JP2018008944A - ビタミンａを含有するエマルション点眼液 - Google Patents

ビタミンａを含有するエマルション点眼液 Download PDF

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Abstract

【課題】温度の影響を受け難く、広い温度範囲で安定であり、安全性の優れている、医薬的に安定な５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡを含有するエマルション点眼液の提供。
【解決手段】５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、（Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、（Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに（Ｃ）粘稠剤および多価アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０〜８．０である、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液。
【選択図】なし

Description

本発明は、ビタミンＡを含有する、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液に関する。
ビタミンＡは角膜・結膜乾燥症等のドライアイ症状、角膜・結膜の角化症等に対して予防や治療効果が知られている。また、ビタミンＡは空気、光、熱、酸、金属イオン等により分解等しやすく、特に、水中では極めて不安定であり、点眼液等に安定に配合することは困難である。また、ビタミンＡの安定化はビタミンＡの含有量が高いほど、例えば、５０，０００単位／１００ｍＬ以上となると顕著に不安定化することが知られている（特許文献１：特開２０１５−１０１５８２号公報）。
点眼液中の不安定なビタミンＡを安定化する技術としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤を点眼液に配合して安定化させる方法が知られている（特許文献２：特開平５−３３１０５６号公報，特許文献３：特開平６−４０９０７号公報）。
コンドロイチン硫酸エステルは、動物の組織や体液に存在するムコ多糖類の一種で、特に軟骨に多く含まれており、点眼液に配合する場合は、角膜・結膜の保護・保水作用を有し、角膜・結膜乾燥症等のドライアイ症状の緩和に有用であることが知られている。
ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０等の界面活性剤は、分子内に親水基と疎水基を有する化合物の総称であり、点眼液においては、有効成分等を溶媒や分散媒への溶解させるための可溶剤として使用されることが知られている。
Ｌ−アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸（タウリン）等に代表されるアミノ酸又はその塩は、点眼液においては、アミノ酸類として分類され、Ｌ−アスパラギン酸カリウムやアミノエチルスルホン酸（タウリン）は、眼組織の代謝を促進することから、目の疲れを改善する成分として知られている。
ポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸等の粘稠剤は点眼液の粘度を高める為に配合される成分として知られている。
プロピレングリコール、マンニトール、グリセリン、トロメタモールの多価アルコールは点眼液等の液体の浸透圧を調整する為の等張化剤として配合される成分として知られている。
一方、エマルション点眼液において、凍結融解による性状変化が生じるとエマルション点眼液の白濁や油相と水相の分離等、外観が大きく損なわれる。また性状変化により薬物の放出挙動が大きく変化することも考えられる。
特開２０１５−１０１５８２号公報 特開平５−３３１０５６号公報 特開平６−４０９０７号公報
本発明者は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を共存させたエマルション点眼液において、その点眼液を苛酷試験下（７０℃、１週間）で保存した場合、エマルション点眼液中のビタミンＡの量が著しく減少することを見出した。
また、本発明者は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のＬ−アスパラギン酸カリウム又はアミノエチルスルホン酸等のアミノ酸又はその塩とを共存させたエマルション点眼液において、その点眼液を苛酷試験下（７０℃、１週間）で保存した場合、エマルション点眼液中のビタミンＡの量が著しく減少することを見出した。
さらに、本発明者は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡとヒドロキシエチルセルロース、デキストラン等の粘稠剤を含有するエマルション点眼液を凍結融解した場合に、その凍結前と凍結融解後でエマルション点眼液に性状変化が生じること、また、凍結前と凍結融解後ではエマルションの粒子径が大幅に変化することを見出した。
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、温度の影響を受け難く、広い温度範囲で安定であり、安全性の優れている、医薬的に安定な５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡを含有するエマルション点眼液を提供することである。
そこで、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０〜８．０に調整すること、特に、界面活性剤として、０．３％（ｗ／ｖ）の含有量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、かつ、そのｐＨを６．０又は８．０に調整した場合に、エマルション点眼液中のビタミンＡの量の著しい減少を抑制することを見出した。
また、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のＬ−アスパラギン酸カリウム又はアミノエチルスルホン酸等のアミノ酸又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０〜８．０に調整すること、特に、界面活性剤として、０．３％（ｗ／ｖ）の含有量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、かつ、そのｐＨを６．０又は８．０に調整した場合に、エマルション点眼液中のビタミンＡの量の著しい減少を抑制することを見出した。
さらに、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡとヒドロキシエチルセルロース、デキストラン等の粘稠剤を含有するエマルション点眼液に多価アルコールを配合すること、特に多価アルコールとして、０．５％（ｗ／ｖ）の含有量のプロピレングリコールを配合することで、凍結融解による性状変化を抑制したエマルション点眼液、さらには、凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０〜５０ｎｍに制御することで、凍結融解による性状変化を抑制することを見出した。
以上のように、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、上記の知見を見出し、温度の影響を受け難く、広い温度範囲で安定であり、安全性の優れている、医薬的に安定な５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡエマルション点眼液を見出し、本発明に至った。
すなわち本発明は、下記の通りである。
＜本発明の第１のエマルション点眼液＞
（１） ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（Ａ）〜（Ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０〜８．０である、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液。
（Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
（Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
（Ｃ）粘稠剤および多価アルコール
（２） −８０℃から１００℃の範囲で医薬的に安定である（１）記載のエマルション点眼液。
（３） （ア）苛酷試験（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）後のビタミンＡの残存率が５０％以上であるか、および／または
（イ）凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜５０ｎｍである、（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４） ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）〜（３）記載のエマルション点眼液。
（５） ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）〜（４）記載のエマルション点眼液。
（６） ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（５）記載のエマルション点眼液。
（７） コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（１）〜（６）記載のエマルション点眼液。
（８） アミノ酸又はその塩がＬ−アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（１）〜（７）記載のエマルション点眼液。
（９） 界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である（１）〜（８）記載のエマルション点眼液。
（１０） 界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である（１）〜（９）記載のエマルション点眼液。
（１１） 界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１）〜（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２） 粘稠剤の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である（１）〜（１１）記載のエマルション点眼液。
（１３） 粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１）〜（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４） 多価アルコールの含有量が０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）である（１）〜（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５） 多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１）〜（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６） 凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜３０ｎｍである（３）〜（１５）記載のエマルション点眼液。
（１７） 凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜１０ｎｍである（３）〜（１６）記載のエマルション点眼液。
（１８） ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１）〜（１７）記載のエマルション点眼液。
（１９） ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（ａ）〜（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０〜８．０であるエマルション点眼液。
（ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤
（ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
（ｃ）粘稠剤および多価アルコール
（２０） ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１９）記載のエマルション点眼液。
（２１） ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１９）又は（２０）記載のエマルション点眼液。
（２２） ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（２１）記載のエマルション点眼液。
（２３） コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（１９）〜（２２）記載のエマルション点眼液。
（２４） アミノ酸又はその塩がＬ−アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（１９）〜（２３）記載のエマルション点眼液。
（２５） 界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である（１９）〜（２４）記載のエマルション点眼液。
（２６） 界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１９）〜（２５）記載のエマルション点眼液。
（２７） 粘稠剤の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である（１９）〜（２６）記載のエマルション点眼液。
（２８） 粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１９）〜（２７）記載のエマルション点眼液。
（２９） 多価アルコールの含有量が０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）である（１９）〜（２８）記載のエマルション点眼液。
（３０） 多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１９）〜（２９）記載のエマルション点眼液。
（３１） ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１９）〜（３０）記載のエマルション点眼液。
（３２） ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩及び／又は０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩と、界面活性剤とを含有し、ｐＨ６．０〜８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡを安定化する方法。
（３３） ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
（３４） エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０〜５０ｎｍに制御することである（３３）記載の方法。
（３５） 浸透圧比が１．４〜１．６である（１）〜（３１）記載のエマルション点眼液。
（３６） 緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）〜（３１）又は（３５）記載のエマルション点眼液。
（３７）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）下記（Ａ）〜（Ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分
（Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
（Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
（Ｃ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）〜（１８）又は（３５）記載のエマルション点眼液。
（３８）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）下記（ａ）〜（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分
（ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤
（ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
（ｃ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１９）〜（３１）又は（３５）記載のエマルション点眼液。
尚、前記（１）〜（３８）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
＜本発明の第２のエマルション点眼液＞
（１）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩、および界面活性剤を含有する、ｐＨが６．０〜８．０のエマルション点眼液であって、前記エマルション点眼液の苛酷試験後（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）のビタミンＡの残存率が５０％以上であるエマルション点眼液。
（２）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）記載のエマルション点眼液。
（３）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（３）記載のエマルション点眼液。
（５）コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（１）〜（４）記載のエマルション点眼液。
（６）界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である（１）〜（５）記載のエマルション点眼液。
（７）界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である（１）〜（６）記載のエマルション点眼液。
（８）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１）〜（７）記載のエマルション点眼液。
（９）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０〜８．０であるエマルション点眼液。
（１０）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（９）記載のエマルション点眼液。
（１１）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（９）又は（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（１１）記載のエマルション点眼液。
（１３）コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（９）〜（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４）界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である（９）〜（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（９）〜（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤を含有し、ｐＨ６．０〜８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡを安定化する方法。
（１７）浸透圧比が１．４〜１．６である（１）〜（１５）記載のエマルション点眼液。
（１８）緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）〜（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（１９）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）〜（８）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（２０）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（９）〜（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
尚、前記（１）〜（２０）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
＜本発明の第３のエマルション点眼液＞
（１）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有する、ｐＨが６．０〜８．０のエマルション点眼液であって、前記エマルション点眼液の苛酷試験後（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）のビタミンＡの残存率が５０％以上であるエマルション点眼液。
（２）ビタミンＡの含有率が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）記載のエマルション点眼液。
（３）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（３）記載のエマルション点眼液。
（５）アミノ酸又はその塩がＬ−アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（１）〜（４）記載のエマルション点眼液。
（６）界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である（１）〜（５）記載のエマルション点眼液。
（７）界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である（１）〜（６）記載のエマルション点眼液。
（８）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１）〜（７）記載のエマルション点眼液。
（９）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０〜８．０であるエマルション点眼液。
（１０）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（９）記載のエマルション点眼液。
（１１）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（９）又は（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（１１）記載のエマルション点眼液。
（１３）アミノ酸又はその塩がＬ−アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（９）〜（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４）界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である（９）〜（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（９）〜（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有し、ｐＨ６．０〜８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡ安定化する方法。
（１７）浸透圧比が１．４〜１．６である（１）〜（１５）記載のエマルション点眼液。
（１８）緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）〜（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（１９）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）〜（８）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（２０）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（９）〜（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
尚、前記（１）〜（２０）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
＜本発明の第４のエマルション点眼液＞
（１）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有するエマルション点眼液であって、凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜５０ｎｍであるエマルション点眼液。
（２）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）のエマルション点眼液。
（３）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（３）記載のエマルション点眼液。
（５）粘稠剤の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である（１）〜（４）記載のエマルション点眼液。
（６）粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１）〜（５）記載のエマルション点眼液。
（７）多価アルコールの含有量が０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）である（１）〜（６）記載のエマルション点眼液。
（７−１）多価アルコールの含有量が０．５％（ｗ／ｖ）である（７）記載のエマルション点眼液。
（８）多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１）〜（７）又は（７−１）記載のエマルション点眼液。
（８−１）多価アルコールがプロピレングリコールである（８）のエマルション点眼液。
（９）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜３０ｎｍである（１）〜（８）又は（８−１）記載のエマルション点眼液。
（１０）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜１０ｎｍである（１）〜（９）記載のエマルション点眼液。
（１１）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１）〜（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有するエマルション点眼液。
（１３）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１２）又は（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６）粘稠剤の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である（１２）〜（１５）記載のエマルション点眼液。
（１７）粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１２）〜（１６）記載のエマルション点眼液。
（１８）多価アルコールの含有量が０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）である（１２）〜（１７）記載のエマルション点眼液。
（１８−１）多価アルコールの含有量が０．５％（ｗ／ｖ）である（１８）記載のエマルション点眼液。
（１９）多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１２）〜（１８）又は（１８−１）記載のエマルション点眼液。
（１９−１）多価アルコールがプロピレングリコールである（１９）のエマルション点眼液。
（２０）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜３０ｎｍである（１２）〜（１９）又は（１９−１）記載のエマルション点眼液。
（２１）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜１０ｎｍである（１２）〜（２０）記載のエマルション点眼液。
（２２）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１２）〜（２１）記載のエマルション点眼液。
（２３）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
（２４）エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０〜５０ｎｍに制御することである（２３）記載の方法。
（２５）ｐＨが６．０〜８．０である（１）〜（２２）記載のエマルション点眼液。
（２６）浸透圧比が１．４〜１．６である（１）〜（２２）記載のエマルション点眼液。
（２７）緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、可溶剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）〜（２２）記載のエマルション点眼液。
（２８）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）〜（１１）、（２５）又は（２６）記載のエマルション点眼液。
（２９）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１１）〜（２２）、（２５）又は（２６）記載のエマルション点眼液。
尚、前記（１）〜（２９）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
本発明の第１〜４のエマルション点眼液は、温度の影響を受け難く、広い温度範囲で安定であり、安全性の優れている、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡを含有するエマルション点眼液を提供することができる。
本発明の第２のエマルション点眼液は、例えば、さらに、５０，０００単位以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤を含有する、ビタミンＡの安定性に優れたエマルション点眼液を提供できる。
本発明の第３のエマルション点眼液は、例えば、さらに、５０，０００単位以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有する、ビタミンＡの安定性に優れたエマルション点眼液を提供できる。
本発明の第４のエマルション点眼液（５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および等張化剤を含有するエマルション点眼液）は、例えば、さらに、輸送時、寒冷地の顧客（医師、薬剤師、患者等）の手に渡った後等において、凍結融解が生じた場合でも、製品の品質に影響を及ぼすような性状変化を起こさないので、高品質のエマルション点眼液を顧客に提供できる。また、例えば、輸送時、寒冷地の顧客（医師、薬剤師、患者等）の手に渡った後等において、厳密な温度管理をする必要がない為、特別な輸送形態・保管形態（保温材、保温装置等）が不要であり、経済的である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のエマルション点眼液に使用できるビタミンＡは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体が挙げられる。より具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられ、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましく、レチノールパルミチン酸エステルが特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できるビタミンＡは、前記ビタミンＡの１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、ビタミンＡの含有量は、ビタミンＡの種類、他の配合成分の種類および含有量、該エマルション点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて５０，０００単位／１００ｍＬ以上で適宜設定できる。ここで、「単位」は、ビタミンＡの量を表す国際単位であるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｔである。ビタミンＡの量を測定する方法は、特に制限されないが、例えば、「第十六改正 日本薬局方の一般試験法 ビタミンＡ定量法」に記載の方法で測定することができる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、ビタミンＡの総含有量は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上が好ましく、５０，０００〜５００，０００単位／１００ｍＬがより好ましく、５０，０００〜３００，０００単位／１００ｍＬがさらに好ましく、５０，０００〜１００，０００単位／１００ｍＬがなおさらに好ましく、５０，０００単位／１００ｍＬが特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できるコンドロイチン硫酸エステル又はその塩は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。コンドロイチン硫酸エステル又はその塩としては、例えば、コンドロイチン硫酸エステル、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムが挙げられる。また、コンドロイチン硫酸エステルの塩としては、例えば、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩等が挙げられる。また、その由来についても特に制限はなく、市販のものを利用することが好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できるコンドロイチン硫酸エステル又はその塩は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩の含有量は、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩の総含有量は、０．５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．５〜３．０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜１．０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる界面活性剤（可溶剤）は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）およびＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）グリコール、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられ、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）およびＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）が特に好ましい。
両性界面活性剤としては、例えば、Ｎ−［２−［［２−（アルキルアミノ）エチル］アミノ］エチル］グリシンおよびその塩等が挙げられる。
陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α−スルホ脂肪酸エステル塩、α−オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。
これらの界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、界面活性剤の総含有量は、０．３％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０超〜０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できるアミノ酸又はその塩は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。アミノ酸又はその塩としては、例えば、グリシン、アラニン、γ−アミノ酪酸、アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）等が挙げられる。中でも「医薬品製造販売指針 別冊 一般用医薬品製造販売承認基準 ２０１２」（１）眼科用薬製造（輸入）承認基準にアミノ酸類として記載されているものに記載のＬ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、アミノエチルスルホン酸（タウリン）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できるアミノ酸又はその塩は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、アミノ酸又はその塩の含有量は、アミノ酸又はその塩の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、アミノ酸又はその塩の総含有量は、０．５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５〜３．０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜２．０％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる粘稠剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等のポリビニルピロリドン類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等のセルロース誘導体、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール、デキストラン４０、デキストラン７０等のデキストラン類、ヒアルロン酸ナトリウム（精製ヒアルロン酸ナトリウム等）等のヒアルロン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸誘導体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ジェランガム、トラガント等が挙げられ、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等のポリビニルピロリドン類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等のセルロース誘導体が好ましく、ポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる粘稠剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、粘稠剤の含有量は、粘稠剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、粘稠剤の総含有量は、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる多価アルコールは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トロメタモール等が挙げられ、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが特に好ましい。また、多価アルコールはｄ体、ｌ体およびｄｌ体のいずれであってもよい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる多価アルコールは、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、多価アルコールの含有量は、多価アルコールの種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、多価アルコールの総含有量は、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３〜０．７％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できるｐＨ調整剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、希塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、希塩酸、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できるｐＨ調整剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、ｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨ調整剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼薬のｐＨは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されないが、６．０〜８．０が好ましい。
本発明において、「広範囲の温度で医薬的に安定」とは、広い温度範囲において、医薬として許容されるものであれば、特に制限されないが、医薬としてのエマルション点眼液の物理化学的変化が抑制され得ることをいい、例えば、有効成分であるビタミンＡの、分解等による減少が抑制され得ること、及び／又は点眼液の性状変化、特にエマルションの粒子径の変化が抑制され得ることを含む。
本発明のエマルション点眼薬は、例えば、後述する苛酷試験（７０℃、１週間）した場合、そのビタミンＡの残存率が５０％以上であるか、及び／又は後述する凍結融解試験（−２０℃で、１２〜１６時間凍結した後、室温で完全に融解）した場合、凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜５０ｎｍ（粒子径は、ＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定される）であるとき、「広範囲の温度で医薬的に安定」といえる。
本発明のエマルション点眼薬は、広範囲の温度、例えば、−８０℃から１００℃、好ましくは−５０℃から８０℃、更に好ましくは−２０℃から７０℃の範囲で医薬的に安定である。
本発明のエマルション点眼液の苛酷試験は、例えば、次のことを意味する。
被験製剤を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する。
本発明のエマルション点眼液の凍結融解試験は、次のことを意味する。
凍結融解操作：本発明のエマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置する。
エマルション径の測定：凍結前の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）（ゼータ電位・粒径測定システム ＥＬＳＺ‐１０００ＺＳ（大塚電子（株）（設定温度：２５℃））により測定する。
エマルション径の差：凍結前の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径と凍結融解後の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径の差の絶対値を求める。
本発明のエマルション点眼液において、凍結前の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径と凍結融解後の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径の差の絶対値は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されないが、５０ｎｍ以下が好ましく、０〜３０ｎｍがより好ましく、０〜１０ｎｍがさらに好ましく、０〜５ｎｍが特に好ましい。
本発明の「少なくとも１つ」は、１つ又は２つ以上を意味する。尚、２つ以上の場合、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、２〜３０が好ましく、２〜１２がより好ましく、２〜８がさらに好ましく、２〜４が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液は、本発明の効果を妨げない限り、種々の薬理活性成分（生理活性成分又は有効成分）を適当量含有することができ、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。薬理活性成分（生理活性成分又は有効成分）としては、例えば、クロモグリク酸塩、アンレキサノクス、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラストカリウム、トラニラスト、オロパタジン塩酸塩、レボカバスチン塩酸塩、アシタザノラスト等の抗アレルギー剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤（充血除去剤）、プラノプロフェン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、アズレンスルホン酸、ε−アミノカプロン酸、硫酸亜鉛、硫酸亜鉛水和物、乳酸亜鉛、リゾチーム、サリチル酸、トラネキサム酸、甘草、これらの塩等の抗炎症剤、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、トロピカミド、ヘレニエンおよび硫酸アトロピン等の眼筋調節薬剤、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドおよび塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等の殺菌剤、グリシン、アラニン、γ−アミノ酪酸、アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等のアミノ酸類、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）、ナイアシン（ニコチン酸およびニコチン酸アミド）、パントテン酸、パンテノール、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールおよびピリドキサミン）、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンおよびアデノシルコバラミン）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール、酢酸−ｄ−αトコフェロール）等のビタミン類、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸等が挙げられる。
本発明のエマルション点眼液に使用できる薬理活性成分は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、薬理活性成分の含有量は、薬理活性成分の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定でき、「医薬品製造販売指針 別冊 一般用医薬品製造販売承認基準 ２０１２」に記載の（１）眼科用薬製造（輸入）承認基準に基づき、適宜設定することが好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる緩衝剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等のホウ酸又はその塩、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等のリン酸又はその塩、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等の炭酸又はその塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸又はその塩、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等の酢酸又はその塩、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等のアスパラギン酸又はその塩、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水和物（エデト酸ナトリウム水和物）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のエチレンジアミン酢酸類又はその塩、ε−アミノカプロン酸等のアミノ酸等が挙げられ、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等のホウ酸又はその塩、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等のリン酸又はその塩およびε−アミノカプロン酸等のアミノ酸が好ましく、ホウ酸、ホウ砂、又はε−アミノカプロン酸が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、緩衝剤の総含有量は、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる安定剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。安定化剤としては、例えば、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられ、ジブチルヒドロキシトルエン又はエデト酸ナトリウム水和物が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる安定剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、安定剤の含有量は、安定剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、安定剤の総含有量は、０．００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる防腐剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。防腐剤としては、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸ポリヘキサニド等のビグアニド化合物、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（ローディア社製 商品名）、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸等が挙げられ、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、フェネチルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸が好ましく、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、フェネチルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる防腐剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、防腐剤の含有量は、防腐剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、防腐剤の総含有量は、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる清涼化剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。清涼化剤としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント、ハッカ油等のテルペノイドを含有する精油、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ネロール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル等のテルペノイドが挙げられ、メントール、カンフル、ボルネオールおよびゲラニオールが好ましく、メントール、ボルネオールが特に好ましい。また、テルペノイドはｄ体、ｌ体およびｄｌ体のいずれであってもよく、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフル、ｄｌ−ボルネオール、ｄ−ボルネオール等が挙げられ、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ｄ−カンフルおよびｄ−ボルネオールが好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる清涼化剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、清涼化剤の含有量は、清涼化剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、清涼化剤の総含有量は、０．００１〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる等張化剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。等張化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等のナトリウム塩、塩化カリウム、酢酸カリウム等のカリウム塩、塩化カルシウム等のカルシウム塩、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム等のマグネシウム塩、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トロメタモール等の多価アルコール等が挙げられ、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液に使用できる等張化剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、等張化剤の含有量は、等張化剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、等張化剤の総含有量は、０．０５〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３〜０．７％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液の浸透圧は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、浸透圧比は、０．２〜２が好ましく、０．５〜１．８がより好ましく、１．０〜１．６がさらに好ましく、１．４〜１．６が特に好ましい。
尚、浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定でき、また、浸透圧比測定用標準液（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
本発明のエマルション点眼液に使用できる溶解剤（溶媒および／又は分散媒）は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。溶解剤（溶媒および／又は分散媒）としては、例えば、水（蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等）、含水エタノール等の水性溶解剤が挙げられる。さらに、溶解剤の含有量は、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
本発明のエマルション点眼液において、例えば、溶解剤が水の場合、点眼液の総量に対して、８５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、９０％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、９３％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましく、９６％（ｗ／ｖ）以上が特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液は、安定化成分（安定剤）としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない点眼液であることが好ましい。
本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径は、１２０ｎｍ以下が好ましく、３０〜１２０ｎｍがより好ましく、５５〜１１０ｎｍがさらに好ましく、８０〜１００ｎｍが特に好ましい。
本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径は平均粒子径を意味し、ＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）で規定される方法で求めることができる。
本発明のエマルション点眼液は、ビタミンＡ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、界面活性剤、アミノ酸、粘稠剤、多価アルコールおよび他の含有成分を必要に応じて所望の含有量となるように溶媒又は分散媒に添加することによって調製される。例えば、精製水に前記配合成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨおよび浸透圧に調整し、濾過滅菌等によって滅菌処理することで調製できる。
本発明のエマルション点眼液は、任意の容器（本体、中栓、キャップ）に収容して提供できる。また、このエマルション点眼液を収容する容器は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。エマルション点眼液を収容する容器としては、例えば、ガラス製容器、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリメチルペンテン、これらを構成するモノマーの共重合体、これらの材質を含む２種以上を組み合わせたプラスチック製容器等が挙げられる。尚、ここで組み合わせとは、異なる材質を混合してもよいし、異なる材質のものを層構造としてもよい。さらに、前記容器は、繰り返し使用可能なマルチドーズ形態の容器であっても、１回使いきりのユニットドーズ形態の容器であってもよい。
本発明のエマルション点眼液は、コンタクトレンズ用点眼液としても使用できる。さらに、前記エマルション点眼液をコンタクトレンズ用点眼液として使用する場合、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（ＩＳＯ１８３６９−１：２００６、ＩＳＯ１８３６９−１、ＡＭＥＮＤＭＥＮＴ１）を含む市販されているあらゆるコンタクトレンズに適用でき、コンタクトレンズを装用した状態でも使用できる。
本発明のエマルション点眼液は、目のかすみ（目やにの多いときなど）、目の疲れ、結膜充血、目のかゆみ、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったときなど）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、紫外線その他の光線による眼炎（雪目など）、ハードコンタクトレンズを装着しているときの不快感等、ソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感等、の症状を緩和・改善・抑制に使用できる。また、角膜の保護・保水に使用することもできる。
本発明のエマルション点眼液は、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はない。例えば、点眼滴数は、１回１〜３滴／眼が好ましく、１回１〜２滴／眼がより好ましく、１回１滴／眼が特に好ましい。また、点眼回数は、１〜６回／日が好ましく、３〜６回／日が好ましく、５〜６回／日が特に好ましい。また、点眼１滴量は、２０〜６０μＬが好ましく、２５〜５０μＬがより好ましく、３０〜４０μＬが特に好ましい。
以下に製剤例ならびに苛酷試験および凍結融解試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
（製剤例）
以下の表１および表２に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
Figure 2018008944
Figure 2018008944
なお、前記製剤例１〜１０における薬理活性成分および添加剤の種類や配合量を適宜調整し、所望の組成の製剤を得ることができる。
＜実施例１および２＞
（苛酷試験）
１．被験製剤の調製
１７４万単位／ｇのレチノールパルミチン酸エステル（０．２９ｇ、５０，０００単位）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（３．０ｇ）を６５℃でよく混練し、６５℃に加温した７００ｍＬの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、さらに水を加えて８００ｍＬとした。この液４０ｍＬをとり、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム（０．２５ｇ）、イプシロン−アミノカプロン酸（０．２５ｇ）、ホウ酸（０．２５ｇ）を加えて攪拌・溶解後、希塩酸／水酸化ナトリウムを加えｐＨ６．０に調整し、水を加えて全量５０ｍＬとすることにより実施例１の製剤を調製した。
実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例２および参考例１の製剤を調製した。
２．試験方法
苛酷試験操作：被験製剤を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填し、７０℃で７日間保存した。
残存量の定量と残存率の算出：苛酷試験前後の被験製剤のレチノールパルミチン酸エステルの含有量を、製剤中のレチノールパルミチン酸エステルが２５０〜７５０単位／ｍＬとなるように２−プロパノールで希釈し、日本薬局方「レチノールパルミチン酸エステル標準品」を標準品として絶対検量線法を用いた高速液体クロマトグラフィー法（第十六改正日本薬局方）により定量し、下記式に基づいて残存率（％）を算出した。
レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝｛保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／保存前のレチノールパルミチン酸エステル含量｝×１００
高速液体クロマトグラフィー測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する（ＹＭＣ‐Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ１２Ｓ０５−１５４６ＷＴ、ＹＭＣ）。
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相：メタノール
流速：約１．５ｍＬ／ｍｉｎ
３．試験結果および考察
試験結果を表３に示す。
Figure 2018008944
表３の参考例１から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩と１％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、ｐＨを６．０〜８．０とした被験製剤においては、苛酷試験を実施した場合、レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率低下が認められた。
一方、実施例１および２から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩と０．３％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、ｐＨを６．０〜８．０とした被験製剤においては、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となった。
これらの結果から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０〜８．０に調整することで、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となることが示された。
＜実施例３〜６＞
（苛酷試験）
１．被験製剤の調製
１７４万単位／ｇのレチノールパルミチン酸エステル（０．２９ｇ、５０，０００単位）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（３．０ｇ）を６５℃でよく混練し、別途６５℃に加温した７００ｍＬの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、水を加えて８００ｍＬとした。この液４０ｍＬをとり、タウリン（アミノエチルスルホン酸：０．２５ｇ）、Ｌ−アスパラギン酸カリウム（０．２５ｇ）、イプシロン−アミノカプロン酸（０．２５ｇ）、ホウ酸（０．２５ｇ）を加えて攪拌・溶解後、希塩酸／水酸化ナトリウムを加えｐＨ６．０に調整し、水を加えて全量５０ｍＬとすることにより実施例３の製剤を調製した。
実施例３の調製方法と同様の方法にて、参考例２〜４および実施例４〜６の製剤を調製した。
２．試験方法
苛酷試験操作：被験製剤を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填し、７０℃で７日間保存した。
残存量の定量と残存率の算出：苛酷試験前後の被験製剤のレチノールパルミチン酸エステルの含有量を、製剤中のレチノールパルミチン酸エステルが２５０〜７５０単位／ｍＬとなるように２−プロパノールで希釈し、日本薬局方「レチノールパルミチン酸エステル標準品」を標準品として絶対検量線法を用いた高速液体クロマトグラフィー法（第十六改正日本薬局方）を用いて定量し、下記式に基づいて残存率（％）を算出した。
レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝｛保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／保存前のレチノールパルミチン酸エステル含量｝×１００
高速液体クロマトグラフィー測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する（ＹＭＣ‐Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ１２Ｓ０５−１５４６ＷＴ、ＹＭＣ）。
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相：メタノール
流速：約１．５ｍＬ／ｍｉｎ
３．試験結果および考察
試験結果を表４に示す。
Figure 2018008944
表４の参考例２〜４から、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡとアミノ酸又はその塩を共存させ、かつ、アミノ酸又はその塩の含有量を０．５％（ｗ／ｖ）以上とした被験製剤において、苛酷試験を実施した結果、レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率低下が認められた。
一方、実施例３〜６から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩と０．３ｗ／ｖ％のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、ｐＨを６．０〜８．０とした被験製剤においては、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となった。
これらの結果から、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０〜８．０に調整することで、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となることが示された。
＜実施例７＞
（凍結融解試験）
１．被験製剤の調製
１７４万単位／ｇのレチノールパルミチン酸エステル（０．２９ｇ、５０，０００単位）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（２．０ｇ）、ポリソルベート８０（１．０ｇ）を６５℃でよく混練し、６５℃に加温した７００ｍＬの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、さらに水を加えて８００ｍＬとした。この液４０ｍＬをとり、プロピレングリコール（０．２５ｇ）、ヒドロキシエチルセルロース（０．０５ｇ）、デキストラン７０（０．０５ｇ）を加えて攪拌・溶解した後、それに水を加えて全量５０ｍＬとすることにより実施例７の製剤を調製した。
実施例７の調製方法と同様の方法にて、参考例５〜６の製剤を調製した。
２．試験方法
凍結融解操作：被験製剤をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該被験製剤を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該被験製剤を室温で完全に融解するまで放置した。
エマルション径の測定：凍結前の被験製剤のエマルションの粒子径および凍結融解後の被験製剤のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）（ゼータ電位・粒径測定システムＥＬＳＺ‐１０００ＺＳ（大塚電子（株）（設定温度：２５℃））により測定した。
エマルション径の差：凍結前の被験製剤のエマルションの粒子径と凍結融解後の被験製剤のエマルションの粒子径の差の絶対値を求めた。
エマルション径の差＝｜（凍結前の被験製剤のエマルションの粒子径）−（凍結融解後の被験製剤のエマルションの粒子径）｜
３．試験結果および考察
試験結果を表５に示す。
Figure 2018008944
表５の参考例５および６から、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと粘稠剤であるヒドロキシエチルセルロースおよびデキストランを含有する被験製剤を凍結融解した場合に、その凍結前と凍結融解後で被験製剤の性状変化が生じること、すなわち、凍結前と凍結融解後ではエマルションの粒子径が大幅に変化することを見出した。また、参考例６の被験製剤においては凍結融解後に白濁等の明確な性状変化が認められた。
一方、実施例７から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと粘稠剤であるヒドロキシエチルセルロースおよびデキストランを含有する被験製剤に多価アルコールであるプロピレングリコールを配合することで、凍結融解後の性状変化を抑制すること、すなわち、凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０〜５０ｎｍに制御できることが示された。また、実施例７の被験製剤においては凍結融解後においても白濁等の明確な性状変化が認められなかった。

Claims (34)

  1. ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（Ａ）〜（Ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０〜８．０である、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液。
    （Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
    （Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
    （Ｃ）粘稠剤および多価アルコール
  2. −８０℃から１００℃の範囲で医薬的に安定である請求項１記載のエマルション点眼液。
  3. （ア）苛酷試験（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）後のビタミンＡの残存率が５０％以上であるか、および／または
    （イ）凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜５０ｎｍである、請求項１又は２記載のエマルション点眼液。
  4. ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである請求項１〜３いずれか一項記載のエマルション点眼液。
  5. ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである請求項１〜４のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  6. ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである請求項５記載のエマルション点眼液。
  7. コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである請求項１〜６のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  8. アミノ酸又はその塩がＬ−アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である請求項１〜７のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  9. 界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である請求項１〜８のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  10. 界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である請求項１〜９のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  11. 界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである請求項１〜１０のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  12. 粘稠剤の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１〜１１のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  13. 粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである請求項１〜１２のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  14. 多価アルコールの含有量が０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）である請求項１〜１３のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  15. 多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである請求項１〜１４のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  16. 凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜３０ｎｍである請求項３〜１５のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  17. 凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０〜１０ｎｍである請求項３〜１６のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  18. ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない請求項１〜１７のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  19. ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（ａ）〜（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０〜８．０であるエマルション点眼液。
    （ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、
    （ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
    （ｃ）粘稠剤および多価アルコール
  20. ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである請求項１９記載のエマルション点眼液。
  21. ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである請求項１９又は２０記載のエマルション点眼液。
  22. ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである請求項２１記載のエマルション点眼液。
  23. コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである請求項１９〜２２のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  24. アミノ酸又はその塩がＬ−アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である請求項１９〜２３のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  25. 界面活性剤の含有量が０．１〜０．３％（ｗ／ｖ）である請求項１９〜２４のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  26. 界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである請求項１９〜２５のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  27. 粘稠剤の含有量が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１９〜２６のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  28. 粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである請求項１９〜２７のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  29. 多価アルコールの含有量が０．１〜１．８％（ｗ／ｖ）である請求項１９〜２８のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  30. 多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである請求項１９〜２９のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  31. ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない請求項１９〜３０のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  32. ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩及び／又は０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩と、界面活性剤とを含有し、ｐＨ６．０〜８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡを安定化する方法。
  33. ５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
  34. エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を−２０℃で、１２〜１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ Ｚ ８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０〜５０ｎｍに制御することである請求項３３記載の方法。
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