JP5092266B2

JP5092266B2 - 眼科用剤

Info

Publication number: JP5092266B2
Application number: JP2006110138A
Authority: JP
Inventors: 剛宇水
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-18
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2012-12-05
Anticipated expiration: 2026-04-12
Also published as: JP2006321790A

Description

本発明は、眼科用剤に関し、詳しくは、硫酸亜鉛及び乳酸亜鉛の一種以上、脂溶性ビタミン類及びある特定の非イオン界面活性剤を配合すること特徴とする眼科用剤である。

硫酸亜鉛及び乳酸亜鉛は、抗炎症作用を示すため薬効成分として、点眼剤や洗眼剤等の眼科用剤をはじめとする医薬品に広く用いられている。しかし、硫酸亜鉛及び乳酸亜鉛を含有する眼科用剤は眼痛を生じることが知られている。

また、亜鉛は生体内では酵素の構成成分であり、眼においては、亜鉛が欠乏すると角膜上皮の細胞分裂に変化が生じることが非特許文献１に示されている。

脂溶性ビタミン類は、点眼剤や洗眼剤等の眼科用剤に用いられている。特に脂溶性ビタミン類の一つであるビタミンＡ類は、角結膜上皮の細胞分化を正常化することが非特許文献２及び非特許文献３に示されている。しかし、脂溶性ビタミン類を用いた点眼剤等は、使用時に霧視を生じることが知られている。

霧視とは視野に霧がかかったように見える状態であり、症状回復まで時間を要する場合があり、自動車等危険を伴う機械の操作の従事を回避しなければならない。また一過性の症状で、すぐ回復が見られる場合であっても不快な感覚であり、コンプライアンスの観点から改善が望まれる症状である。

さらに、硫酸亜鉛と脂溶性ビタミン類を配合する点眼剤が特許文献１に開示されているが、（ａ）硫酸亜鉛または乳酸亜鉛、（ｂ）脂溶性ビタミン類、（ｃ）非イオン界面活性剤の３成分を同時に含有する眼科用剤の開示はない。

日本眼科紀要，第４１巻，第３号，ｐ494-498，１９９０年日本コンタクトレンズ学会誌，第３６巻，第１号，p13-15，１９９４年あたらしい眼科，Vol.１０，No.１０，p1685-1686，１９９３年特表２００１−５０４１３２号公報

硫酸亜鉛または乳酸亜鉛を含有する眼科用剤とした場合は、点眼時に亜鉛に起因する眼痛を生じるため、本発明が解決しようとする課題は、硫酸亜鉛または乳酸亜鉛を配合する眼科用剤において、眼痛を生じない眼科用剤を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究した結果、硫酸亜鉛または乳酸亜鉛、脂溶性ビタミン類及びある特定の非イオン界面活性剤を配合した眼科用剤が、意外にも、亜鉛配合の眼科用剤の特有の眼痛を生じず、また脂溶性ビタミン類に起因する霧視を生じないことを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、以下の（a）、(b)及び（c）を含有することを特徴とする眼科用剤である。
(a)硫酸亜鉛及び乳酸亜鉛の一種以上
(b)脂溶性ビタミン類
(c)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリソルベート類から選ばれる１種又は２種以上の非イオン界面活性剤

また、本発明の他の態様は、さらに清涼化剤を含有することを特徴とする前記眼科用剤である。

本発明により、抗炎症作用を有する硫酸亜鉛または乳酸亜鉛、及び脂溶性ビタミン類を含有する眼科用剤で、使用時に亜鉛に起因する眼痛を生じず、さらに脂溶性ビタミン類に起因する霧視も生じない優れた眼科用剤を提供することが可能になった。

本発明の眼科用剤に用いることができる脂溶性ビタミン類としては薬理学的または生理学的に許容されるものであることを条件として特に限定されないが、例えばビタミンＡ類のパルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、ビタミンＥ類の酢酸ｄ-αトコフェロールが挙げられる。

パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール及び酢酸ｄ-αトコフェロールの配合量は、眼科用剤中、好ましくは０．０１〜０．０５w/v％である。

本発明の非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等のポリソルベート類を使用することができ、特に好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びポリオキシエチレンヒマシ油３５である。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリソルベート類の配合量は、眼科用剤中、好ましくは０．０５〜５w/v％である。

また、眼痛をさらに抑えるために、清涼化剤を加えることが好ましい。清涼化剤としては、メントール、カンフル、ボルネオール等のテルペノイド類、ハッカ油、ユーカリ油、ゲラニオール、ベルガモット油等の精油成分が挙げられる。特に好ましくはメントールである。そのメントールの配合量は、眼科用剤中、好ましくは０．００１〜０．０５w/v％である。

本発明の眼科用剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、眼科用剤として許容される他の成分を配合することができ、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン等の抗炎症薬、スルファメトキサゾールナトリウム等のサルファ剤、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ナファゾリン等の血管収縮薬、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、パンテノール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等のピント調節薬、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸カリウム等のアミノ酸類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、その他基剤成分として、エデト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ホウ砂、ホウ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）等を挙げることができる。

本発明の眼科用剤とは、点眼剤又は洗眼剤である。

本発明の眼科用剤は、従来の方法で製造・調製することができる。点眼剤は、１日数回、１回１滴から数滴投与することができ、洗眼剤は、１日数回、眼の洗浄をすることができる。

以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に示す。なお、pH、浸透圧の測定はそれぞれ日本薬局方１４局ｐＨ測定法、浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に従って測定を行った。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、硫酸亜鉛他各成分（下記表１に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９６、浸透圧は２９７mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、酢酸ｄ-αトコフェロールを溶解させた後、硫酸亜鉛他各成分（下記表１に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９５、浸透圧は２９０mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、ｌ-メントール、硫酸亜鉛他各成分（下記表１に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは７.０２、浸透圧は２８９mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレンヒマシ油３５、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、硫酸亜鉛他各成分（下記表１に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９７、浸透圧は３００mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、硫酸亜鉛他各成分（下記表１に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９９、浸透圧は２９９mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、酢酸レチノールを溶解させた後、硫酸亜鉛他各成分（下記表２に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９８、浸透圧は２９８mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、乳酸亜鉛他各成分（下記表２に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは７.０２、浸透圧は２９７mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリソルベート８０、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、硫酸亜鉛他各成分（下記表２に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９５、浸透圧は２９８mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、カンフル、硫酸亜鉛他各成分（下記表２に記載、各成分の配合量の単位はmg/100mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９９、浸透圧は２９６mOsmであった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パルミチン酸レチノールを溶解させた後、ボルネオール、硫酸亜鉛他各成分（下記表２に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）を添加し、溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を得た。この点眼剤のpHは６.９９、浸透圧は２９６mOsmであった。

〔比較例1〕
実施例１の点眼剤からパルミチン酸レチノールを除去し、他の成分は同量（下記表３に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）とした点眼剤を得た。

〔比較例２〕
実施例１の点眼剤からポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を除去し、他の成分は同量（下記表３に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）とした点眼剤を得た。

〔比較例３〕
実施例２の点眼剤からポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を除去し、他の成分は同量（下記表３に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）とした点眼剤を得た。

〔比較例４〕
実施例１の点眼剤からポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の代わりにポリオキシエチレン２００ポリプロピレン７０グリコールを添加し、他の成分は同量（下記表３に記載、各成分の配合量の単位はmg/１００mLである）とした点眼剤を得た。

〔比較例５〕
実施例１の点眼剤からポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の代わりにステアリン酸ポリオキシル４０を添加し、他の成分は同量（下記表３に記載、各成分の配合量の単位はmg/100mLである）とした点眼剤を得た。

〔試験例１〕
健常者４名に対し、実施例１〜１０及び比較例１〜５で得た点眼剤を点眼し、使用時の刺激感と霧視の有無を評価した。なお、点眼剤は１〜２滴ずつ両眼に点眼した。このときの結果を表１〜表３に示した。本発明の点眼剤は、点眼時に眼痛を生じず、かつ霧視を生じないことが示された。

〈評価基準〉
（刺激）
スコア−０：刺激無し。
スコア−１：ほとんど刺激なし。
スコア−２：やや刺激あり。
スコア−３：刺激あり。
スコア−４：強い刺激あり。

（霧視）
スコア−０：霧視なし。
スコア−１：ほとんど霧視なし。
スコア−２：やや霧視あり。
スコア−３：霧視あり。
スコア−４：強い霧視あり。

〔試験例２〕
実施例１、実施例４及び実施例８で得た点眼剤をガラスアンプルに充填し、５０℃に保った。１０日後のパルミチン酸レチノールの残存量を下記に示した高速液体クロマトグラフ法で測定した。結果を表４に示す。本発明の点眼剤は、パルミチン酸レチノールを安定に保存できることが示された。特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０とポリオキシエチレンヒマシ油３５がパルミチン酸レチノールを安定に保存できることが示された。

測定方法：
試料中のパルミチン酸レチノールをプロピオン酸エルゴステロールを内標準物質に用いて高速液体クロマトグラフ法で測定した。即ち、試料水溶液２mLを正確に量り、内標準溶液（プロピオン酸エルゴステロールの２−プロパノール/テトラヒドロフラン（３：２）混液溶液（３→１０００））２mLを正確に加え、これに２−プロパノール/テトラヒドロフラン（３：２）混液を加えて１０mLとし、試料溶液とした。

別に、パルミチン酸レチノール標準品約０.０３７gを精密に量り、２−プロパノール/テトラヒドロフラン（３：２）混液に溶かし正確に１００mLとした。この液２mLを正確に量り、内標準液２mLを正確に加え、２−プロパノール/テトラヒドロフラン（３：２）混液を加えて１０mLとし、標準溶液とした。

上記した試料溶液及び標準溶液の１０μLを用い、下記の条件で測定を行った。
カラム：資生堂カプセルパック UG120 4.6mm× 150mm
溶離液：液体クロマトグラフ用アセトニトリル/水/リン酸 = 980/20/1
検出器：紫外吸光光度計（測定波長280nm）
流速：パルミチン酸レチノールのピークが約２５分に検出されるように調整した（通例1mL/分）。

本発明の眼科用剤は、硫酸亜鉛及び乳酸亜鉛から一種以上、脂溶性ビタミン類及びある特定の非イオン界面活性剤を配合することを特徴とし、亜鉛に起因する眼痛を生じず、かつ脂溶性ビタミン類に起因する点眼後の霧視が生じない極めて有用な眼科用剤であり、点眼剤や洗眼剤として利用できる。

Claims

以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）を含有することを特徴とする眼科用剤（ただし、アズレン類は含まない）。
（ａ）硫酸亜鉛及び乳酸亜鉛の一種以上
（ｂ）パルミチン酸レチノール及び酢酸レチノールから選ばれる少なくとも１種の脂溶性ビタミン類
（ｃ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類及びポリオキシエチレンヒマシ油類から選ばれる１種又は２種の非イオン界面活性剤
（ｄ）清涼化剤
（ｃ）がポリオキシエチレンヒマシ油類である請求項１に記載の眼科用剤。