WO2018003961A1 - ビタミンａを含有するエマルション点眼液 - Google Patents

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emulsion ophthalmic
vitamin
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唯 松原
昌宏 河畑
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Definitions

  • the present invention relates to an emulsion ophthalmic solution that contains vitamin A and is pharmaceutically stable at a wide range of temperatures.
  • Vitamin A is known to have preventive and therapeutic effects on dry eye symptoms such as corneal / conjunctival dryness, and corneal / conjunctival keratosis. Vitamin A is easily decomposed by air, light, heat, acid, metal ions, etc., and is particularly unstable in water, and it is difficult to stably add it to eye drops. Further, it is known that the stabilization of vitamin A becomes more unstable when the content of vitamin A is higher, for example, 50,000 units / 100 mL or more (Patent Document 1: JP-A-2015-101582). Issue gazette).
  • Patent Document 2 JP-A-5-331056
  • Patent Document 3 JP-A-6-40907
  • Chondroitin sulfate is a kind of mucopolysaccharide present in animal tissues and body fluids, and it is particularly abundant in cartilage. When it is added to eye drops, it has a cornea / conjunctival protection / water retention function. -It is known to be useful for the relief of dry eye symptoms such as dry conjunctiva.
  • Surfactants such as polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate are generic names for compounds having a hydrophilic group and a hydrophobic group in the molecule. It is known that it is used as a solubilizer for dissolving an active ingredient or the like in a solvent or a dispersion medium.
  • Amino acids represented by potassium L-aspartate, aminoethyl sulfonic acid (taurine), and the like are classified as amino acids in ophthalmic solutions, and potassium L-aspartate and aminoethyl sulfonic acid (taurine) are: It is known as a component that improves eye fatigue because it promotes metabolism of eye tissues.
  • Viscosity agents such as polyvinylpyrrolidone K30, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, dextran 70, sodium hyaluronate and alginic acid are known as ingredients to be added to increase the viscosity of eye drops.
  • Polyhydric alcohols such as propylene glycol, mannitol, glycerin and trometamol are known as components that are blended as isotonic agents for adjusting the osmotic pressure of liquids such as eye drops.
  • the present inventor in an emulsion ophthalmic solution in which 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A and 0.5% (w / v) or more of chondroitin sulfate or a salt thereof coexist, is subjected to a severe test ( It was found that when stored at 70 ° C. for 1 week, the amount of vitamin A in the emulsion ophthalmic solution was significantly reduced.
  • the present inventor made 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A coexist with 0.5% (w / v) or more of an amino acid such as potassium L-aspartate or aminoethylsulfonic acid or a salt thereof.
  • an amino acid such as potassium L-aspartate or aminoethylsulfonic acid or a salt thereof.
  • the present inventor when freeze-thawing an emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A and a viscous agent such as hydroxyethylcellulose, dextran, etc., before and after freezing the emulsion ophthalmic solution It was found that the properties of the liquid change, and that the particle size of the emulsion changes significantly before freezing and after freezing and thawing.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide 50,000 units / 100 mL or more of pharmacologically stable vitamin A which is hardly affected by temperature, stable in a wide temperature range, and excellent in safety. It is to provide an emulsion ophthalmic solution containing.
  • the present inventor made 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A coexist with 0.5% (w / v) or more of chondroitin sulfate or a salt thereof.
  • 0.3% (w / v) or less surfactant is added to the emulsion ophthalmic solution, and the pH is adjusted to 6.0 to 8.0.
  • % (W / v) content of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 when the pH was adjusted to 6.0 or 8.0, the amount of vitamin A in the emulsion ophthalmic solution was marked. It was found to suppress the decrease.
  • a polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 having a content of 0.3% (w / v) is blended as a surfactant and the pH is adjusted to 6.0 or 8.0, an emulsion It has been found that a significant decrease in the amount of vitamin A in eye drops is suppressed.
  • the present inventor has added polyhydric alcohol to an emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A and a viscous agent such as hydroxyethyl cellulose and dextran.
  • An emulsion ophthalmic solution that suppresses property changes due to freezing and thawing by adding propylene glycol having a content of 0.5% (w / v) as a polyhydric alcohol, and further, an emulsion before freezing It was found that by controlling the absolute value of the difference between the particle size of the emulsion and the particle size of the emulsion after freezing and thawing to 0 to 50 nm, change in properties due to freezing and thawing can be suppressed.
  • the present invention is as follows.
  • First emulsion ophthalmic solution of the present invention An emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A and at least one component selected from the group consisting of the following (A) to (C), and having a pH of 6.0 to A pharmaceutically stable emulsion ophthalmic solution over a wide range of temperatures, which is 8.0.
  • the absolute value of the difference between the particle size of the emulsion and the particle size of the emulsion after freeze-thawing is 0 to 50 nm, (1) or (2 ) Emulsion ophthalmic solution as described.
  • (4) The emulsion ophthalmic solution according to (1) to (3), wherein the content of vitamin A is 50,000 units / 100 mL.
  • (5) The emulsion ophthalmic solution according to any one of (1) to (4), wherein vitamin A is a vitamin A fatty acid ester.
  • the surfactant is at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate.
  • Emulsion ophthalmic solution (12) The emulsion ophthalmic solution according to (1) to (11), wherein the thickener content is 0.01 to 0.5% (w / v).
  • the thickening agent is at least one selected from polyvinylpyrrolidone K30, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, dextran 70, sodium hyaluronate and alginic acid.
  • (31) The emulsion ophthalmic solution according to (19) to (30), which does not contain polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. (32) 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, 0.5% (w / v) or more of chondroitin sulfate or a salt thereof and / or 0.5% (w / v) or more of an amino acid or a salt thereof And a surfactant, and a method of stabilizing the vitamin A by preparing an emulsion ophthalmic solution having a pH of 6.0 to 8.0.
  • a method for suppressing a change in properties due to freezing and thawing of an emulsion ophthalmic solution by preparing an emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, a thickener and a polyhydric alcohol. (34) Inhibition of property change due to freezing and thawing of emulsion ophthalmic solution is freeze thaw test (Emulsion ophthalmic solution is filled in an ophthalmic container made of polyethylene terephthalate, and the emulsion ophthalmic solution is frozen at ⁇ 20 ° C.
  • the frozen emulsion ophthalmic solution is allowed to stand at room temperature until completely thawed, and the particle size of the emulsion ophthalmic solution before freezing and the particle size of the emulsion ophthalmic solution after freezing and thawing are determined according to JIS Z 8826 dynamic light scattering method. (Measured by (photon correlation method)), wherein the absolute value of the difference between the particle size of the emulsion before freezing and the particle size of the emulsion after freeze-thawing is controlled to 0 to 50 nm (33). (35) The emulsion ophthalmic solution according to (1) to (31), wherein the osmotic pressure ratio is 1.4 to 1.6.
  • the second emulsion ophthalmic solution of the present invention > (1) 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, 0.5% (w / v) or more of chondroitin sulfate or a salt thereof, and a surfactant, having a pH of 6.0 to 8.0 An emulsion ophthalmic solution having a residual ratio of vitamin A of 50% or more after a severe test of the above-mentioned emulsion ophthalmic solution (10 mL glass ampule filled with 10 mL of emulsion ophthalmic solution is sealed and stored for 7 days at 70 ° C.) An emulsion ophthalmic solution.
  • the surfactant is at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate (9) to (14) Emulsion ophthalmic solution.
  • ⁇ Third emulsion ophthalmic solution of the present invention >
  • Emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, 0.5% (w / v) or more of an amino acid or a salt thereof and a surfactant and having a pH of 6.0 to 8.0.
  • the emulsion ophthalmic solution having a residual ratio of vitamin A of 50% or more after a severe test of the emulsion ophthalmic solution (10 ml of glass solution containing 10 ml of the emulsion solution is sealed and stored for 7 days at 70 ° C.) liquid.
  • Emulsion ophthalmic solution according to (1) to (6), wherein the surfactant content is 0.1 to 0.3% (w / v).
  • the surfactant is at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate.
  • Emulsion ophthalmic solution (1) to (7) Emulsion ophthalmic solution.
  • Emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, 0.5% (w / v) or more of amino acid or salt thereof and 0.3% (w / v) or less of surfactant
  • An emulsion ophthalmic solution having a pH of 6.0 to 8.0.
  • the surfactant is at least one selected from the group consisting of polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate (9) to (14) Emulsion ophthalmic solution.
  • ⁇ Fourth emulsion ophthalmic solution of the present invention An emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, a thickener and a polyhydric alcohol, and a freeze-thaw test (the emulsion ophthalmic solution is filled in an ophthalmic container made of polyethylene terephthalate, The emulsion ophthalmic solution is frozen at ⁇ 20 ° C.
  • the frozen emulsion ophthalmic solution is allowed to stand at room temperature until it is completely thawed, and the emulsion particle size of the emulsion ophthalmic solution before freezing and the emulsion after freeze-thawing
  • the absolute value of the difference between the particle size of the emulsion before freezing and the particle size of the emulsion after freezing and thawing in the JIS Z 8826 dynamic light scattering method (photon correlation method) is 0 to Emulsion ophthalmic solution that is 50 nm.
  • the first to fourth emulsion ophthalmic solutions of the present invention are emulsion eye drops containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A that are hardly affected by temperature, stable over a wide temperature range, and excellent in safety.
  • a liquid can be provided.
  • the second emulsion ophthalmic solution of the present invention further includes, for example, a vitamin containing 50,000 units or more of vitamin A, 0.5% (w / v) or more of chondroitin sulfate or a salt thereof, and a surfactant.
  • a vitamin containing 50,000 units or more of vitamin A 0.5% (w / v) or more of chondroitin sulfate or a salt thereof, and a surfactant.
  • An emulsion ophthalmic solution excellent in the stability of A can be provided.
  • the third emulsion ophthalmic solution of the present invention further contains, for example, 50,000 units or more of vitamin A, 0.5% (w / v) or more of an amino acid or salt thereof, and a surfactant.
  • An emulsion ophthalmic solution with excellent stability can be provided.
  • the fourth emulsion ophthalmic solution of the present invention (emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, a thickening agent and an isotonic agent) can be used, for example, for customers in cold regions during transportation ( Even after freezing and thawing in the hands of doctors, pharmacists, patients, etc.), quality changes that affect the quality of the product do not occur, so high-quality emulsion eye drops are provided to customers it can.
  • thermo insulation material since it is not necessary to perform strict temperature control at the time of transportation, for example, after reaching a customer (doctor, pharmacist, patient, etc.) in a cold region, a special transportation form / storage form (thermal insulation material, This is economical because no heat insulation device is required.
  • the vitamin A that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • examples of vitamin A include vitamin A-containing mixtures such as vitamin A and vitamin A oil, and vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters. More specifically, examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinoic acid, retinol, retinoic acid, retinoid, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred, and retinol palmitate is particularly preferred. .
  • vitamin A that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention, one of the above vitamin A may be used alone, or two or more thereof may be used in any combination.
  • the content of vitamin A is 50, depending on the type of vitamin A, the type and content of other ingredients, the use of the emulsion ophthalmic solution, the formulation form, the method of use, etc. It can be appropriately set at 000 units / 100 mL or more.
  • “unit” is International Unit, which is an international unit representing the amount of vitamin A.
  • the method for measuring the amount of vitamin A is not particularly limited, and for example, it can be measured by the method described in “16th revision, Japanese Pharmacopoeia general test method, vitamin A quantitative method”.
  • the total content of vitamin A is preferably 50,000 units / 100 mL or more, more preferably 50,000 to 500,000 units / 100 mL, and 50,000 to 300,000 units.
  • / 100 mL is more preferable, 50,000 to 100,000 units / 100 mL is still more preferable, and 50,000 units / 100 mL is particularly preferable.
  • the chondroitin sulfate or salt thereof that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • examples of chondroitin sulfate or a salt thereof include chondroitin sulfate and sodium chondroitin sulfate.
  • examples of the salt of chondroitin sulfate include alkali metals such as potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and salts with metals such as aluminum.
  • alkali metals such as potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • the chondroitin sulfate or salt thereof that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more. Furthermore, the content of chondroitin sulfate or a salt thereof can be appropriately set according to the type of chondroitin sulfate or a salt thereof, the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic solution, the form of preparation, the method of use, etc. .
  • the total content of chondroitin sulfate or a salt thereof is preferably 0.5% (w / v) or more, more preferably 0.5 to 3.0% (w / v).
  • 0.5 to 1.0% (w / v) is more preferable, and 0.5% (w / v) is particularly preferable.
  • Nonionic surfactants include, for example, monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), tri POE sorbitan fatty acid esters such as stearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), POE (40) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40) and POE ( 60) POE hydrogenated castor oil such as hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60); POE (10) castor oil (polyoxyethylene castor oil 10), POE (35) castor oil (polyoxyethylene castor oil 35) P such
  • Copolymers polyethylene glycol monostearate such as polyoxyl 40 stearate and the like, monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) and POE (60) hydrogenated castor oil (polyoxyethylene hydrogenated castor 60) it is particularly preferred.
  • amphoteric surfactants include N- [2-[[2- (alkylamino) ethyl] amino] ethyl] glycine and salts thereof.
  • anionic surfactant examples include alkylbenzene sulfonate, alkyl sulfate, polyoxyethylene alkyl sulfate, ⁇ -sulfo fatty acid ester salt, ⁇ -olefin sulfonic acid and the like.
  • cationic surfactant examples include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate and the like.
  • surfactants may be used alone or in any combination of two or more.
  • content of the surfactant can be appropriately set according to the type of surfactant, the type and content of other compounding ingredients, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use, and the like.
  • the total content of the surfactant is preferably 0.3% (w / v) or less, more preferably more than 0 to 0.3% (w / v), 01 to 0.3% (w / v) is more preferable, and 0.1 to 0.3% (w / v) is particularly preferable.
  • amino acid or salt thereof that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • amino acids or salts thereof include glycine, alanine, ⁇ -aminobutyric acid, aspartic acid, potassium L-aspartate, glutamic acid, arginine, lysine, aminoethylsulfonic acid (taurine) and the like.
  • amino acids or salts thereof that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content of the amino acid or salt thereof can be appropriately set according to the type of amino acid or salt thereof, the type and content of other compounding ingredients, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use, and the like.
  • the total content of amino acids or salts thereof is preferably 0.5% (w / v) or more, more preferably 0.5 to 5.0% (w / v), 0.5 to 3.0% (w / v) is more preferable, and 0.5 to 2.0% (w / v) is particularly preferable.
  • the viscous agent that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the thickener for example, polyvinylpyrrolidones such as polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30, polyvinylpyrrolidone K90, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose, Cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, nitrocellulose or their salts, polyethylene glycols such as Macrogol 300, Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, and dextrans such as Dextran 40 and Dextran 70 , Sodium hyaluronate Examples include hyaluronic acid derivatives such as (purified
  • the thickener that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content of the thickening agent can be appropriately set according to the type of the thickening agent, the type and content of the other compounding components, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use, and the like.
  • the total content of the thickener is preferably 0.005 to 1.0% (w / v), more preferably 0.01 to 0.5% (w / v). 0.01 to 0.3% (w / v) is particularly preferable.
  • the polyhydric alcohol that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • examples of the polyhydric alcohol include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, mannitol, sorbitol, xylitol, trometamol and the like, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, mannitol and trometamol are preferred, and glycerin, propylene glycol, mannitol and trometamol are preferred. Is particularly preferred.
  • the polyhydric alcohol may be any of d-form, l-form and dl-form.
  • the polyhydric alcohol that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in combination of two or more. Furthermore, the content of the polyhydric alcohol can be appropriately set according to the type of the polyhydric alcohol, the type and content of the other compounding components, the use of the ophthalmic solution, the dosage form, the method of use, and the like.
  • the total content of polyhydric alcohol is preferably 0.05 to 5% (w / v), more preferably 0.1 to 1.8% (w / v), 0.3 to 0.7% (w / v) is particularly preferable.
  • the pH adjuster that can be used for the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • dilute hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and the like can be mentioned, and dilute hydrochloric acid and sodium hydroxide are particularly preferable.
  • the pH adjuster that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content of the pH adjusting agent can be appropriately set according to the type of pH adjusting agent, the type and content of other compounding components, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use, and the like.
  • the pH of the emulsion eye drop of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but is preferably 6.0 to 8.0.
  • “pharmaceutically stable at a wide range of temperatures” is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable in a wide temperature range, but suppresses physicochemical changes in the emulsion ophthalmic solution as a pharmaceutical. This includes, for example, that the decrease in vitamin A, which is an active ingredient, due to decomposition or the like can be suppressed, and / or the change in the properties of eye drops, in particular, the change in the particle size of the emulsion can be suppressed.
  • the emulsion eye drop of the present invention for example, has a vitamin A residual rate of 50% or more when subjected to a severe test (70 ° C., 1 week) described below, and / or a freeze-thaw test ( ⁇ 20 ° C. described below).
  • a severe test 70 ° C., 1 week
  • a freeze-thaw test ⁇ 20 ° C. described below.
  • the absolute value of the difference between the particle size of the emulsion before freezing and the particle size of the emulsion after freezing and thawing is 0 to 50 nm (particle size is JIS Z 8826 dynamic light scattering method (photon correlation method)), it can be said to be “pharmaceutically stable at a wide range of temperatures”.
  • the emulsion eye drops of the present invention are pharmaceutically stable in a wide range of temperatures, for example, in the range of ⁇ 80 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 50 ° C. to 80 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 70 ° C.
  • the severe test of the emulsion ophthalmic solution of the present invention means, for example, the following.
  • the test preparation is filled with 10 mL glass ampoule, sealed, and stored at 70 ° C. for 7 days.
  • the freeze-thaw test of the emulsion ophthalmic solution of the present invention means the following.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention is filled into a polyethylene terephthalate ophthalmic container, the emulsion ophthalmic solution is frozen at -20 ° C. for 12 to 16 hours, and the frozen emulsion ophthalmic solution is completely thawed at room temperature. Leave until
  • Measurement of emulsion diameter JIS Z 8826 dynamic light scattering method (photon correlation method) (the zeta potential) The particle size is measured by ELSZ-1000ZS (Otsuka Electronics Co., Ltd. (set temperature: 25 ° C.)).
  • Difference in emulsion diameter The absolute value of the difference between the particle diameter of the emulsion of the emulsion ophthalmic solution of the present invention before freezing and the particle diameter of the emulsion of the emulsion ophthalmic solution of the present invention after freezing and thawing is obtained.
  • the absolute value of the difference between the particle size of the emulsion of the emulsion ophthalmic solution of the present invention before freezing and the particle size of the emulsion of the emulsion ophthalmic solution of the present invention after freezing and thawing is pharmaceutically acceptable.
  • it is preferably 50 nm or less, more preferably 0 to 30 nm, still more preferably 0 to 10 nm, and particularly preferably 0 to 5 nm.
  • At least one in the present invention means one or more. In the case of two or more, there is no particular limitation as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, 2 to 30, preferably 2 to 12, more preferably 2 to 8, and particularly preferably 2 to 4.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention can contain appropriate amounts of various pharmacologically active ingredients (physiologically active ingredients or active ingredients) as long as they do not interfere with the effects of the present invention.
  • pharmacologically active ingredients include anti-allergic agents such as cromoglycate, amlexanox, ibudilast, suplatast, pemirolast potassium, tranilast, olopatadine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, acitazanolast, Antihistamines such as chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, ketotifen fumarate, blood vessels such as tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, nafazoline nitrate, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydroch
  • Pharmacologically active ingredients that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more. Furthermore, the content of the pharmacologically active ingredient can be appropriately set according to the kind of the pharmacologically active ingredient, the kind and content of the other compounding ingredients, the use of the ophthalmic solution, the preparation form, the method of use and the like. It is preferable to set appropriately based on (1) Ophthalmic Drug Manufacturing (Import) Approval Standards described in the separate volume “Occupational Drug Manufacturing and Sales Approval Standards 2012”.
  • the buffer that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the buffer include boric acid, sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, boric acid such as borax, or salts thereof, phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate.
  • the buffer that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content of the buffering agent can be appropriately set according to the type of the buffering agent, the type and content of other compounding components, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use, and the like.
  • the total content of the buffer is preferably 0.001 to 5% (w / v), more preferably 0.005 to 3% (w / v), 0.01% ⁇ 2% (w / v) is particularly preferred.
  • the stabilizer that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the stabilizer include trometamol, sodium formaldehyde sulfoxylate (Longalite), tocopherol, sodium pyrosulfite, monoethanolamine, aluminum monostearate, glycerin monostearate, dibutylhydroxytoluene, sodium edetate, sodium edetate
  • examples thereof include hydrates, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and the like, and dibutylhydroxytoluene or sodium edetate hydrate is particularly preferable.
  • the stabilizer that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more. Furthermore, the content of the stabilizer can be appropriately set according to the type of stabilizer, the type and content of other compounding ingredients, the use of the ophthalmic solution, the dosage form, the method of use, and the like.
  • the total content of the stabilizer is preferably 0.001 to 1% (w / v), more preferably 0.005 to 0.5% (w / v), 0 0.01 to 0.1% (w / v) is particularly preferable.
  • the preservative that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the preservative include, for example, biguanide compounds such as polyhexamethylene biguanide and polyhexanide hydrochloride, zinc chloride, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, chlorobutanol, sorbine Acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, glowkill (trade name, manufactured by Rhodia), boro Acid, borax, chlorous acid, etc., benzalkonium chloride, chlorhexidine
  • the preservative that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more. Furthermore, the content of the preservative can be appropriately set according to the type of the preservative, the type and content of other compounding ingredients, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use, and the like.
  • the total content of the preservative is preferably 0.0001 to 1% (w / v), more preferably 0.0005 to 0.5% (w / v), 0 0.001 to 0.2% (w / v) is particularly preferable.
  • the refreshing agent that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the refreshing agent include essential oils containing terpenoids such as eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, fennel oil, rose oil, cinnamon oil, spearmint oil, camphor oil, cool mint, mint oil, menthol, menton, camphor Terpenoids such as borneol, geraniol, nerol, cineol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, menthol, camphor, borneol and geraniol are preferred, and menthol and borneol are particularly preferred.
  • the terpenoid may be any of d-form, l-form and dl-form, such as 1-menthol, d-menthol, dl-menthol, dl-camphor, d-camphor, dl-borneol, d-borneol, etc.
  • 1-menthol, dl-camphor, d-camphor and d-borneol are preferred.
  • the refreshing agent that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more. Furthermore, the content of the refreshing agent can be appropriately set according to the type of the refreshing agent, the type and content of other compounding components, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use, and the like.
  • the total content of the refreshing agent is preferably 0.001 to 0.5% (w / v), more preferably 0.001 to 0.1% (w / v). 0.005 to 0.05% (w / v) is particularly preferable.
  • the isotonic agent that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • isotonic agents include sodium salts such as sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium chloride, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium thiosulfate, potassium salts such as potassium chloride and potassium acetate, calcium chloride, etc.
  • magnesium salts such as magnesium chloride, magnesium sulfate, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, polyhydric alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol, trometamol, etc.
  • glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, mannitol and trometamol are preferred, with glycerin, propylene glycol, mannitol and trometamol being particularly preferred.
  • the tonicity agent that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention may be used alone or in any combination of two or more. Furthermore, the content of the tonicity agent can be appropriately set according to the type of tonicity agent, the type and content of other ingredients, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use and the like.
  • the total content of tonicity agents is preferably 0.05 to 5% (w / v), more preferably 0.1 to 1.8% (w / v). 0.3 to 0.7% (w / v) is particularly preferable.
  • the osmotic pressure of the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the osmotic pressure ratio is preferably 0.2 to 2, more preferably 0.5 to 1.8, still more preferably 1.0 to 1.6, and particularly preferably 1.4 to 1.6.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (the osmotic pressure of 0.9% (w / v) sodium chloride aqueous solution) based on the 16th revised Japanese pharmacopoeia.
  • the osmotic pressure measurement method (freezing point depression method) can be used as a reference, and the standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9% (w / v) sodium chloride aqueous solution) is sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) ) Is dried at 500 to 650 ° C.
  • the dissolving agent (solvent and / or dispersion medium) that can be used in the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solubilizer (solvent and / or dispersion medium) include aqueous solubilizers such as water (distilled water, normal water, purified water, sterilized purified water, water for injection, distilled water for injection, and the like) and water-containing ethanol.
  • the content of the solubilizer can be appropriately set according to the type and content of other compounding ingredients, the use of the eye drop, the form of preparation, the method of use and the like.
  • the dissolving agent when it is water, it is preferably 85% (w / v) or more, more preferably 90% (w / v) or more, and 93% with respect to the total amount of the ophthalmic solution.
  • (W / v) or more is more preferable, and 96% (w / v) or more is particularly preferable.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention is preferably an ophthalmic solution that does not contain polyoxyethylene polyoxypropylene glycol as a stabilizing component (stabilizer).
  • the particle size of the emulsion of the emulsion ophthalmic solution of the present invention is preferably 120 nm or less, more preferably 30 to 120 nm, still more preferably 55 to 110 nm, and particularly preferably 80 to 100 nm.
  • the particle diameter of the emulsion of the emulsion ophthalmic solution of the present invention means an average particle diameter, and can be determined by a method defined by JIS Z 8826 dynamic light scattering method (photon correlation method).
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention is a solvent or dispersion so that vitamin A, chondroitin sulfate sodium ester, surfactant, amino acid, thickener, polyhydric alcohol and other components are contained as desired. It is prepared by adding to the medium. For example, it can be prepared by dissolving or dispersing the compounding components in purified water, adjusting to a predetermined pH and osmotic pressure, and sterilizing by filtration sterilization or the like.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention can be provided by being accommodated in an arbitrary container (main body, inner plug, cap). Moreover, the container which accommodates this emulsion ophthalmic solution will not be restrict
  • containers for containing emulsion ophthalmic solutions include glass containers, polyethylene terephthalate, polyarylate, polyethylene naphthalate, polycarbonate, polyethylene, polytetrafluoroethylene, polypropylene, polybutylene terephthalate, polyimide, and polymethylpentene. And a copolymer of monomers to be used, a plastic container in which two or more of these materials are combined, and the like.
  • the combination may be a mixture of different materials or a layer structure of different materials.
  • the container may be a multi-dose container that can be used repeatedly or a unit-dose container that can be used once.
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention can also be used as an ophthalmic solution for contact lenses. Furthermore, when the emulsion ophthalmic solution is used as an ophthalmic solution for contact lenses, it can be applied to all commercially available contact lenses including hard contact lenses and soft contact lenses (ISO 18369-1: 2006, ISO 18369-1, AMENDENT 1), Can be used even when wearing contact lenses.
  • ISO 18369-1 2006, ISO 18369-1, AMENDENT 1
  • the emulsion ophthalmic solution of the present invention has blurred vision (when there is a lot of eyes and eyes), tired eyes, conjunctival redness, itchy eyes, prevention of eye diseases (after swimming, when dust or sweat enters the eyes), eyelids Symptoms such as flame (eyelid sore), eye inflammation caused by ultraviolet rays or other rays (snow eyes, etc.), discomfort when wearing hard contact lenses, discomfort when wearing soft contact lenses, etc. Can be used for mitigation, improvement and suppression. It can also be used for cornea protection and water retention.
  • the dosage amount of the emulsion ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is sufficient to achieve a desired medicinal effect.
  • the number of eye drops is preferably 1 to 3 drops / eye, more preferably 1 to 2 drops / eye, more preferably 1 drop / eye.
  • the number of instillations is preferably 1 to 6 times / day, more preferably 3 to 6 times / day, and particularly preferably 5 to 6 times / day.
  • the amount of one eye drop is preferably 20 to 60 ⁇ L, more preferably 25 to 50 ⁇ L, and particularly preferably 30 to 40 ⁇ L.
  • Tables 1 and 2 below show typical preparation examples of the present invention.
  • the amount of each component is the content in 100 mL of the formulation.
  • preparations having a desired composition can be obtained by appropriately adjusting the types and amounts of the pharmacologically active ingredients and additives in Preparation Examples 1 to 10.
  • test preparation 1.74 million units / g retinol palmitate (0.29 g, 50,000 units) and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (3.0 g) were well kneaded at 65 ° C. and heated to 65 ° C. 700 mL of water was added to it and stirred. After cooling it to room temperature, water was further added to make 800 mL.
  • Example 1 Take 40 mL of this solution, add sodium chondroitin sulfate (0.25 g), epsilon-aminocaproic acid (0.25 g), boric acid (0.25 g), stir and dissolve, then add diluted hydrochloric acid / sodium hydroxide to pH 6.
  • the formulation of Example 1 was prepared by adjusting to 0 and adding water to a total volume of 50 mL.
  • Example 2 and Reference Example 1 were prepared in the same manner as the preparation method of Example 1.
  • Test Method Severe Test Procedure 10 mL of the test preparation was filled in a 10 mL glass ampoule and stored at 70 ° C. for 7 days.
  • Quantification of residual amount and calculation of residual rate The content of retinol palmitate in the test preparation before and after the severe test is diluted with 2-propanol so that the retinol palmitate in the preparation is 250 to 750 units / mL. , Quantified by the high performance liquid chromatography method using the absolute calibration curve method with the Japanese Pharmacopoeia “Retinol palmitate standard product” as the standard product (16th revised Japanese Pharmacopoeia), and the residual rate (% ) was calculated.
  • Retinol palmitate remaining rate (%) ⁇ Retinol palmitate content after storage / Retinol palmitate content before storage ⁇ ⁇ 100
  • High-performance liquid chromatography measurement condition detector ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 325 nm)
  • Column A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is packed with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for high performance liquid chromatography (YMC-Pack ODS-AM AM12S05-1546WT, YMC).
  • Column temperature constant temperature around 50 ° C.
  • Mobile phase methanol flow rate: about 1.5 mL / min
  • the emulsion ophthalmic solution in which 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A and 0.5% (w / v) or more of chondroitin sulfate or a salt thereof coexist is 0.3% (w / v) or less.
  • the residual ratio of retinol palmitic acid ester (vitamin A) is 50% by blending the surfactant and adjusting the pH to 6.0 to 8.0. That was shown.
  • test preparation 1.74 million units / g retinol palmitate (0.29 g, 50,000 units) and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (3.0 g) were well kneaded at 65 ° C. and added to 65 ° C. separately. Warm 700 mL of water was added to it and stirred. After cooling it to room temperature, water was added to make up to 800 mL.
  • Example 3 Take 40 mL of this solution, add taurine (aminoethylsulfonic acid: 0.25 g), potassium L-aspartate (0.25 g), epsilon-aminocaproic acid (0.25 g), boric acid (0.25 g) and stir. -After the dissolution, the preparation of Example 3 was prepared by adding dilute hydrochloric acid / sodium hydroxide to adjust the pH to 6.0 and adding water to make a total volume of 50 mL.
  • Test Method Severe Test Procedure 10 mL of the test preparation was filled in a 10 mL glass ampoule and stored at 70 ° C. for 7 days.
  • Quantification of residual amount and calculation of residual rate The content of retinol palmitate in the test preparation before and after the severe test is diluted with 2-propanol so that the retinol palmitate in the preparation is 250 to 750 units / mL. Quantitatively, using the high-performance liquid chromatography method using the absolute calibration curve method with the Japanese Pharmacopoeia “Retinol Palmitate Standard” as the standard, and the residual rate based on the following formula (%) was calculated.
  • Retinol palmitate remaining rate (%) ⁇ Retinol palmitate content after storage / Retinol palmitate content before storage ⁇ ⁇ 100
  • High-performance liquid chromatography measurement condition detector ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 325 nm)
  • Column A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is packed with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for high performance liquid chromatography (YMC-Pack ODS-AM AM12S05-1546WT, YMC).
  • Column temperature constant temperature around 50 ° C.
  • Mobile phase methanol flow rate: about 1.5 mL / min
  • 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A, 0.5% (w / v) or more of amino acid or salt thereof, and 0.3 w / v% of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 were prepared from Examples 3 to 6.
  • the residual ratio of retinol palmitate (vitamin A) was 50% or more even when a severe test was performed.
  • the emulsion ophthalmic solution containing 50,000 units / 100 mL or more of vitamin A and 0.5% (w / v) or more of an amino acid or a salt thereof is 0.3% (w / v) or less.
  • Example 7 (Freeze-thaw test) 1. Preparation of test preparation 1.74 million units / g retinol palmitate (0.29 g, 50,000 units), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (2.0 g), polysorbate 80 (1.0 g) may be at 65 ° C. 700 mL of water kneaded and heated to 65 ° C. was added thereto and stirred. After cooling it to room temperature, water was further added to make 800 mL. Take 40 mL of this solution, add propylene glycol (0.25 g), hydroxyethyl cellulose (0.05 g), dextran 70 (0.05 g), stir and dissolve, and then add water to make a total volume of 50 mL. The formulation of Example 7 was prepared.
  • Test method Freezing and thawing operation The test preparation was filled in an ophthalmic container made of polyethylene terephthalate, the test preparation was frozen at ⁇ 20 ° C. for 12 to 16 hours, and the frozen test preparation was allowed to stand at room temperature until it was completely thawed. .
  • JIS Z 8826 dynamic light scattering method (photon correlation method) (Zeta potential / particle size measurement system ELSZ) is used to determine the particle diameter of the emulsion of the test preparation before freezing and the particle diameter of the emulsion of the test preparation after freezing and thawing.
  • ELSZ Zeta potential / particle size measurement system
  • Difference in emulsion diameter The absolute value of the difference between the particle diameter of the emulsion of the test preparation before freezing and the particle diameter of the emulsion of the test preparation after freeze-thawing was determined.

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Abstract

本発明は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、（Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、（Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに（Ｃ）粘稠剤および多価アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０～８．０である、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液に関する。

Description

ビタミンＡを含有するエマルション点眼液
　本発明は、ビタミンＡを含有する、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液に関する。
　ビタミンＡは角膜・結膜乾燥症等のドライアイ症状、角膜・結膜の角化症等に対して予防や治療効果が知られている。また、ビタミンＡは空気、光、熱、酸、金属イオン等により分解等しやすく、特に、水中では極めて不安定であり、点眼液等に安定に配合することは困難である。また、ビタミンＡの安定化はビタミンＡの含有量が高いほど、例えば、５０，０００単位／１００ｍＬ以上となると顕著に不安定化することが知られている（特許文献１：特開２０１５－１０１５８２号公報）。
　点眼液中の不安定なビタミンＡを安定化する技術としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤を点眼液に配合して安定化させる方法が知られている（特許文献２：特開平５－３３１０５６号公報，特許文献３：特開平６－４０９０７号公報）。
　コンドロイチン硫酸エステルは、動物の組織や体液に存在するムコ多糖類の一種で、特に軟骨に多く含まれており、点眼液に配合する場合は、角膜・結膜の保護・保水作用を有し、角膜・結膜乾燥症等のドライアイ症状の緩和に有用であることが知られている。
　ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０等の界面活性剤は、分子内に親水基と疎水基を有する化合物の総称であり、点眼液においては、有効成分等を溶媒や分散媒への溶解させるための可溶剤として使用されることが知られている。
　Ｌ－アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸（タウリン）等に代表されるアミノ酸又はその塩は、点眼液においては、アミノ酸類として分類され、Ｌ－アスパラギン酸カリウムやアミノエチルスルホン酸（タウリン）は、眼組織の代謝を促進することから、目の疲れを改善する成分として知られている。
　ポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸等の粘稠剤は点眼液の粘度を高める為に配合される成分として知られている。
　プロピレングリコール、マンニトール、グリセリン、トロメタモールの多価アルコールは点眼液等の液体の浸透圧を調整する為の等張化剤として配合される成分として知られている。
　一方、エマルション点眼液において、凍結融解による性状変化が生じるとエマルション点眼液の白濁や油相と水相の分離等、外観が大きく損なわれる。また性状変化により薬物の放出挙動が大きく変化することも考えられる。
特開２０１５－１０１５８２号公報 特開平５－３３１０５６号公報 特開平６－４０９０７号公報
　本発明者は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を共存させたエマルション点眼液において、その点眼液を苛酷試験下（７０℃、１週間）で保存した場合、エマルション点眼液中のビタミンＡの量が著しく減少することを見出した。
　また、本発明者は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のＬ－アスパラギン酸カリウム又はアミノエチルスルホン酸等のアミノ酸又はその塩とを共存させたエマルション点眼液において、その点眼液を苛酷試験下（７０℃、１週間）で保存した場合、エマルション点眼液中のビタミンＡの量が著しく減少することを見出した。
　さらに、本発明者は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡとヒドロキシエチルセルロース、デキストラン等の粘稠剤を含有するエマルション点眼液を凍結融解した場合に、その凍結前と凍結融解後でエマルション点眼液に性状変化が生じること、また、凍結前と凍結融解後ではエマルションの粒子径が大幅に変化することを見出した。
　すなわち、本発明が解決しようとする課題は、温度の影響を受け難く、広い温度範囲で安定であり、安全性の優れている、医薬的に安定な５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡを含有するエマルション点眼液を提供することである。
　そこで、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０～８．０に調整すること、特に、界面活性剤として、０．３％（ｗ／ｖ）の含有量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、かつ、そのｐＨを６．０又は８．０に調整した場合に、エマルション点眼液中のビタミンＡの量の著しい減少を抑制することを見出した。
　また、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のＬ－アスパラギン酸カリウム又はアミノエチルスルホン酸等のアミノ酸又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０～８．０に調整すること、特に、界面活性剤として、０．３％（ｗ／ｖ）の含有量のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、かつ、そのｐＨを６．０又は８．０に調整した場合に、エマルション点眼液中のビタミンＡの量の著しい減少を抑制することを見出した。
　さらに、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡとヒドロキシエチルセルロース、デキストラン等の粘稠剤を含有するエマルション点眼液に多価アルコールを配合すること、特に多価アルコールとして、０．５％（ｗ／ｖ）の含有量のプロピレングリコールを配合することで、凍結融解による性状変化を抑制したエマルション点眼液、さらには、凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０～５０ｎｍに制御することで、凍結融解による性状変化を抑制することを見出した。
　以上のように、本発明者は、前記課題を解決する為に鋭意研究した結果、上記の知見を見出し、温度の影響を受け難く、広い温度範囲で安定であり、安全性の優れている、医薬的に安定な５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡエマルション点眼液を見出し、本発明に至った。
　すなわち本発明は、下記の通りである。
＜本発明の第１のエマルション点眼液＞
（１）　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（Ａ）～（Ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０～８．０である、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液。
　（Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
　（Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
　（Ｃ）粘稠剤および多価アルコール
（２）　－８０℃から１００℃の範囲で医薬的に安定である（１）記載のエマルション点眼液。
（３）　（ア）苛酷試験（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）後のビタミンＡの残存率が５０％以上であるか、および／または
　（イ）凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～５０ｎｍである、（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４）　ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）～（３）記載のエマルション点眼液。
（５）　ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）～（４）記載のエマルション点眼液。
（６）　ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（５）記載のエマルション点眼液。
（７）　コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（１）～（６）記載のエマルション点眼液。
（８）　アミノ酸又はその塩がＬ－アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（１）～（７）記載のエマルション点眼液。
（９）　界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である（１）～（８）記載のエマルション点眼液。
（１０）　界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である（１）～（９）記載のエマルション点眼液。
（１１）　界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１）～（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２）　粘稠剤の含有量が０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）である（１）～（１１）記載のエマルション点眼液。
（１３）　粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１）～（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４）　多価アルコールの含有量が０．１～１．８％（ｗ／ｖ）である（１）～（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５）　多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１）～（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６）　凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～３０ｎｍである（３）～（１５）記載のエマルション点眼液。
（１７）　凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～１０ｎｍである（３）～（１６）記載のエマルション点眼液。
（１８）　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１）～（１７）記載のエマルション点眼液。
（１９）　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（ａ）～（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０～８．０であるエマルション点眼液。
（ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤
（ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
（ｃ）粘稠剤および多価アルコール
（２０）　ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１９）記載のエマルション点眼液。
（２１）　ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１９）又は（２０）記載のエマルション点眼液。
（２２）　ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（２１）記載のエマルション点眼液。
（２３）　コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（１９）～（２２）記載のエマルション点眼液。
（２４）　アミノ酸又はその塩がＬ－アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（１９）～（２３）記載のエマルション点眼液。
（２５）　界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である（１９）～（２４）記載のエマルション点眼液。
（２６）　界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１９）～（２５）記載のエマルション点眼液。
（２７）　粘稠剤の含有量が０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）である（１９）～（２６）記載のエマルション点眼液。
（２８）　粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１９）～（２７）記載のエマルション点眼液。
（２９）　多価アルコールの含有量が０．１～１．８％（ｗ／ｖ）である（１９）～（２８）記載のエマルション点眼液。
（３０）　多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１９）～（２９）記載のエマルション点眼液。
（３１）　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１９）～（３０）記載のエマルション点眼液。
（３２）　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩及び／又は０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩と、界面活性剤とを含有し、ｐＨ６．０～８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡを安定化する方法。
（３３）　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
（３４）　エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０～５０ｎｍに制御することである（３３）記載の方法。
（３５）　浸透圧比が１．４～１．６である（１）～（３１）記載のエマルション点眼液。
（３６）　緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）～（３１）又は（３５）記載のエマルション点眼液。
（３７）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）下記（Ａ）～（Ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分
　（Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
　（Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
　（Ｃ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）～（１８）又は（３５）記載のエマルション点眼液。
（３８）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）下記（ａ）～（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分
　（ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤
　（ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
　（ｃ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１９）～（３１）又は（３５）記載のエマルション点眼液。
　尚、前記（１）～（３８）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
＜本発明の第２のエマルション点眼液＞
（１）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩、および界面活性剤を含有する、ｐＨが６．０～８．０のエマルション点眼液であって、前記エマルション点眼液の苛酷試験後（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）のビタミンＡの残存率が５０％以上であるエマルション点眼液。
（２）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）記載のエマルション点眼液。
（３）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（３）記載のエマルション点眼液。
（５）コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（１）～（４）記載のエマルション点眼液。
（６）界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である（１）～（５）記載のエマルション点眼液。
（７）界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である（１）～（６）記載のエマルション点眼液。
（８）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１）～（７）記載のエマルション点眼液。
（９）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０～８．０であるエマルション点眼液。
（１０）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（９）記載のエマルション点眼液。
（１１）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（９）又は（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（１１）記載のエマルション点眼液。
（１３）コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである（９）～（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４）界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である（９）～（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（９）～（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤を含有し、ｐＨ６．０～８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡを安定化する方法。
（１７）浸透圧比が１．４～１．６である（１）～（１５）記載のエマルション点眼液。
（１８）緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）～（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（１９）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）～（８）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（２０）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（９）～（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
　尚、前記（１）～（２０）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
＜本発明の第３のエマルション点眼液＞
（１）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有する、ｐＨが６．０～８．０のエマルション点眼液であって、前記エマルション点眼液の苛酷試験後（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）のビタミンＡの残存率が５０％以上であるエマルション点眼液。
（２）ビタミンＡの含有率が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）記載のエマルション点眼液。
（３）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（３）記載のエマルション点眼液。
（５）アミノ酸又はその塩がＬ－アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（１）～（４）記載のエマルション点眼液。
（６）界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である（１）～（５）記載のエマルション点眼液。
（７）界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である（１）～（６）記載のエマルション点眼液。
（８）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（１）～（７）記載のエマルション点眼液。
（９）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０～８．０であるエマルション点眼液。
（１０）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（９）記載のエマルション点眼液。
（１１）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（９）又は（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（１１）記載のエマルション点眼液。
（１３）アミノ酸又はその塩がＬ－アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である（９）～（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４）界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である（９）～（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５）界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである（９）～（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有し、ｐＨ６．０～８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡ安定化する方法。
（１７）浸透圧比が１．４～１．６である（１）～（１５）記載のエマルション点眼液。
（１８）緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）～（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（１９）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）～（８）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
（２０）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（９）～（１５）又は（１７）記載のエマルション点眼液。
　尚、前記（１）～（２０）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
＜本発明の第４のエマルション点眼液＞
（１）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有するエマルション点眼液であって、凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～５０ｎｍであるエマルション点眼液。
（２）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１）のエマルション点眼液。
（３）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１）又は（２）記載のエマルション点眼液。
（４）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（３）記載のエマルション点眼液。
（５）粘稠剤の含有量が０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）である（１）～（４）記載のエマルション点眼液。
（６）粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１）～（５）記載のエマルション点眼液。
（７）多価アルコールの含有量が０．１～１．８％（ｗ／ｖ）である（１）～（６）記載のエマルション点眼液。
（７－１）多価アルコールの含有量が０．５％（ｗ／ｖ）である（７）記載のエマルション点眼液。
（８）多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１）～（７）又は（７－１）記載のエマルション点眼液。
（８－１）多価アルコールがプロピレングリコールである（８）のエマルション点眼液。
（９）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～３０ｎｍである（１）～（８）又は（８－１）記載のエマルション点眼液。
（１０）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～１０ｎｍである（１）～（９）記載のエマルション点眼液。
（１１）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１）～（１０）記載のエマルション点眼液。
（１２）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有するエマルション点眼液。
（１３）ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである（１２）記載のエマルション点眼液。
（１４）ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである（１２）又は（１３）記載のエマルション点眼液。
（１５）ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである（１４）記載のエマルション点眼液。
（１６）粘稠剤の含有量が０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）である（１２）～（１５）記載のエマルション点眼液。
（１７）粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである（１２）～（１６）記載のエマルション点眼液。
（１８）多価アルコールの含有量が０．１～１．８％（ｗ／ｖ）である（１２）～（１７）記載のエマルション点眼液。
（１８－１）多価アルコールの含有量が０．５％（ｗ／ｖ）である（１８）記載のエマルション点眼液。
（１９）多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである（１２）～（１８）又は（１８－１）記載のエマルション点眼液。
（１９－１）多価アルコールがプロピレングリコールである（１９）のエマルション点眼液。
（２０）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～３０ｎｍである（１２）～（１９）又は（１９－１）記載のエマルション点眼液。
（２１）凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～１０ｎｍである（１２）～（２０）記載のエマルション点眼液。
（２２）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない（１２）～（２１）記載のエマルション点眼液。
（２３）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
（２４）エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０～５０ｎｍに制御することである（２３）記載の方法。
（２５）ｐＨが６．０～８．０である（１）～（２２）記載のエマルション点眼液。
（２６）浸透圧比が１．４～１．６である（１）～（２２）記載のエマルション点眼液。
（２７）緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、可溶剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つを更に含有する（１）～（２２）記載のエマルション点眼液。
（２８）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１）～（１１）、（２５）又は（２６）記載のエマルション点眼液。
（２９）
（ｉ）５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、
（ｉｉ）粘稠剤および多価アルコール、ならびに
（ｉｉｉ）薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤および溶解剤から選択される少なくとも１つ
のみからなる、（１１）～（２２）、（２５）又は（２６）記載のエマルション点眼液。
　尚、前記（１）～（２９）は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
　本発明の第１～４のエマルション点眼液は、温度の影響を受け難く、広い温度範囲で安定であり、安全性の優れている、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡを含有するエマルション点眼液を提供することができる。
　本発明の第２のエマルション点眼液は、例えば、さらに、５０，０００単位以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤を含有する、ビタミンＡの安定性に優れたエマルション点眼液を提供できる。
　本発明の第３のエマルション点眼液は、例えば、さらに、５０，０００単位以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有する、ビタミンＡの安定性に優れたエマルション点眼液を提供できる。
　本発明の第４のエマルション点眼液（５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および等張化剤を含有するエマルション点眼液）は、例えば、さらに、輸送時、寒冷地の顧客（医師、薬剤師、患者等）の手に渡った後等において、凍結融解が生じた場合でも、製品の品質に影響を及ぼすような性状変化を起こさないので、高品質のエマルション点眼液を顧客に提供できる。また、例えば、輸送時、寒冷地の顧客（医師、薬剤師、患者等）の手に渡った後等において、厳密な温度管理をする必要がない為、特別な輸送形態・保管形態（保温材、保温装置等）が不要であり、経済的である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるビタミンＡは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。ビタミンＡとしては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体が挙げられる。より具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられ、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましく、レチノールパルミチン酸エステルが特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるビタミンＡは、前記ビタミンＡの１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、ビタミンＡの含有量は、ビタミンＡの種類、他の配合成分の種類および含有量、該エマルション点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて５０，０００単位／１００ｍＬ以上で適宜設定できる。ここで、「単位」は、ビタミンＡの量を表す国際単位であるＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｎｉｔである。ビタミンＡの量を測定する方法は、特に制限されないが、例えば、「第十六改正　日本薬局方の一般試験法　ビタミンＡ定量法」に記載の方法で測定することができる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、ビタミンＡの総含有量は、５０，０００単位／１００ｍＬ以上が好ましく、５０，０００～５００，０００単位／１００ｍＬがより好ましく、５０，０００～３００，０００単位／１００ｍＬがさらに好ましく、５０，０００～１００，０００単位／１００ｍＬがなおさらに好ましく、５０，０００単位／１００ｍＬが特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるコンドロイチン硫酸エステル又はその塩は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。コンドロイチン硫酸エステル又はその塩としては、例えば、コンドロイチン硫酸エステル、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムが挙げられる。また、コンドロイチン硫酸エステルの塩としては、例えば、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩等が挙げられる。また、その由来についても特に制限はなく、市販のものを利用することが好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるコンドロイチン硫酸エステル又はその塩は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩の含有量は、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩の総含有量は、０．５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．５～３．０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５～１．０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる界面活性剤（可溶剤）は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）およびＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル、ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）グリコール、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）、ＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられ、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）およびＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）が特に好ましい。
　両性界面活性剤としては、例えば、Ｎ－［２－［［２－（アルキルアミノ）エチル］アミノ］エチル］グリシンおよびその塩等が挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α－スルホ脂肪酸エステル塩、α－オレフィンスルホン酸等が挙げられる。
　陽イオン性界面活性剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。
　これらの界面活性剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、界面活性剤の総含有量は、０．３％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０超～０．３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるアミノ酸又はその塩は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。アミノ酸又はその塩としては、例えば、グリシン、アラニン、γ－アミノ酪酸、アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）等が挙げられる。中でも「医薬品製造販売指針　別冊　一般用医薬品製造販売承認基準　２０１２」（１）眼科用薬製造（輸入）承認基準にアミノ酸類として記載されているものに記載のＬ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム、アミノエチルスルホン酸（タウリン）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるアミノ酸又はその塩は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、アミノ酸又はその塩の含有量は、アミノ酸又はその塩の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、アミノ酸又はその塩の総含有量は、０．５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、０．５～５．０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．５～３．０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５～２．０％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる粘稠剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等のポリビニルピロリドン類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等のセルロース誘導体、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等のポリエチレングリコール、デキストラン４０、デキストラン７０等のデキストラン類、ヒアルロン酸ナトリウム（精製ヒアルロン酸ナトリウム等）等のヒアルロン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸誘導体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ジェランガム、トラガント等が挙げられ、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等のポリビニルピロリドン類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等のセルロース誘導体が好ましく、ポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる粘稠剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、粘稠剤の含有量は、粘稠剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、粘稠剤の総含有量は、０．００５～１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる多価アルコールは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トロメタモール等が挙げられ、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが特に好ましい。また、多価アルコールはｄ体、ｌ体およびｄｌ体のいずれであってもよい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる多価アルコールは、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、多価アルコールの含有量は、多価アルコールの種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、多価アルコールの総含有量は、０．０５～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１～１．８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３～０．７％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるｐＨ調整剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、希塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、希塩酸、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できるｐＨ調整剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、ｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨ調整剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼薬のｐＨは、医薬として許容されるものであれば、特に制限されないが、６．０～８．０が好ましい。
　本発明において、「広範囲の温度で医薬的に安定」とは、広い温度範囲において、医薬として許容されるものであれば、特に制限されないが、医薬としてのエマルション点眼液の物理化学的変化が抑制され得ることをいい、例えば、有効成分であるビタミンＡの、分解等による減少が抑制され得ること、及び／又は点眼液の性状変化、特にエマルションの粒子径の変化が抑制され得ることを含む。
　本発明のエマルション点眼薬は、例えば、後述する苛酷試験（７０℃、１週間）した場合、そのビタミンＡの残存率が５０％以上であるか、及び／又は後述する凍結融解試験（－２０℃で、１２～１６時間凍結した後、室温で完全に融解）した場合、凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～５０ｎｍ（粒子径は、ＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定される）であるとき、「広範囲の温度で医薬的に安定」といえる。
　本発明のエマルション点眼薬は、広範囲の温度、例えば、－８０℃から１００℃、好ましくは－５０℃から８０℃、更に好ましくは－２０℃から７０℃の範囲で医薬的に安定である。
　本発明のエマルション点眼液の苛酷試験は、例えば、次のことを意味する。
被験製剤を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する。
　本発明のエマルション点眼液の凍結融解試験は、次のことを意味する。
　凍結融解操作：本発明のエマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置する。
　エマルション径の測定：凍結前の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）（ゼータ電位・粒径測定システム　ＥＬＳＺ‐１０００ＺＳ（大塚電子（株）（設定温度：２５℃））により測定する。
　エマルション径の差：凍結前の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径と凍結融解後の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径の差の絶対値を求める。
　本発明のエマルション点眼液において、凍結前の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径と凍結融解後の本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径の差の絶対値は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されないが、５０ｎｍ以下が好ましく、０～３０ｎｍがより好ましく、０～１０ｎｍがさらに好ましく、０～５ｎｍが特に好ましい。
　本発明の「少なくとも１つ」は、１つ又は２つ以上を意味する。尚、２つ以上の場合、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、２～３０が好ましく、２～１２がより好ましく、２～８がさらに好ましく、２～４が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液は、本発明の効果を妨げない限り、種々の薬理活性成分（生理活性成分又は有効成分）を適当量含有することができ、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。薬理活性成分（生理活性成分又は有効成分）としては、例えば、クロモグリク酸塩、アンレキサノクス、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラストカリウム、トラニラスト、オロパタジン塩酸塩、レボカバスチン塩酸塩、アシタザノラスト等の抗アレルギー剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩等の抗ヒスタミン剤、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等の血管収縮剤（充血除去剤）、プラノプロフェン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、アズレンスルホン酸、ε－アミノカプロン酸、硫酸亜鉛、硫酸亜鉛水和物、乳酸亜鉛、リゾチーム、サリチル酸、トラネキサム酸、甘草、これらの塩等の抗炎症剤、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、トロピカミド、ヘレニエンおよび硫酸アトロピン等の眼筋調節薬剤、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニドおよび塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等の殺菌剤、グリシン、アラニン、γ－アミノ酪酸、アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸、アルギニン、リジン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等のアミノ酸類、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）、ナイアシン（ニコチン酸およびニコチン酸アミド）、パントテン酸、パンテノール、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールおよびピリドキサミン）、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンおよびアデノシルコバラミン）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール、酢酸－ｄ－αトコフェロール）等のビタミン類、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸等が挙げられる。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる薬理活性成分は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、薬理活性成分の含有量は、薬理活性成分の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定でき、「医薬品製造販売指針　別冊　一般用医薬品製造販売承認基準　２０１２」に記載の（１）眼科用薬製造（輸入）承認基準に基づき、適宜設定することが好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる緩衝剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等のホウ酸又はその塩、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等のリン酸又はその塩、炭酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等の炭酸又はその塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸又はその塩、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等の酢酸又はその塩、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等のアスパラギン酸又はその塩、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水和物（エデト酸ナトリウム水和物）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等のエチレンジアミン酢酸類又はその塩、ε－アミノカプロン酸等のアミノ酸等が挙げられ、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等のホウ酸又はその塩、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等のリン酸又はその塩およびε－アミノカプロン酸等のアミノ酸が好ましく、ホウ酸、ホウ砂、又はε－アミノカプロン酸が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、緩衝剤の総含有量は、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる安定剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。安定化剤としては、例えば、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等が挙げられ、ジブチルヒドロキシトルエン又はエデト酸ナトリウム水和物が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる安定剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、安定剤の含有量は、安定剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、安定剤の総含有量は、０．００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる防腐剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。防腐剤としては、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸ポリヘキサニド等のビグアニド化合物、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、グローキル（ローディア社製　商品名）、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸等が挙げられ、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、フェネチルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸が好ましく、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、フェネチルアルコール、ホウ酸、ホウ砂、亜塩素酸が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる防腐剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、防腐剤の含有量は、防腐剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、防腐剤の総含有量は、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００１～０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる清涼化剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。清涼化剤としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント、ハッカ油等のテルペノイドを含有する精油、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ネロール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル等のテルペノイドが挙げられ、メントール、カンフル、ボルネオールおよびゲラニオールが好ましく、メントール、ボルネオールが特に好ましい。また、テルペノイドはｄ体、ｌ体およびｄｌ体のいずれであってもよく、例えば、ｌ－メントール、ｄ－メントール、ｄｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフル、ｄｌ－ボルネオール、ｄ－ボルネオール等が挙げられ、ｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフルおよびｄ－ボルネオールが好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる清涼化剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、清涼化剤の含有量は、清涼化剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、清涼化剤の総含有量は、０．００１～０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５～０．０５％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる等張化剤は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。等張化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等のナトリウム塩、塩化カリウム、酢酸カリウム等のカリウム塩、塩化カルシウム等のカルシウム塩、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム等のマグネシウム塩、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トロメタモール等の多価アルコール等が挙げられ、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールが特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる等張化剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。さらに、等張化剤の含有量は、等張化剤の種類、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、等張化剤の総含有量は、０．０５～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．１～１．８％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．３～０．７％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液の浸透圧は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、浸透圧比は、０．２～２が好ましく、０．５～１．８がより好ましく、１．０～１．６がさらに好ましく、１．４～１．６が特に好ましい。
　尚、浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定でき、また、浸透圧比測定用標準液（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本発明のエマルション点眼液に使用できる溶解剤（溶媒および／又は分散媒）は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。溶解剤（溶媒および／又は分散媒）としては、例えば、水（蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等）、含水エタノール等の水性溶解剤が挙げられる。さらに、溶解剤の含有量は、他の配合成分の種類および含有量、該点眼液の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定できる。
　本発明のエマルション点眼液において、例えば、溶解剤が水の場合、点眼液の総量に対して、８５％（ｗ／ｖ）以上が好ましく、９０％（ｗ／ｖ）以上がより好ましく、９３％（ｗ／ｖ）以上がさらに好ましく、９６％（ｗ／ｖ）以上が特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液は、安定化成分（安定剤）としてポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない点眼液であることが好ましい。
　本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径は、１２０ｎｍ以下が好ましく、３０～１２０ｎｍがより好ましく、５５～１１０ｎｍがさらに好ましく、８０～１００ｎｍが特に好ましい。
　本発明のエマルション点眼液のエマルションの粒子径は平均粒子径を意味し、ＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）で規定される方法で求めることができる。
　本発明のエマルション点眼液は、ビタミンＡ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、界面活性剤、アミノ酸、粘稠剤、多価アルコールおよび他の含有成分を必要に応じて所望の含有量となるように溶媒又は分散媒に添加することによって調製される。例えば、精製水に前記配合成分を溶解又は分散させ、所定のｐＨおよび浸透圧に調整し、濾過滅菌等によって滅菌処理することで調製できる。
　本発明のエマルション点眼液は、任意の容器（本体、中栓、キャップ）に収容して提供できる。また、このエマルション点眼液を収容する容器は、医薬として許容されるものであれば、特に制限されない。エマルション点眼液を収容する容器としては、例えば、ガラス製容器、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリメチルペンテン、これらを構成するモノマーの共重合体、これらの材質を含む２種以上を組み合わせたプラスチック製容器等が挙げられる。尚、ここで組み合わせとは、異なる材質を混合してもよいし、異なる材質のものを層構造としてもよい。さらに、前記容器は、繰り返し使用可能なマルチドーズ形態の容器であっても、１回使いきりのユニットドーズ形態の容器であってもよい。
　本発明のエマルション点眼液は、コンタクトレンズ用点眼液としても使用できる。さらに、前記エマルション点眼液をコンタクトレンズ用点眼液として使用する場合、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（ＩＳＯ１８３６９－１：２００６、ＩＳＯ１８３６９－１、ＡＭＥＮＤＭＥＮＴ１）を含む市販されているあらゆるコンタクトレンズに適用でき、コンタクトレンズを装用した状態でも使用できる。
　本発明のエマルション点眼液は、目のかすみ（目やにの多いときなど）、目の疲れ、結膜充血、目のかゆみ、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったときなど）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、紫外線その他の光線による眼炎（雪目など）、ハードコンタクトレンズを装着しているときの不快感等、ソフトコンタクトレンズを装着しているときの不快感等、の症状を緩和・改善・抑制に使用できる。また、角膜の保護・保水に使用することもできる。
　本発明のエマルション点眼液は、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はない。例えば、点眼滴数は、１回１～３滴／眼が好ましく、１回１～２滴／眼がより好ましく、１回１滴／眼が特に好ましい。また、点眼回数は、１～６回／日が好ましく、３～６回／日が好ましく、５～６回／日が特に好ましい。また、点眼１滴量は、２０～６０μＬが好ましく、２５～５０μＬがより好ましく、３０～４０μＬが特に好ましい。
　以下に製剤例ならびに苛酷試験および凍結融解試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
（製剤例）
　以下の表１および表２に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　なお、前記製剤例１～１０における薬理活性成分および添加剤の種類や配合量を適宜調整し、所望の組成の製剤を得ることができる。
＜実施例１および２＞
（苛酷試験）
１．被験製剤の調製
　１７４万単位／ｇのレチノールパルミチン酸エステル（０．２９ｇ、５０，０００単位）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（３．０ｇ）を６５℃でよく混練し、６５℃に加温した７００ｍＬの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、さらに水を加えて８００ｍＬとした。この液４０ｍＬをとり、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム（０．２５ｇ）、イプシロン－アミノカプロン酸（０．２５ｇ）、ホウ酸（０．２５ｇ）を加えて攪拌・溶解後、希塩酸／水酸化ナトリウムを加えｐＨ６．０に調整し、水を加えて全量５０ｍＬとすることにより実施例１の製剤を調製した。
　実施例１の調製方法と同様の方法にて、実施例２および参考例１の製剤を調製した。
２．試験方法
　苛酷試験操作：被験製剤を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填し、７０℃で７日間保存した。
　残存量の定量と残存率の算出：苛酷試験前後の被験製剤のレチノールパルミチン酸エステルの含有量を、製剤中のレチノールパルミチン酸エステルが２５０～７５０単位／ｍＬとなるように２－プロパノールで希釈し、日本薬局方「レチノールパルミチン酸エステル標準品」を標準品として絶対検量線法を用いた高速液体クロマトグラフィー法（第十六改正日本薬局方）により定量し、下記式に基づいて残存率（％）を算出した。
　レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝｛保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／保存前のレチノールパルミチン酸エステル含量｝×１００
高速液体クロマトグラフィー測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する（ＹＭＣ‐Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ　ＡＭ１２Ｓ０５－１５４６ＷＴ、ＹＭＣ）。
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相：メタノール
流速：約１．５ｍＬ／ｍｉｎ
３．試験結果および考察
　試験結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３の参考例１から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩と１％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、ｐＨを６．０～８．０とした被験製剤においては、苛酷試験を実施した場合、レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率低下が認められた。
　一方、実施例１および２から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩と０．３％（ｗ／ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、ｐＨを６．０～８．０とした被験製剤においては、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となった。
　これらの結果から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０～８．０に調整することで、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となることが示された。
＜実施例３～６＞
（苛酷試験）
１．被験製剤の調製
　１７４万単位／ｇのレチノールパルミチン酸エステル（０．２９ｇ、５０，０００単位）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（３．０ｇ）を６５℃でよく混練し、別途６５℃に加温した７００ｍＬの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、水を加えて８００ｍＬとした。この液４０ｍＬをとり、タウリン（アミノエチルスルホン酸：０．２５ｇ）、Ｌ－アスパラギン酸カリウム（０．２５ｇ）、イプシロン－アミノカプロン酸（０．２５ｇ）、ホウ酸（０．２５ｇ）を加えて攪拌・溶解後、希塩酸／水酸化ナトリウムを加えｐＨ６．０に調整し、水を加えて全量５０ｍＬとすることにより実施例３の製剤を調製した。
　実施例３の調製方法と同様の方法にて、参考例２～４および実施例４～６の製剤を調製した。
２．試験方法
　苛酷試験操作：被験製剤を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填し、７０℃で７日間保存した。
　残存量の定量と残存率の算出：苛酷試験前後の被験製剤のレチノールパルミチン酸エステルの含有量を、製剤中のレチノールパルミチン酸エステルが２５０～７５０単位／ｍＬとなるように２－プロパノールで希釈し、日本薬局方「レチノールパルミチン酸エステル標準品」を標準品として絶対検量線法を用いた高速液体クロマトグラフィー法（第十六改正日本薬局方）を用いて定量し、下記式に基づいて残存率（％）を算出した。
　レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝｛保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／保存前のレチノールパルミチン酸エステル含量｝×１００
高速液体クロマトグラフィー測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する（ＹＭＣ‐Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＭ　ＡＭ１２Ｓ０５－１５４６ＷＴ、ＹＭＣ）。
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移動相：メタノール
流速：約１．５ｍＬ／ｍｉｎ
３．試験結果および考察
　試験結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４の参考例２～４から、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡとアミノ酸又はその塩を共存させ、かつ、アミノ酸又はその塩の含有量を０．５％（ｗ／ｖ）以上とした被験製剤において、苛酷試験を実施した結果、レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率低下が認められた。
　一方、実施例３～６から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩と０．３ｗ／ｖ％のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合し、ｐＨを６．０～８．０とした被験製剤においては、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となった。
　これらの結果から、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩を共存させたエマルション点眼液に０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤を配合し、かつ、そのｐＨを６．０～８．０に調整することで、苛酷試験を実施した場合であってもレチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ）の残存率が５０％以上となることが示された。
＜実施例７＞
（凍結融解試験）
１．被験製剤の調製
　１７４万単位／ｇのレチノールパルミチン酸エステル（０．２９ｇ、５０，０００単位）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（２．０ｇ）、ポリソルベート８０（１．０ｇ）を６５℃でよく混練し、６５℃に加温した７００ｍＬの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、さらに水を加えて８００ｍＬとした。この液４０ｍＬをとり、プロピレングリコール（０．２５ｇ）、ヒドロキシエチルセルロース（０．０５ｇ）、デキストラン７０（０．０５ｇ）を加えて攪拌・溶解した後、それに水を加えて全量５０ｍＬとすることにより実施例７の製剤を調製した。
　実施例７の調製方法と同様の方法にて、参考例５～６の製剤を調製した。
２．試験方法
　凍結融解操作：被験製剤をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該被験製剤を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該被験製剤を室温で完全に融解するまで放置した。
　エマルション径の測定：凍結前の被験製剤のエマルションの粒子径および凍結融解後の被験製剤のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）（ゼータ電位・粒径測定システムＥＬＳＺ‐１０００ＺＳ（大塚電子（株）（設定温度：２５℃））により測定した。
　エマルション径の差：凍結前の被験製剤のエマルションの粒子径と凍結融解後の被験製剤のエマルションの粒子径の差の絶対値を求めた。
　エマルション径の差＝｜（凍結前の被験製剤のエマルションの粒子径）－（凍結融解後の被験製剤のエマルションの粒子径）｜
３．試験結果および考察
　試験結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５の参考例５および６から、５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと粘稠剤であるヒドロキシエチルセルロースおよびデキストランを含有する被験製剤を凍結融解した場合に、その凍結前と凍結融解後で被験製剤の性状変化が生じること、すなわち、凍結前と凍結融解後ではエマルションの粒子径が大幅に変化することを見出した。また、参考例６の被験製剤においては凍結融解後に白濁等の明確な性状変化が認められた。
　一方、実施例７から５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと粘稠剤であるヒドロキシエチルセルロースおよびデキストランを含有する被験製剤に多価アルコールであるプロピレングリコールを配合することで、凍結融解後の性状変化を抑制すること、すなわち、凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０～５０ｎｍに制御できることが示された。また、実施例７の被験製剤においては凍結融解後においても白濁等の明確な性状変化が認められなかった。

Claims (34)

  1. 　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（Ａ）～（Ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０～８．０である、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液。
    　（Ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
    　（Ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
    　（Ｃ）粘稠剤および多価アルコール
  2. 　－８０℃から１００℃の範囲で医薬的に安定である請求項１記載のエマルション点眼液。
  3. 　（ア）苛酷試験（エマルション点眼液を１０ｍＬガラスアンプルに１０ｍＬ充填して密封し、７０℃で７日間保存する）後のビタミンＡの残存率が５０％以上であるか、および／または
    　（イ）凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～５０ｎｍである、請求項１又は２記載のエマルション点眼液。
  4. 　ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである請求項１～３いずれか一項記載のエマルション点眼液。
  5. 　ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである請求項１～４のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  6. 　ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである請求項５記載のエマルション点眼液。
  7. 　コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである請求項１～６のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  8. 　アミノ酸又はその塩がＬ－アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である請求項１～７のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  9. 　界面活性剤の含有量が０．３％（ｗ／ｖ）以下である請求項１～８のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  10. 　界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である請求項１～９のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  11. 　界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである請求項１～１０のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  12. 　粘稠剤の含有量が０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１～１１のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  13. 　粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである請求項１～１２のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  14. 　多価アルコールの含有量が０．１～１．８％（ｗ／ｖ）である請求項１～１３のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  15. 　多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである請求項１～１４のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  16. 　凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～３０ｎｍである請求項３～１５のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  17. 　凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が０～１０ｎｍである請求項３～１６のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  18. 　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない請求項１～１７のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  19. 　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、下記（ａ）～（ｃ）からなる群より選ばれる少なくとも１つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、ｐＨが６．０～８．０であるエマルション点眼液。
    （ａ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、
    （ｂ）０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩および０．３％（ｗ／ｖ）以下の界面活性剤、ならびに
    （ｃ）粘稠剤および多価アルコール
  20. 　ビタミンＡの含有量が５０，０００単位／１００ｍＬである請求項１９記載のエマルション点眼液。
  21. 　ビタミンＡがビタミンＡ脂肪酸エステルである請求項１９又は２０記載のエマルション点眼液。
  22. 　ビタミンＡ脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである請求項２１記載のエマルション点眼液。
  23. 　コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである請求項１９～２２のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  24. 　アミノ酸又はその塩がＬ－アスパラギン酸カリウム及び／又はアミノエチルスルホン酸である請求項１９～２３のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  25. 　界面活性剤の含有量が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である請求項１９～２４のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  26. 　界面活性剤がポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０およびステアリン酸ポリオキシル４０からなる群より選択される少なくとも１つである請求項１９～２５のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  27. 　粘稠剤の含有量が０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１９～２６のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  28. 　粘稠剤がポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン７０、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも１つである請求項１９～２７のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  29. 　多価アルコールの含有量が０．１～１．８％（ｗ／ｖ）である請求項１９～２８のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  30. 　多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも１つである請求項１９～２９のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  31. 　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない請求項１９～３０のいずれか一項記載のエマルション点眼液。
  32. 　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡと、０．５％（ｗ／ｖ）以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩及び／又は０．５％（ｗ／ｖ）以上のアミノ酸もしくはその塩と、界面活性剤とを含有し、ｐＨ６．０～８．０のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンＡを安定化する方法。
  33. 　５０，０００単位／１００ｍＬ以上のビタミンＡ、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
  34. 　エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験（エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を－２０℃で、１２～１６時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をＪＩＳ　Ｚ　８８２６動的光散乱法（光子相関法）より測定する）における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を０～５０ｎｍに制御することである請求項３３記載の方法。
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