0.6 − − 0.6 − − l-メントール − − 0.005 − 0.01 − ハッカ油 0.005 0.005 − 0.005 − 0.005 10%塩化ベンザル 0.05 0.05 − − 0.05 0.025 コニウム液 メチルパラベン − − 0.1 0.1 − 0.1 プロピルパラベン − − 0.01 0.01 − 0.01 希塩酸 適量 − − − − 適量 水酸化ナトリウム − − 適量 適量 適量 − 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 適量 略号の意味 ＨＣＯ−６０：ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ
油 ＴＯ−１０：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモ
ノオレエート ＥＤＴＡ四酢酸二Ｎａ：エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム ＶＡｐａｌ：ビタミンＡパルミテート

【００２５】

【表６】表６：表４と表５で示される組成物の評価結果 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 ５ ６ ７ ８ ９ 10 評価結果 VApalに対する非イオ 2.5 6.7 5 6.7 5 10 ン界面活性剤配合比 VApalに対する 0.125 0.17 0.125 0.17 0.25 0.25 l-メントール 、ハッカ油 の配合比 特異臭改善効果 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 改善効果の持続性 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 眼刺激性 ○ ○ ○ ○ ○ ○

【００２６】実施例１１〜１８及び比較例８〜９ 次に、表７に示す処方の水性点眼剤を調製し、容器に充
填した後、４０℃に１ヶ月保存し、フラビンアデニンジ
ヌクレオチド二ナトリウム(ＦＡＤ)によるビタミンＡパ
ルミテートの経時での分解加速抑制率を評価し、同表に
その結果を示した。点眼剤のｐＨはリン酸二水素ナトリ
ウム、リン酸水素二ナトリウムで５．５に、浸透圧は塩
化ナトリウムで２９０mOsmにそれぞれ調整した。また、
点眼剤中におけるビタミンＡ類の経時での分解加速抑制
の評価は、実施例に示した処方（添加剤配合ＦＡＤ含有
製剤），上記添加剤配合ＦＡＤ含有製剤よりＦＡＤのみ
を削除した処方（添加剤配合ＦＡＤ非含有製剤）及びそ
れぞれの処方より添加剤を除いた計４つの処方中の、４
０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡ類含量を高速
液体クロマトグラフ法を用いそれぞれ測定し、数１によ
りビタミンＡ類の分解加速抑制率を算出することによっ
て行った。

【００２７】

【数１】 ａ＝ＦＡＤ非含有製剤のＶＡ含量（％）−ＦＡＤ含有製
剤のＶＡ含量（％） ｂ＝添加剤配合ＦＡＤ非含有製剤のＶＡ含量（％） −添加剤配合ＦＡＤ含有製剤のＶＡ含量（％）

【００２８】

【表７】表７：組成および評価結果 実施例 実施例 実施例 比較例 参考例 参考例 11 12 13 ８ １ ２ 配合量(g/100ml) ビタミンAパルミテー 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 ト(170万I.U.) フラビンアデニン 0.02 0.02 0.02 0.02 − − ジヌクレオチド二Na ポリオキシエチレン 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 (20)ソルビタン モノオレエート コンドロイチン硫酸Na 0.5 − 0.5 − 0.5 − グリチルリチン酸二K − 0.25 0.25 − − − 10%塩化ベンザル 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 コニウム液 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 適量 評価結果 ビタミンＡ 84% 83% 92% 63% 86% 83% パルミテート含有率 ビタミンＡパルミテ 90% 81% 100% 0% − − ート分解加速抑制率

【００２９】実施例１４ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これにフラビン
アデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンド
ロイチン硫酸ナトリウム５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン
０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントー
ル０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイ
ン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカ
プロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０
に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌
ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の４０
℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの
分解加速抑制率は極めて高く、８５％であった。

【００３０】実施例１５ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これにフラビン
アデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、グリチ
ルリチン酸二カリウム２．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリ
ン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メント
ール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラント
イン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノ
カプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．
０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無
菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の４
０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテート
の分解加速抑制率は極めて高く、８３％であった。

【００３１】実施例１６ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これにフラビン
アデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンド
ロイチン硫酸ナトリウム５ｇ、グリチルリチン酸二カリ
ウム２．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化
ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、
プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテ
ノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０
ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを
混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した
後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼
容器に充填して点眼剤とする。本製剤の４０℃７５％Ｒ
Ｈ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑
制率は極めて高く、９８％であった。

【００３２】比較例９ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これにフラビン
アデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、塩酸テ
トラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１
ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール
５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプ
シロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウ
ムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１００
０ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とす
る。本製剤の４０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミン
Ａパルミテートの分解加速抑制率は極めて低く、０％で
あった。

【００３３】実施例１７ ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−４０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．２ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これにフラビン
アデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２ｇ、コンド
ロイチン硫酸ナトリウム３ｇ、グリチルリチン酸二カリ
ウム１．５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化
ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、
プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテ
ノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０
ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを
混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した
後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼
容器に充填して点眼剤とする。本製剤の４０℃７５％Ｒ
Ｈ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテートの分解加速抑
制率は極めて高く、９５％であった。

【００３４】実施例１８ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート
（ニッコールＴＯ−１０）２ｇ、ビタミンＡパルミテー
ト０．２ｇ（１７０万国際単位）を加温溶解する。これ
にフラビンアデニンジヌクレオチド二ナトリウム０．２
ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム２ｇ、グリチルリチ
ン酸二カリウム１．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．
５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メント
ール０．０３ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラント
イン１ｇ、パンテノール０．５ｇ、イプシロン−アミノ
カプロン酸５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．
０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無
菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の４
０℃７５％ＲＨ１ヶ月保存後のビタミンＡパルミテート
の分解加速抑制率は極めて高く、９４％であった。

【００３５】実施例１９〜２６及び比較例１０〜１７ 更に表８，９に示す処方の点眼剤を調製し、種々の波長
を遮断する容器に充填し、以下の２つの条件下に保存
し、ビタミンＡパルミテートの残存率（含量変化）を調
べ、同表に結果を示した。保存条件白色蛍光灯（１０
００Ｌｕｘ）下に２週間、点眼剤が蛍光灯に効率よく照
射されるように容器を横に倒して保存する。保存条件
４０℃７５％ＲＨに１ヶ月間保存する。尚、点眼剤のｐ
Ｈはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム
で６．０に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０ｍＯｓｍ
にそれぞれ調整した。点眼剤中のビタミンＡパルミテー
トの残存率は、高速液体クロマトグラフ法を用い製造直
後及び保存後のビタミンＡパルミテート含量を測定し、
数２により算出した。また、容器の遮光波長の測定は、
厚さ約１ｍｍの容器材質のプレートを作成し、各波長に
おける透過率を分光光度計を用い計測することにより行
い、透過率が１０％以下を遮光波長範囲と判定した。

【００３６】

【数２】

【００３７】

【表８】表８：組成、容器および評価結果 実施例 実施例 比較例 比較例 比較例 19 20 10 11 12 配合量(g/100ml) ビタミンＡパルミテート 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 (170万I.U.) ＴＯ−１０ 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 10%-塩化ベンザル 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 コニウム液 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 容器 容器材質 ＡＮ ＡＮ ＡＮ ＡＮ ＡＮ 顔料の添加の有無 有 有 無 有 有 遮光波長(nm) 380以下 450以下 290以下 320以下 350以下 評価結果 ビタミンＡパルミテート 残存率（％） 条件 87 98 0 33 61 条件 92 91 91 89 92 略号の意味 非イオン界面活性剤：ＴＯ−１０ ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンモノオレエート 容器材質：ＡＮ アクリロニトリル系樹脂

【００３８】

【表９】表９：組成、容器および評価結果 実施例 実施例 比較例 比較例 比較例 21 22 13 14 15 配合量(g/100ml) ビタミンＡパルミテート 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 (170万I.U.) ＨＣＯ−５０ 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 10%-塩化ベンザル 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 コニウム液 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 容器 容器材質 ＡＮ ＡＮ ＰＥＴ ＰＣ ＰＰ 顔料の添加の有無 有 有 有 有 有 遮光波長(nm) 380以下 450以下 380以下 380以下 380以下 評価結果 ビタミンＡパルミテート 残存率（％） 条件 90 98 91 33 61 条件 95 95 85 78 69 略号の意味 非イオン界面活性剤：ＨＣＯ−５０ ポリオキシエチレ
ン(５０)硬化ヒマシ油 容器材質：ＡＮ アクリロニトリル系樹脂 ＰＥＴ ポリエチレンテレフタレート ＰＣ ポリカーボネート ＰＰ ポリプロピレン

【００３９】実施例２３ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これに塩酸テト
ラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１
ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール
５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプ
シロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウ
ムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１００
０ｍｌとし、無菌ろ過し、顔料を添加した３８０ｎｍ以
下の波長を遮光するアクリロニトリル系樹脂製点眼容器
に充填し、点眼剤とする。本製剤を白色蛍光灯（１００
０Ｌｕｘ）下に２週間及び４０℃７５％ＲＨに１ヶ月間
保存した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれ
ぞれ８９％，９４％と高かった。

【００４０】実施例２４ ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これに塩酸テト
ラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１
ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール
５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプ
シロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを
５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し、顔料を添加した４５０ｎｍ以下の波長
を遮光するアクリロニトリル系樹脂製点眼容器に充填
し、点眼剤とする。本製剤を白色蛍光灯（１０００Ｌｕ
ｘ）下に２週間及び４０℃７５％ＲＨに１ヶ月間保存し
た結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ９
３％，９５％と高かった。

【００４１】比較例１６ ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＡパルミテート０．４ｇ
（１７０万国際単位）を加温溶解する。これに塩酸テト
ラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１
ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール
５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプ
シロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを
５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し、顔料を添加した３２０ｎｍ以下の波長
を遮光するポリエチレンテレフタレート樹脂製点眼容器
に充填し、点眼剤とする。本製剤を白色蛍光灯（１００
０Ｌｕｘ）下に２週間及び４０℃７５％ＲＨに１ヶ月間
保存した結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれ
ぞれ３９％，８４％であった。

【００４２】実施例２５ ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）２ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、
ビタミンＡパルミテート０．１５ｇ（１７０万国際単
位）を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン
０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メントー
ル０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイ
ン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミノカ
プロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した
後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し、顔
料を添加した３８０ｎｍ以下の波長を遮光するアクリロ
ニトリル系樹脂製点眼容器に充填し、点眼剤とする。本
製剤を白色蛍光灯（１０００Ｌｕｘ）下に２週間及び４
０℃７５％ＲＨに１ヶ月間保存した結果、ビタミンＡパ
ルミテートの残存率はそれぞれ９１％，９３％と高かっ
た。

【００４３】実施例２６ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート
（ニッコールＴＯ−１０）３．０ｇ、ビタミンＥアセテ
ート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．１５ｇ（１
７０万国際単位）を加温溶解する。これに塩酸テトラヒ
ドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ
−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、
アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン
−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二
ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌ
とし、無菌ろ過し、顔料を添加した４５０ｎｍ以下の波
長を遮光するアクリロニトリル系樹脂製点眼容器に充填
し、点眼剤とする。本製剤を白色蛍光灯（１０００Ｌｕ
ｘ）下に２週間及び４０℃７５％ＲＨに１ヶ月間保存し
た結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ９
１％，９３％と高かった。

【００４４】比較例１７ ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート
（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート
０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート０．１５ｇ（１７０
万国際単位）を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロ
ゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、ｌ−メ
ントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラ
ントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−ア
ミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを
７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し、顔料を添加した３２０ｎｍ以下の波長
を遮光するアクリロニトリル系樹脂製点眼容器に充填
し、点眼剤とする。本製剤を白色蛍光灯（１０００Ｌｕ
ｘ）下に２週間及び４０℃７５％ＲＨに１ヶ月間保存し
た結果、ビタミンＡパルミテートの残存率はそれぞれ４
６％，９４％であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ビタミンＡ類を含有する点眼剤におい
   て、ビタミンＡ類に対し２５０〜１０００重量％の非イ
   オン界面活性剤、ビタミンＡ類に対し５〜５０重量％の
   メントールおよびその類縁体から選ばれる１種または２
   種以上の香料成分を配合することを特徴とするビタミン
   Ａ類可溶化水性点眼剤。
2. 【請求項２】 ビタミンＡ類を含有する点眼剤におい
   て、フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩類及
   び、（１）コンドロイチン硫酸またはその塩類、（２）
   グリチルリチン酸またはその塩類からなる２群中の少な
   くとも１群の成分を１種または２種以上配合することを
   特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤。
3. 【請求項３】 ビタミンＡ類を含有する点眼剤におい
   て、顔料を添加した３８０ｎｍ以下の波長を遮断するア
   クリロニトリル系樹脂製の容器に充填されてなることを
   特徴とするビタミンＡ類可溶化水性点眼剤。