WO2013183778A1 - 粘膜用組成物 - Google Patents

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WO2013183778A1
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vitamin
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fat
active ingredient
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香菜 佐々木
奥村　隆
石井　玲子
秀徳 佐々木
淳哉 有田
服部　学
深雪 三宅
真衣子 菊地
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ライオン株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for mucosa containing a nanoemulsion containing a fat-soluble active ingredient.
  • Active ingredients such as vitamin A, which is fat-soluble, are attracting attention as effective ingredients for treating the cornea / conjunctiva, nasal mucosa and pharynx.
  • these active ingredients are very sensitive to air, light, heat, acid, metal ions, etc., and are particularly unstable in an aqueous solution, so eye drops, rhinitis drugs, external liquids, and mouthwashes. It has been a subject to be stably blended into a composition for mucous membranes.
  • vitamin A In order to stabilize these active ingredients such as vitamin A in a solution, various measures have been taken (setting of optimum pH, nitrogen filling in pillow, combination with antioxidant, container color, etc.). .
  • a surfactant is necessary for emulsifying fat-soluble components such as vitamin A, but if the amount is too large, the stability of vitamin A and the like is poor, and if it is small, appearance uniformity cannot be maintained (vitamin A, etc. Are separated).
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and when blending a fat-soluble active ingredient such as vitamin A into a composition for mucosa, the stability of the fat-soluble active ingredient is maintained and the appearance of the composition for mucosa is uniform.
  • An object of the present invention is to provide a composition for mucosa that enhances the adsorption of a fat-soluble active ingredient to mucous membranes such as the cornea, conjunctiva, nasal mucosa and oral throat, and the effect is more exerted.
  • the present inventors set the amount of the nonionic surfactant with respect to the fat-soluble active ingredient in a specific range, the aqueous phase temperature in the specific range in production, and the oil phase. It has been found that the above-mentioned problems can be solved by adding to the aqueous phase and stirring, and the present invention has been made.
  • the present invention provides the following composition for mucosa. [1].
  • a composition for mucosa comprising nanoemulsion particles comprising a fat-soluble active ingredient and component (B) as constituents. [2].
  • a ′ a fat-soluble active ingredient 0.005 to 0.2 W / V%
  • B a nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, The total amount of the ionic surfactant is 0.01 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A ′) :( B) is 1: 0.4 to 7.0.
  • D Cooling An oil phase containing an agent and containing the components (A ′) and (B) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred to obtain the components (A ′) and (B).
  • a composition for mucosa comprising nanoemulsion particles contained as a constituent.
  • An oil phase containing the above components (A ′) and (BI) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred, and the above components (A ′) and (BI) are obtained as constituent components.
  • a composition comprising nanoemulsion particles contained as. [4].
  • a ′ fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 0.5 W / V% or less, and (A '): A composition comprising a mass ratio represented by (BI) of 1: 0.4 to 10, and (G) a water-soluble polymer compound, An oil phase containing the above components (A ′) and (BI) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred, and the above components (A ′) and (BI) are obtained as constituent components.
  • a composition comprising nanoemulsion particles contained as.
  • the stability of the fat-soluble active ingredient is maintained, the appearance of the composition for mucosa is made uniform, the adsorption of the fat-soluble active ingredient to the mucous membrane such as the cornea is increased, and the effect of the fat-soluble active ingredient is improved. It is possible to provide a composition for mucosa that can be more exerted.
  • Example 6 is a chart showing EGPC measurement results of Example 1-4.
  • [Table 40] A chart showing the EGPC measurement results of Example 17.
  • composition for mucosa of the present invention is represented by (A ′) a fat-soluble active ingredient 0.001 to 1.0 W / V%, and (B) a nonionic surfactant represented by (A ′) :( B).
  • An oil phase containing 1: 0.4 to 24.0 by mass ratio and containing the above components (A ′) and (B) is obtained by adding to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring, It is a composition for mucosa containing the fat-soluble active ingredient containing nanoemulsion particle which uses (A ') and (B) component as a structural component.
  • Nanoemulsion particles are nanoemulsion particles containing fat-soluble active ingredients such as (A) vitamin A in the emulsion particles, and constitute fat-soluble active ingredients and (B) nonionic surfactants. Ingredients.
  • the particle diameter of the nanoemulsion particles is 1 nm or more and less than 500 nm, preferably 10 to 500 nm, more preferably 10 to 300 nm.
  • a particularly preferable range is more than 40 nm and 140 nm or less (particularly when the fat-soluble active ingredient is vitamin A).
  • the particle diameter exceeds 40 nm, the active ingredient release properties from the active ingredient-containing nanoemulsion particles, for example, the adsorptivity of the active ingredient to the cornea at the time of instillation and the like are further improved.
  • the lower limit is particularly preferably 45 nm or more, 50 nm or more, or 55 nm or more.
  • the particle diameter of the nanoemulsion particles is 140 nm or less, a composition having a transparent appearance can be obtained. From this point, 115 nm or less is preferable, and 110 nm or less is more preferable.
  • the particle diameter refers to the average diameter (median diameter nm) of the particle size distribution calculated from the scattered light intensity. The particle diameter is measured under a constant temperature condition of 25 ° C. using a thermostatic chamber by various measuring devices applying the principle of light scattering and the like.
  • “Fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant” refers to a nonionic surfactant that does not contain a fat-soluble active ingredient, and includes “free micelles” and “free surfactant molecules”. "Free micelle” refers to a surfactant aggregate that does not contain a fat-soluble active ingredient. “Free surfactant molecule” refers to a surfactant that does not form micelles (aggregates).
  • the “oil phase blending component” includes a “fat-soluble component” such as a fat-soluble active component and a surfactant such as the component (B), and is blended in the “oil phase”.
  • -"Aqueous phase blending component includes water and water-soluble components that dissolve in water, and is blended in the "water phase”.
  • fat-soluble active ingredient examples include fat-soluble active ingredients other than the following (A) vitamin A and (C) (A) ingredients.
  • Vitamin A examples include, in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, and the like. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred. Retinol palmitate is usually commercially available in the range of 1 million to 1.8 million international units (hereinafter abbreviated as IU). Specifically, retinol palmitate ester (manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd.) 174,000 I.U.) and the like.
  • IU international units
  • Fat-soluble active ingredient other than component (A) is not particularly limited, but includes the following, including a single type or a combination of two or more types as appropriate. Can be used.
  • antioxidants such as tocopherol acetate (dl- ⁇ -tocopherol acetate, d- ⁇ -tocopherol acetate (vitamin E)), dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, nordihydroguaiaretic acid, tocopherol acetate and dibutylhydroxy
  • An antioxidant selected from toluene is preferred.
  • Vitamins such as vitamin D and vitamin K, steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone, immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel, antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin, chloramphenicol and acyclovir Antiviral agents such as diphenhydramine, ketoprofen, glycol salicylate, indomethacin, amlexanox, beclomethasone propionate, mometasone furan carboxylate, fluticasone furan carboxylate, vasoconstrictor such as epinephrine, lidocaine, etc. Local anesthetic.
  • steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone
  • immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel
  • antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin
  • the total amount of the fat-soluble active ingredient is 0.001 as the total amount of the component (A) and the component (C) with respect to the total amount of the composition.
  • (A) a composition using vitamin A or an ophthalmic composition is used, 0.003 to 0.3 W / V% (g / 100 mL) is preferable with respect to the total amount of the composition.
  • the product is an eye wash, 0.005 to 0.05 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.006 to 0.04 W / V% is more preferable.
  • the ophthalmic composition is an eye drop, 0.006 to 0.3 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.01 to 0.2 W / V% is more preferable.
  • Vitamin A has the effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes. In this range, the desired effect can be obtained. There is a risk of separation.
  • the blending amount of component (C) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.003 to 0.1 W / V%, based on the total amount of the composition.
  • the blending amount is preferably 0.01 to 0.5 W / V%, more preferably 0.02 to 0.2 W / V%, more preferably 0.03 to the total amount of the composition.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V% with respect to the total amount of the composition. 003 to 0.005 W / V% is more preferable. By setting it as this range, (A) storage stability of vitamin A and appearance transparency are further improved.
  • Nonionic surfactant As the nonionic surfactant used in the present invention, the following (BI) nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, (B -II) Polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers. Note that the components (B-I) and (B-II) are collectively referred to as the component (B).
  • Nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene Although the combination with sorbitan fatty acid ester etc. is mentioned, the combination with polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is more preferable.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 (polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil), Among these, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil) is preferable.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), and tristearic acid.
  • Examples include POE (20) sorbitan (polysorbate 65) and monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80). Among these, monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) is preferable. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer examples include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) Glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like alone Or two or more can be used in appropriate combination. Among these, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol is preferable.
  • the blending amount of the component (B) is 1: 0.4 to 24.0 in a mass ratio represented by the total amount of the components (A) and (C) ((A) + (C)) :( B).
  • 1: 0.4 to 20.0 is more preferable, 1: 0.4 to 12.0 is more preferable, 1: 0.4 to 10.0 is still more preferable, and 1: 0.4 to 7.
  • 1: 0.9 to 2.0 is particularly preferred.
  • the amount of (B) nonionic surfactant per the total amount of component (A) and component (C) is 0.4 or more, a uniform emulsion is obtained.
  • the adsorptivity of the fat-soluble active ingredient to the mucous membrane such as cornea is improved, and the effect of the component (A) is exhibited in a small amount.
  • the amount of the (B) nonionic surfactant per the total amount of the component (A) and the component (C) is too small, the oil component cannot be sufficiently emulsified, and the appearance transparency is lowered or the emulsion is stabilized. Separate without.
  • the amount of (B) nonionic surfactant per the total amount of component (A) and component (C) is too large, the particle size of the emulsion is small, the appearance is more uniform and transparent, and the appearance of the preparation is stable.
  • the composition for mucosa excellent in property can be obtained, for example, the effect of improving the adsorption of the components (A) and (C) to the cornea is insufficient, and as a result, the intended (A) The effect of improving the action of the component and the component (C) becomes insufficient, and the chemical stability (residual rate) of the fat-soluble active ingredient is deteriorated.
  • the blending amount of the component (B) is determined by the amount with respect to the component (A), but is 0.0004 to 2 W / V%, preferably 0.0004 to 1.5 W / V% based on the total amount of the composition.
  • the compounding quantity of (B) component is a total amount.
  • Vitamin A 0.003 W / V% or more and less than 0.015 W / V%
  • BI A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used in a mass ratio represented by (A) :( BI) of 1: 3.0 to 10.0
  • C An oil phase containing a fat-soluble active ingredient other than the component (A) and containing the components (A), (BI) and (C) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred.
  • a composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained as above and comprising the components (A), (BI) and (C) as constituents.
  • the stability of vitamin A can be maintained, the appearance of the composition for mucosa can be made uniform, and the adsorption of vitamin A to the cornea can be increased (vitamin A adsorption rate of 50% or more).
  • the amount of component (A) is 0.003 W / V% or more and less than 0.015 W / V%, preferably 0.006 to 0.015 W / V%, preferably 0.01 to Less than 0.015 W / V% is preferable.
  • Vitamin A has an effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, fatigue and blurred vision.
  • the present invention can be applied to the cornea and the like even if the amount of vitamin A is small. Since the adsorption of vitamin A to the mucous membrane can be enhanced, the intended effect can be obtained.
  • the blending amount of the component (BI) is 1: 3.0 to 10.0 in mass ratio represented by (A) :( BI).
  • the lower limit is preferably 5 or more, and more preferably 6 or more.
  • the upper limit is preferably 9 or less, and more preferably 8 or less.
  • the blending amount of the component (BI) is determined by the amount with respect to the component (A), but is preferably 0.009 to less than 0.15 W / V% with respect to the total amount of the composition.
  • the amount of component (C) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.003 to 0.1 W / V%, based on the total amount of the composition. Is the same as [0020].
  • I- (2) Concentration in HCO-VA
  • a nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is represented by (A) :( BI) 1 to 1.6 to 7.0 and a fat-soluble active ingredient other than the component (C) (A), including the components (A), (BI) and (C)
  • a composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained by adding an oil phase to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring, and comprising the above components (A), (BI) and (C) as constituent components . Further, it can be divided into a range (low ratio) excluding the above by 1: 3.0 to 7.0 (high ratio), 1: 1.6 or more.
  • the mass ratio represented by (A) :( BI) is 1: 3.0 to 7.0
  • vitamins The stability of A is maintained, the appearance of the composition is made transparent, and the release of vitamin A from the vitamin A-containing nanoemulsion particles is high.
  • the composition can be applied to the cornea when instilled (diluted with tears). Adsorption to vitamin A is enhanced, and the effect of vitamin A over that amount is exhibited in the range where the amount of vitamin A is 0.015 to 0.05 W / V%.
  • the blending amount of the component (A) is 0.015 to 0.05 W / V% (g / 100 mL) with respect to the total amount of the composition, exceeding 0.02 V / W% and 0.05 V / W. % Or less is preferable, and more than 0.02 V / W% and 0.04 W / V% or less is particularly preferable.
  • the blending amount of the component (B) is 1: 3.0 to 7.0 by mass ratio represented by (A) :( BI), preferably 1: 3.0 to 1: 6.0. 1: 3.0 to 1: 5.5 is more preferable.
  • (A) If the amount of (B) nonionic surfactant per vitamin A is too small, the oil component cannot be sufficiently emulsified, and the appearance transparency is lowered or the emulsion is separated without becoming stable.
  • the total amount of component (B-1) is determined by the amount relative to component (A), but is preferably 0.045 to 0.35 W / V% based on the total amount of the composition.
  • the amount of component (C) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.003 to 0.1 W / V%, based on the total amount of the composition.
  • the blending amount is preferably 0.01 to 0.5 W / V%, more preferably 0.02 to 0.12 W / V% with respect to the total amount of the ophthalmic composition. 0.03 to 0.05 W / V% is more preferable. By setting it as this range, (A) storage stability of vitamin A and appearance transparency are further improved.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V%, based on the total amount of the ophthalmic composition. More preferably, it is 0.003 to 0.005 W / V%. By setting it as this range, (A) storage stability of vitamin A and appearance transparency are further improved. In addition, as for (C) component, it is more preferable to use the said tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene together.
  • I- (2) -L Concentration / low ratio in HCO-VA
  • the mass ratio represented by (A) :( BI) is less than 1: 1.6-3, 1: 1.6- If it is less than 3.0, the stability of vitamin A is maintained, the appearance of the composition for mucosa is made uniform, and the adsorption of vitamin A to the cornea is remarkably increased (vitamin A adsorption rate of 60% or more, suitable) 69 mass% or more).
  • the blending amount of component (A) is 0.015 to 0.05 W / V% (g / 100 mL) with respect to the total amount of the composition.
  • Vitamin A has a therapeutic effect on corneal / conjunctival damage, dry eye, fatigue and blurred vision, but it can achieve the desired effect within this range. There is a risk of separation.
  • the blending amount of the component (BI) is 1: 1.6 to less than 3 and preferably less than 1: 2 to less than 3.0 in terms of mass ratio represented by (A) :( BI).
  • Amount of component (BI) The amount of component (BI) is determined by the amount relative to component (A), but is preferably 0.024 to less than 0.15 W / V% based on the total amount of the composition.
  • the amount of component (C) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.003 to 0.1 W / V%, based on the total amount of the composition. Is the same as [0020].
  • Vitamin A exceeding 0.05 W / V% and not more than 0.3 W / V%
  • BI A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio of (A) :( BI) of 1: 1.6 to 5.0
  • C An oil phase containing a fat-soluble active ingredient other than the component (A) and containing the components (A), (BI) and (C) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred.
  • a composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained as above and comprising the components (A), (BI) and (C) as constituents.
  • vitamin A adsorption rate 40% or more
  • the compounding amount of the component (A) is more than 0.05 W / V% and not more than 0.3 W / V%, preferably more than 0.05% and not more than 0.2 W / V% with respect to the total amount of the composition.
  • Vitamin A has an effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes.
  • the present invention can be applied to the cornea and the like even if the amount of vitamin A is large. Since the adsorption of vitamin A to the mucous membrane can be enhanced, the intended effect can be obtained.
  • the blending amount of the component (BI) is 1: 1.6 to 5.0 in mass ratio represented by (A) :( BI).
  • the lower limit is preferably 2.0 or more, and more preferably 2.5 or more.
  • the upper limit is preferably 4.0 or less, and more preferably 3.0 or less.
  • the amount of the component (BI) is determined by the amount with respect to the component (A), but exceeds 0.08 W / V% and 1.5 W / V% with respect to the total amount of the composition. The following is preferred.
  • the amount of component (C) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.003 to 0.1 W / V%, based on the total amount of the composition. Is the same as [0020].
  • EOPO-VA low concentration (A) Vitamin A 0.003-0.025 W / V%, (B-II) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers is used at a mass ratio represented by (A) :( B-II) of 1:11 to 24, (C) An oil phase containing a fat-soluble active ingredient other than the component (A) and containing the components (A), (B-II) and (C) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred.
  • a composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained as above and comprising the components (A), (B-II) and (C) as constituents.
  • the stability of vitamin A can be maintained, the appearance of the composition for mucosa can be made uniform, and the adsorption of vitamin A to the cornea can be increased (vitamin A adsorption rate of 50% or more).
  • the blending amount of the component (A) is 0.003 to 0.025 W / V%, preferably 0.01 to 0.025 W / V%, based on the total amount of the composition.
  • Vitamin A has an effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, fatigue and blurred vision.
  • the present invention can be applied to the cornea and the like even if the amount of vitamin A is small. Since the adsorption of vitamin A to the mucous membrane can be enhanced, the intended effect can be obtained.
  • the blending amount of the component (B-II) is 1:11 to 24, preferably 15 to 24, in terms of mass ratio represented by (A) :( B-II). From the viewpoint of appearance transparency of the composition, 15 or more is preferable, and 17 or more is more preferable. Further, from the viewpoint of adsorption of vitamin A on the cornea, the upper limit is preferably 24 or less, and more preferably 20 or less.
  • Amount of component (B-II) The amount of component (B-II) is determined by the amount relative to component (A), but is preferably 0.033 to 0.6 W / V% based on the total amount of the composition.
  • the amount of component (C) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.003 to 0.1 W / V%, based on the total amount of the composition. Is the same as [0020].
  • EOPO-VA high concentration (A) Vitamin A over 0.025 and 0.085 W / V% or less, (B-II) a nonionic surfactant selected from polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers is used at a mass ratio represented by (A) :( B-II) of 1: 8 to 13, (C) An oil phase containing a fat-soluble active ingredient other than the component (A) and containing the components (A), (B-II) and (C) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred.
  • a composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained as above and comprising the components (A), (B-II) and (C) as constituents.
  • the stability of vitamin A can be maintained, the appearance of the composition for mucosa can be made uniform, and the adsorption of vitamin A to the cornea can be increased (vitamin A adsorption rate of 45% or more).
  • the blending amount of the component (A) is more than 0.025 W / V% and not more than 0.085 W / V%, preferably more than 0.025 W / V% and not more than 0.075 W / V% with respect to the total amount of the composition.
  • Vitamin A has an effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes.
  • the present invention can be applied to the cornea and the like even if the amount of vitamin A is large. Since the adsorption of vitamin A to the mucous membrane can be enhanced, the intended effect can be obtained.
  • the blending amount of the component (B-II) is 1: 8 to 13 in mass ratio represented by (A) :( B-II).
  • the lower limit is preferably 10 or more, and more preferably 11 or more.
  • the upper limit is preferably 12.5 or less, and more preferably 12 or less.
  • Amount of component (B-II) The amount of component (B-II) is determined by the amount relative to component (A), but is preferably 0.2 to 1.105 W / V% based on the total amount of the composition.
  • component (C) and amount of component
  • the amount of component (C) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.003 to 0.1 W / V%, based on the total amount of the composition.
  • the composition of the present invention is obtained by adding an oil phase containing the above fat-soluble active ingredients ((A) and (C)) and (B) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring. is there. That is, in the method for producing a composition for mucosa of the present invention, an oil phase containing the above fat-soluble active ingredients ((A) and (C)) and (B) in their respective amounts and ratios is 75 to 90 ° C. It includes a step of adding to the aqueous phase and stirring.
  • oil-soluble active ingredients in (A) and (C) and “oil phase ingredients” such as surfactants in the (B) ingredient are blended, and in the “water phase” Water and water-soluble components that dissolve in water (water-soluble drugs, inorganic salts, water-soluble polymers, preservatives, etc.) are blended.
  • the amount of the oil phase compounding component in the composition for mucosa is preferably 10 W / V% or less, more preferably 7 W / V% or less, and even more preferably 5 W / V% or less. By setting this range, the appearance uniformity is further improved.
  • the oil phase temperature is preferably 50 to 90 ° C, more preferably 65 to 90 ° C, and further preferably 70 to 85 ° C. By setting it within this temperature range, a uniform mixed state of the oil phase can be obtained, and a composition for mucosa having a more uniform appearance can be obtained.
  • the aqueous phase temperature which is 75 to 90 ° C, preferably 80 to 90 ° C, more preferably 82 to 90 ° C, and still more preferably 83 to 90 ° C. If the temperature is too low, a nanoemulsion cannot be obtained with the amount of the (B) nonionic surfactant of the present invention, and a mucosal composition having a uniform appearance cannot be obtained. On the other hand, if the temperature is too high, the fat-soluble active ingredient may be decomposed.
  • the amount of the aqueous phase at the time of adding and stirring the oil phase is not particularly limited, but it is preferably 50 W / V% or more of the whole composition as per the method for producing a composition containing an ordinary emulsion, and preferably 75 W / V. % Or more is more preferable.
  • the average temperature of the aqueous phase from the start of stirring to the end of stirring after addition of the oil phase is preferably from 75 to 90 ° C, more preferably from 80 to 90 ° C, even more preferably from 82 to 90 ° C, particularly preferably from 83 to 90 ° C. is there.
  • the allowable deflection width with respect to the average temperature of the aqueous phase is ⁇ 4 ° C.
  • finish of stirring the cooling temperature after completion
  • the stirring time is preferably 5 to 60 minutes from the end of dropping of the oil phase, and more preferably 5 to 30 minutes. By setting it as this time or more, the input oil phase can be more uniformly dispersed in the aqueous phase.
  • the stirring method when adding the oil phase to the aqueous phase may be a general stirring method used when producing a composition such as eye drops, and is appropriately performed using a pulsator, propeller blade, paddle blade, turbine blade, or the like.
  • the number of rotations is not particularly limited, and it is preferable to set it to such an extent that it does not foam vigorously.
  • the composition for mucous membrane obtained by adding the oil phase to the aqueous phase and stirring is a “nanoemulsion particle” comprising the above components (A), (B) and (C), that is, “vitamins” A-containing nanoemulsion particles ”(hereinafter sometimes referred to as“ fatty-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles ”), and a mucosal composition having a uniform appearance can be obtained.
  • the ratio of “fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant”, that is, the ratio of (B) component constituting “free micelle” and “free surfactant molecule” to the total amount of component (B) is 44% by mass. Less than, and 43 mass% or less is more preferable.
  • the lower limit is preferably 0% by mass, that is, not included, but may be 1% by mass or 0.01% by mass.
  • the proportion of the component (B) constituting the “fat-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles” with respect to the total amount of the component (B) is preferably more than 56% by mass, more preferably 100% by mass, more preferably 57% by mass or more, and the upper limit is Although not limited, it is good also as 99 mass%.
  • the composition of “emulsified fat-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles”, “free micelles”, “free surfactant molecules” and the like should be measured using an eluting gel permeation chromatography (hereinafter referred to as EGPC).
  • EGPC eluting gel permeation chromatography
  • samples were detected by RI (detecting nonionic surfactant and fat-soluble component) and UV (detecting only oil-based component), respectively, and the elution time and peak area determined that “emulsion particles containing fat-soluble active ingredient ( RI + UV detection) ”,“ free micelle (RI detection) ”and“ free surfactant molecule (RI detection) ”, and the ratio can be calculated.
  • the adsorption rate of the fat-soluble active ingredient to the mucous membrane is preferably 10% or more, more preferably 20% or more, and further preferably more than 30%.
  • the adsorption rate of vitamin A at the time of 3-fold dilution is better as it is closer to 100%.
  • the amount is small, a higher adsorption rate is preferable.
  • the adsorption rate is preferably 50% or more when the vitamin A content is low, and 40% or more is preferable when the vitamin A content is high.
  • the measuring method of an active ingredient adsorption rate is a method as described in the Example mentioned later.
  • the present invention is a composition having the blending amounts and ratios of the components (A) and (B) in the above I- (1) to (3) and II- (1) and (2), ), Vitamin A-containing nanoemulsion particles containing (B) and (C) components, and the proportion of the fat-soluble active ingredient or vitamin A-free nonionic surfactant is 44% by mass of the total amount of (B) ingredients Mucosal compositions that are less than are provided.
  • a nonionic surfactant selected from (A) vitamin A 0.015 to 0.05 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, (A): (B) contains an antioxidant selected from 1: 3.0 to 7.0 by mass ratio represented by (B) and (C) tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene, and the above (A), (B) and ( A composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles containing component C) and having a vitamin A-free nonionic surfactant content of less than 44% by mass of the total amount of component (B) is provided.
  • the compounding amount of the fat-soluble active ingredient is 0.001 to 1.0 W / V% (g / 100 mL) with respect to the total amount of the composition, more preferably 0.005 to 0.5 W / V%, 0.01 to 0.4 W / V% is more preferable, and 0.05 to 0.175 W / V% is particularly preferable.
  • the blending amount of the component (B) is 1: 0.4 to 24.0 by mass ratio represented by (A) :( B), preferably 1: 0.4 to 20.0, and 1: 0. 4 to 15.0 is more preferable, 1: 0.4 to 12.0 is more preferable, 1: 0.4 to 10.0, 1: 0.4 to 7.0, 1: 0.9 to 2 0.0 is particularly preferred.
  • a nonionic surfactant selected from (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 1: 0.4 to 10.0 is more preferable, and 1: 0.4 To 9.0 and 1: 0.4 to 5.0 are particularly preferred.
  • nonionic surfactant selected from (B-II) polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers
  • 1: 0.8 to 20 0.0 is more preferable, and 1: 2.0 to 20.0 and 1: 2.0 to 8.0 are particularly preferable.
  • the amounts of the components (A) to (C) are as described above.
  • Vitamin A 0.015 to 0.05 W / V%
  • a nonionic surfactant selected from (B) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
  • ( B) contains an antioxidant selected from 1: 3.0 to 7.0 by mass ratio represented by (B) and (C) tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene, and the above (A), (B) and (C
  • the composition for mucous membranes includes nanoemulsion particles having the component ()) as a constituent, and the proportion of the free nonionic surfactant is less than 44% by mass of the total amount of the component (B).
  • the blending amount of component (A) is 0.015 to 0.05 W / V% (g / 100 mL) with respect to the total amount of the composition, more than 0.02 V / W% and 0.05 V / W% or less. More preferably, it is more than 0.02 V / W% and 0.04 W / V% or less.
  • the blending amount of the component (B) is 1: 3.0 to 7.0 by mass ratio represented by (A) :( B), preferably 1: 3.0 to 6.0, and 1: 3 0.0 to 5.5 is more preferable.
  • antioxidant used in the present invention examples include tocopherol acetate such as d- ⁇ -tocopherol acetate (vitamin E) and dibutylhydroxytoluene, which may be used alone or in appropriate combination of two or more. Can be used. By blending these antioxidants, the storage stability (residual rate) of (A) vitamin A is improved.
  • the blending amount is preferably 0.01 to 0.5 W / V%, more preferably 0.02 to 0.2 W / V%, more preferably 0.03 to the total amount of the composition. More preferably, it is 0.05 W / V%.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V% with respect to the total amount of the composition. 003 to 0.005 W / V% is more preferable. By setting it as this range, (A) storage stability of vitamin A and appearance transparency are further improved.
  • the mucosa composition of the present invention may be used as it is, or may be prepared as a gel or the like.
  • the usage forms are specifically ophthalmic compositions, more specifically eye drops (for example, general eye drops, contact lens eye drops, etc.), eye wash (general eye wash, contact lenses).
  • Ophthalmic compositions such as contact lens mounting liquid, contact lens removal liquid, nasal drops, nasal sprays, oral sprays for oral and throat diseases, throat sprays, etc. Etc.
  • compositions of the present invention in addition to the above components, various components to be blended in the composition for mucosa can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • these components include various drugs and various additives shown below, and these can be used alone or in appropriate combination of two or more.
  • These components include polyhydric alcohols, buffers, thickeners, sugars, preservatives, pH adjusters, tonicity agents, stabilizers, cooling agents, moisturizers, drugs and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types, respectively, and can mix
  • polyhydric alcohol examples include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol.
  • the content of the polyhydric alcohol is preferably 0.01 to 5 W / V%, more preferably 0.05 to 3 W / V% in the composition for mucosa.
  • the buffer examples include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium monohydrogen phosphate), tartaric acid or a salt thereof (tartaric acid) Sodium), gluconic acid or a salt thereof (sodium gluconate, etc.), acetic acid or a salt thereof (sodium acetate, etc.), carbonic acid or a salt thereof (sodium bicarbonate, etc.), trometamol, various amino acids (epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid) Potassium, aminoethylsulfonic acid, glutamic acid, sodium glutamate, etc.).
  • boric acid or a salt thereof such as borax
  • citric acid or a salt thereof such as sodium citrate
  • phosphoric acid or a salt thereof such as sodium monohydrogen phosphate
  • tartaric acid or a salt thereof tartaric acid
  • trometamol is preferable from the viewpoint of mildness and the antiseptic effect of the composition. Furthermore, when boric acid and borax are used in combination, a particularly high antiseptic effect is obtained.
  • the content of the buffer is preferably 0.001 to 10 W / V%, more preferably 0.01 to 5 W / V% with respect to the total amount of the composition for mucosa.
  • the thickener examples include polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, alginic acid, carrageenan, gelatin and the like. It is done.
  • the content of the viscous agent relative to the total amount of the composition for mucosa is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%. .
  • sugars include glucose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be any of D-form, L-form and DL-form.
  • the content of the saccharide with respect to the total amount of the mucosa composition is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.005 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%.
  • the pH adjuster it is preferable to use an inorganic acid or an inorganic alkali agent.
  • (diluted) hydrochloric acid is mentioned as an inorganic acid.
  • the inorganic alkaline agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. Of these, hydrochloric acid and sodium hydroxide are preferable.
  • the pH (20 ° C.) of the composition for mucosa of the present invention is preferably 4.0 to 9.0, more preferably 5.0 to 8.0, and still more preferably 6.0 to 8.0. . In the present invention, pH is measured at 20 ° C. using a pH osmometer (HOSM-1, Toa DKK).
  • the content of the pH adjuster with respect to the total amount of the mucosa composition is, for example, 0.00001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 5 W / V%, and more preferably 0.001 to 3 W / V%. is there.
  • the composition for mucosa of the present invention can also be free from preservatives containing no preservative from the viewpoint of irritation.
  • preservatives benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid or a salt thereof, paraoxybenzoic acid ester (methylparaben, ethylparaben, propylparaben, etc.), chlorhexidine gluconate, tiromesal, phenylethyl alcohol, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, Examples include polydronium chloride and polyhexanide hydrochloride.
  • the content of the preservative with respect to the total amount of the composition for mucosa is, for example, 0.00001 to 5 W / V%, preferably 0.0001 to 3 W / V%, more preferably 0.001 to 2 W / V%.
  • the preservative power may be one or more, preferably two or more, in combination of sodium edetate, boric acid and trometamol.
  • it when it is set as a unit dose container and a container with a filter, it can be set as preservative-free.
  • the isotonic agent examples include sodium chloride, potassium chloride, glycerin and the like.
  • the content of the tonicity agent relative to the total amount of the mucosa composition is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%.
  • the stabilizer examples include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the content of the stabilizer relative to the total amount of the composition for mucosa is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%. .
  • Examples of the refreshing agent include menthol, camphor, borneol, geraniol, linalool, cineole and the like.
  • the content of the refreshing agent relative to the total amount of the mucosa composition is preferably 0.0001 to 2 W / V%, more preferably 0.001 to 1 W / V%, and more preferably 0.005 to 0.5 W / V as the total amount of the compound. V% is more preferable, and 0.007 to 0.3 W / V% is particularly preferable.
  • drugs pharmaceutical active ingredients
  • decongestants for example, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline nitrate, etc.
  • anti-inflammatory / astringent agents for example, , Methyl sulfate neostigmine, ⁇ -aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, methyl salicylate, tranexamic acid, sodium azulenesulfonate, etc.), antihistamine agent
  • the content of these components is appropriately selected according to the type of preparation, the type of drug, etc., and the content of various components is known in the art.
  • an ophthalmic composition it can be appropriately selected from the range of 0.0001 to 30 W / V%, preferably 0.001 to 10 W / V% with respect to the total amount of the ophthalmic composition. More specifically, the content of each component with respect to the total amount of the ophthalmic composition is as follows.
  • a decongestant for example, it is 0.0001 to 0.5 W / V%, preferably 0.0005 to 0.3 W / V%, more preferably 0.001 to 0.1 W / V%.
  • a flame retardant / astringent it is, for example, 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 5 W / V%.
  • an antihistamine for example, it is 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%.
  • a water-soluble vitamin it is 0.0001 to 1 W / V%, preferably 0.0001 to 0.5 W / V%.
  • amino acids it is 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 3 W / V%.
  • an antiallergic agent for example, 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%.
  • a local anesthetic, mydriatic, or a cataract therapeutic agent for example, it is 0.001 to 1 W / V%, preferably 0.005 to 1 W / V%.
  • Water is used as the aqueous phase solvent.
  • As the water purified water, sterilized water, or the like can be used, and it is appropriately selected according to the aqueous phase.
  • the content of the total amount of the composition should be 100 (remainder), and 90 to 99.999 W / V% is preferable, and 95 to 99.995 W / V% is more preferable.
  • One or more selected from lower alcohols, sugar alcohols, sugars, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride and flavin adenine dinucleotide sodium By blending the above component III, the stability of fat-soluble active ingredients, particularly vitamin A Can be further improved.
  • the component III include lower alcohols, sugar alcohols, sugars, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, flavin adenine dinucleotide sodium, etc., and these may be used alone or in combination of two or more. it can.
  • lower alcohols include ethanol, propylene glycol, and glycerin.
  • the sugar alcohol include mannitol.
  • Examples of the sugar include glucose. Of these, chlorpheniramine maleate, ethanol, diphenhydramine hydrochloride, and glycerin are preferable.
  • the blending amount of Component III is preferably 0.01 to 10 W / V%, more preferably 0.02 to 8 W / V% in the composition as a total amount. By setting it as this range, the effect which raises the stability of vitamin A more is acquired.
  • IV One or more kinds selected from inorganic salts, organic acids, organic acid salts, amino acids, amino acid salts, basic drugs and salts thereof, and by incorporating the above IV ingredients, fat-soluble active ingredients for mucous membranes, especially vitamins for eye mucous membranes The adsorption of A is remarkably improved.
  • component IV examples include inorganic salts such as potassium chloride, disodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, calcium chloride, sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate, organic acids such as citric acid and sodium citrate, and organic Amino acids such as acid salts, glutamic acid, sodium glutamate, potassium aspartate, magnesium aspartate, taurine and epsilon aminocaproic acid, basic drugs such as amino acid salts, pyridoxine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, berberine chloride and lysozyme hydrochloride and salts thereof Can be used alone or in combination of two or more.
  • inorganic salts such as potassium chloride, disodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, calcium chloride, sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate
  • organic acids such as citric acid and sodium citrate
  • organic Amino acids such as acid salts, glutamic acid, sodium glutamate, potassium aspartate, magnesium aspartate, taurine and
  • the content of component IV with respect to the total composition is preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 2 W / V%.
  • blends component IV can be acquired more by setting it as the said range or more, and when too much, an osmotic pressure will become high too much.
  • (D) Coolant In particular, when a cooling agent is blended, the following invention is provided. [1]. (A ′) a fat-soluble active ingredient 0.005 to 0.2 W / V%, and (B) a nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, The total amount of the ionic surfactant is 0.01 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A ′) :( B) is 1: 0.4 to 7.0. (D) Cooling An oil phase containing an agent and containing the components (A ′) and (B) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C.
  • a composition for mucosa comprising nanoemulsion particles contained as a constituent.
  • a composition for mucosa comprising nanoemulsion particles contained as a constituent.
  • a composition for mucosa comprising nanoemulsion particles contained as a constituent.
  • a composition for mucosa comprising nanoemulsion particles contained as a constituent.
  • the total amount of the surfactant is 0.01 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A ′) :( B) is 1: 0.4 to 7.0
  • the component (A ′) is an antioxidant selected from (A-1) vitamin A, and (A-2) tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole. Composition. [4].
  • (D) component is 1-menthol, dl-camphor, d-camphor, d-borneol, eucalyptus oil, bergamot oil, geraniol, linalool, cineol, fennel oil, spearmint oil, peppermint oil, rose oil, cool mint oil and The composition for mucosa according to any one of [1] to [3] selected from mint oil. [5].
  • a ′ a fat-soluble active ingredient 0.005 to 0.2 W / V%
  • B a nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, Oil phase containing 0.01 to 0.5 W / V% of the total amount of ionic surfactant and 1: 0.4 to 7.0 in a mass ratio represented by (A ′) :( B)
  • the amount of the nonionic surfactant with respect to the fat-soluble active ingredient is set to a specific range
  • the aqueous phase temperature is set to a specific range in the production
  • the oil phase is added to the aqueous phase
  • the surfactant is stirred. Even if the amount of the agent is reduced, the appearance stability can be achieved and the surfactant can be reduced, so that it is possible to simultaneously reduce the irritating feeling due to the coexistence of menthol and the surfactant and to maintain the refreshing feeling. It is done.
  • the present invention can enhance the adsorption of the fat-soluble active ingredient to the mucous membrane and maintain the stability of the fat-soluble active ingredient.
  • (A ') Fat-soluble active ingredient Although it does not specifically limit as a fat-soluble active ingredient, The following are included and it can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the components (A-1) to (A-4) are collectively referred to as the component (A ′).
  • Vitamin A examples include, in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, and the like. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred. Retinol palmitate is usually commercially available in the range of 1 million to 1.8 million international units (hereinafter abbreviated as IU). Specifically, retinol palmitate ester (manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd.) 174,000 I.U.) and the like.
  • IU international units
  • Antioxidants such as tocopherol acetate (dl- ⁇ -tocopherol acetate, d- ⁇ -tocopherol acetate (vitamin E)), dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, nordihydroguaiaretic acid.
  • Vitamins such as vitamin D and vitamin K, steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone, immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel, antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin, chloramphenicol and acyclovir Antiviral agents such as diphenhydramine, ketoprofen, glycol salicylate, indomethacin, amlexanox, beclomethasone propionate, mometasone furan carboxylate, fluticasone furan carboxylate, vasoconstrictor such as epinephrine, lidocaine, etc. Local anesthetic.
  • steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone
  • immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel
  • antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin
  • (A-4) Glycerides such as castor oil and sesame oil, liquid paraffin, gelled hydrocarbon, lanolin and the like.
  • the blending amount of the component (A ′) is 0.005 to 0.2 W / V% (g / 100 mL) as the total amount of the component (A ′) with respect to the total amount of the composition, and 0.05 to 0.15 W / V% is preferred. Moreover, it can select suitably according to the effectiveness and application of a compounding component.
  • a composition for mucosa using vitamin A or an ophthalmic composition 0.0005 to 0.15 W / V% (g / 100 mL) is more than the total amount of the composition.
  • the ophthalmic composition is an eye wash, 0.0005 to 0.02 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.001 to 0.01 W / V% is more preferable.
  • the ophthalmic composition is an eye drop, 0.005 to 0.2 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.01 to 0.15 W / V% is more preferable.
  • Vitamin A has the effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes. In this range, the desired effect can be obtained. There is a risk of separation.
  • the amount of tocopherol acetate is preferably 0.01 to 0.5 W / V% based on the total amount of the composition. 0.02 to 0.2 W / V% is more preferable, and 0.03 to 0.05 W / V% is more preferable.
  • the blending amount of dibutylhydroxytoluene is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V%, and more preferably 0.003 to 0.005 W / V based on the total amount of the composition. % Is more preferable.
  • Vitamin A is preferred as the component (A').
  • (A-1) vitamin A when used, the stability of vitamin A can be maintained, and the adsorption of vitamin A to the cornea when instilled (diluted with tears) can be enhanced.
  • (A-1) vitamin A in combination with (A-2) an antioxidant selected from tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole, and in particular, (A-2) an antioxidant. It is good to use 2 or more types together. Thereby, (A-1) the storage stability (residual rate) of vitamin A is further improved.
  • the blending amount when the component (A-2) is tocopherol acetate is preferably 0.01 to 0.5 W / V%, preferably 0.02 to 0.1 W / V% with respect to the total amount of the composition. Is more preferable, and 0.03 to 0.05 W / V% is more preferable.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V%, based on the total amount of the composition. More preferably, it is 0.003 to 0.005 W / V%. By setting this range, the storage stability of (A-1) vitamin A and the appearance transparency are further improved.
  • Nonionic surfactant used in the present invention contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, and contains other nonionic surfactants. Also good. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the present invention comprises polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, but polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester. It is preferable to use together.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 (polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil), Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil) is preferred.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), and tristearic acid.
  • POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), and monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) are preferred.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers and polyoxyethylene alkyl ethers. More specifically, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160). Polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol Can be mentioned. Examples of the polyoxyethylene alkyl ether include polyoxyethylene (9) lauryl ether, and the like can be used singly or in appropriate combination of two or more. Among these, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol is preferable. You may combine 2 or more types suitably.
  • the blending amount of the component (B) is 0.01 to 0.5 W / V% in the composition, and preferably 0.02 to 0.3 W / V% as the total amount of the nonionic surfactant.
  • the component (A ′) contains (A-1) vitamin A
  • the stability of vitamin A is excellent, and the adsorption of vitamin A to the cornea can be improved. it can.
  • From the viewpoint of eye irritation 0.3 W / V% or less is preferable, and 0.2 W / V% or less is more preferable.
  • the mass ratio represented by (A ′) :( B) is 1: 0.4 to 7.0, preferably 1: 0.7 to 5.0, and 1: 0.9 to 4.0. Is more preferable.
  • (A ′) If the amount of (B) nonionic surfactant per fat-soluble active ingredient is too small, the oily component cannot be sufficiently emulsified, and the appearance transparency is lowered or separated without becoming a stable emulsion. To do. On the other hand, if the amount of (B) nonionic surfactant per fat-soluble active ingredient (A ′) is too large, the particle size of the emulsion is small, the appearance is more uniform and transparent, and the appearance stability of the preparation is excellent.
  • a composition for mucosa can be obtained, for example, the effect of improving the adsorption of the (A ′) fat-soluble active ingredient to the cornea or the like becomes insufficient, and as a result, the effect of improving the action of the target fat-soluble active ingredient Is insufficient.
  • the fat-soluble active ingredient is improved in adsorbability to the mucous membrane such as cornea, and the effect of the component (A ′) is exerted in a small amount to reduce irritation.
  • a moderate refreshing effect can be obtained.
  • component (A ′) contains (A-1) vitamin A
  • the following amounts and ratios are preferable from the viewpoint of the stability and adsorbability of vitamin A and the appearance of the composition.
  • (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 3.
  • I- (2) Concentration in HCO-VA (A-1) Vitamin A 0.015 to 0.05 W / V%, (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 1. 6 to 10.0, preferably 1: 1.6 to less than 8.0.
  • I- (3) HCO-VA high concentration (A-1) Vitamin A exceeding 0.05 W / V% and 0.2 W / V% or less, (BI) Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and / or POE (20) sorbitan monooleate in a mass ratio represented by (A-1) :( BI) is 1: 1.6 to 5 .0
  • Coolant As the refresher, 1-menthol, dl-camphor, d-camphor, d-borneol, eucalyptus oil, bergamot oil, geraniol, linalool, cineol, fennel oil, spearmint oil, peppermint oil, rose Examples thereof include oil, cool mint oil, and peppermint oil. These may be used alone or in combination of two or more. Of these, l-menthol, dl-camphor, d-camphor, d-borneol, eucalyptus oil, bergamot oil and geraniol are preferred.
  • the blending amount of the component (D) is 0.001 to 0.05 W / V%, preferably 0.003 to 0.03 W / V% in the composition as the total amount of the cooling agent. By setting it as this range, there is no irritation and a comfortable feeling that a moderate refreshing feeling is sustained is obtained.
  • a ′ a fat-soluble active ingredient 0.005 to 0.2 W / V%
  • B a nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential ingredient, nonionic An oil phase containing 0.01 to 0.5 W / V% as a total amount of the surfactant and containing 1: 0.4 to 7.0 in a mass ratio represented by (A) :( B)
  • a production method comprising a step of adding to an aqueous phase at ⁇ 90 ° C. and stirring.
  • the “oil phase” contains (A ′) “fat-soluble active ingredient” and “oil phase compounding ingredients” such as nonionic surfactants such as the component (B), and the “water phase” contains water.
  • water phase blending components such as water-soluble components (water-soluble drugs, inorganic salts, water-soluble polymers, preservatives, etc.) that are soluble in water are blended.
  • the (D) cooling agent may be added to the oil phase, or a part of the (D) cooling agent may be added to the water phase as long as it is soluble in water.
  • a pre-dissolved material (small item) in which the agent is pre-dissolved in a polyhydric alcohol such as propylene glycol may be added separately after, for example, the stirring.
  • the oil phase compounding component concentration with respect to the composition for mucosa is preferably 3.0 W / V% or less, and more preferably 1.0 W / V% or less. By setting this range, the appearance uniformity is further improved.
  • a composition comprising nanoemulsion particles contained as. [2].
  • a ′ Fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%
  • B-II Polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer 0.6 to 2 W / V%
  • a ′ : (B-II And (C) boric acid and / or borax 1.2-2.0 W / V%
  • An oil phase containing the above components (A ′) and (B-II) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred to obtain the above components (A ′) and (B-II) as constituent components.
  • a composition comprising nanoemulsion particles contained as. [5].
  • the composition according to [4], wherein the content of (B-II) is 0.6 to 1.5 W / V%.
  • a ′ fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 0.5 W / V% or less, and (A '): A step of adding an oil phase containing 1: 0.4 to 25 in a mass ratio represented by (BI) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring, A method for producing the composition. [11].
  • the component (B) is (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester of 0.5 W / V% or less, and (A ′): (B-I) in a mass ratio of 1: 0.4 to 25, or (B-II) polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer 0.6 to 2 W / V%, and (A ′) :( B -II) including nanoemulsion particles having a mass ratio of 1: 5 to 25 and containing the above components (A ′) and (B) as constituent components, and (A ′) component-free nonionic surface activity
  • the proportion of the agent is less than 44% by mass of the total amount of component (B) Composition.
  • the amount of the nonionic surfactant with respect to the fat-soluble active ingredient is set to a specific range
  • the aqueous phase temperature is set to a specific range in the production
  • the oil phase is added to the aqueous phase and stirred to reduce the amount of non-ionic surfactant.
  • a composition containing nanoemulsion particles containing fat-soluble active ingredients in an amount of ionic surfactant is obtained.
  • boric acid and / or borax the appearance of the composition is transparent and has antiseptic power. Is improved and stimulation is suppressed.
  • suction of the fat-soluble active ingredient to a mucous membrane can be improved, and the stability of a fat-soluble active ingredient can be maintained.
  • the components (A-1) to (A-4) are collectively expressed as the component (A ′), and the components (BI) and (B-II) are collectively described as the component (B).
  • Fat-soluble active ingredient Although it does not specifically limit as a fat-soluble active ingredient, The following are included and it can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • Vitamin A examples include, in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, and the like. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred. Retinol palmitate is usually commercially available in the range of 1 million to 1.8 million international units (hereinafter abbreviated as IU). Specifically, retinol palmitate ester (manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd.) 174,000 I.U.) and the like.
  • IU international units
  • Antioxidants such as tocopherol acetate (dl- ⁇ -tocopherol acetate, d- ⁇ -tocopherol acetate (vitamin E)), dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, nordihydroguaiaretic acid.
  • Vitamins such as vitamin D and vitamin K, steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone, immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel, antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin, chloramphenicol and acyclovir Antiviral agents such as diphenhydramine, ketoprofen, glycol salicylate, indomethacin, amlexanox, beclomethasone propionate, mometasone furan carboxylate, fluticasone furan carboxylate, vasoconstrictor such as epinephrine, lidocaine, etc. Local anesthetic.
  • steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone
  • immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel
  • antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin
  • (A-4) Glycerides such as castor oil and sesame oil, liquid paraffin, gelled hydrocarbon, lanolin and the like.
  • the content of the component (A ′) is 0.0005 to 1.0 W / V% (g / 100 mL) as the total amount of the component (A ′) with respect to the total amount of the composition, and 0.001 to 1.0 W / V% is preferable, 0.005 to 0.5 W / V% is more preferable, and 0.005 to 0.2 W / V% is particularly preferable. Moreover, it can select suitably according to the effectiveness and application of a compounding component.
  • a composition using vitamin A or an ophthalmic composition 0.005 to 0.3 W / V% (g / 100 mL) is preferable with respect to the total amount of the composition.
  • the cosmetic composition is an eye wash, 0.005 to 0.05 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.015 to 0.04 W / V% is more preferable.
  • the ophthalmic composition is an eye drop, 0.005 to 0.3 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.01 to 0.2 W / V% is more preferable.
  • Vitamin A has the effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes. In this range, the desired effect can be obtained. There is a risk of separation.
  • the blending amount of tocopherol acetate is preferably 0.01 to 0.5 W / V% based on the total amount of the composition, 0.02-0.2 W / V% is more preferable, and 0.03-0.05 W / V% is more preferable.
  • the blending amount of dibutylhydroxytoluene is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V%, and more preferably 0.003 to 0.005 W / V based on the total amount of the composition. % Is more preferable.
  • Vitamin A is preferred as the component (A').
  • component (A-1) vitamin A when used, the stability of vitamin A can be maintained. Moreover, adsorption to vitamin A can be significantly increased.
  • component (A ′) contains (A-1) vitamin A, it is selected from component (A-1) and an antioxidant of component (A-2), preferably tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene
  • One or more antioxidants preferably two or more antioxidants may be used in combination.
  • (A-1) the storage stability (residual rate) of vitamin A is further improved.
  • the blending amount when the component (A-2) is tocopherol acetate is preferably 0.01 to 0.2 W / V%, preferably 0.02 to 0.1 W / V% with respect to the total amount of the composition. Is more preferable, and 0.03 to 0.05 W / V% is more preferable.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V%, based on the total amount of the composition. More preferably, it is 0.003 to 0.005 W / V%. By setting this range, the storage stability of (A-1) vitamin A and the appearance transparency are further improved.
  • Nonionic surfactant used in the present invention includes (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, (B-II) polyoxyethylene poly Examples include oxypropylene copolymers.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil
  • sorbitan fatty acid esters include monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), and tristearic acid POE (20 ) Sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), and the like may be used alone or in combination of two or more.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil
  • monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) are preferable.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer examples include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) Glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like alone Or two or more can be used in appropriate combination. Among these, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol is preferable.
  • the amount of component (BI) is 0.5 W / V% or less, preferably 0.01 to 0.2 W / V%, based on the total amount of the composition. Vitamin A storage stability and deterioration of storage efficacy are prevented by setting it to 0.5 W / V% or less. Further, the mass ratio represented by (A ′) :( BI) is 1: 0.4 to 25, 1: 0.4 to 25.0, 1: 0.4 to 10, 1: 0. .5 to 7.0 is preferable. By blending (A ′) (BI) per fat-soluble active ingredient at this ratio, the composition is clear in appearance and has excellent vitamin A storage stability and storage efficacy.
  • the blending amount of the component (B-II) is 0.6 to 2 W / V%, preferably 0.6 to 1.5 W / V%.
  • the mass ratio represented by (A ′) :( B-II) is 1: 5 to 25, preferably 1: 6 to 20.
  • component (A ′) contains (A-1) vitamin A
  • the following amounts and ratios are preferable from the viewpoint of the stability and adsorbability of vitamin A and the appearance of the composition.
  • (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 3.
  • I- (2) Concentration in HCO-VA (A-1) Vitamin A 0.015 to 0.05 W / V%, (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 1. 6 to 7.0, preferably from 1: 1.6 to less than 3 in terms of vitamin A adsorption, and preferably from 1: 3 to 7, and from 1: 3 to 7.0 from the viewpoint of transparency of the composition. .
  • I- (3) HCO-VA high concentration (A-1) Vitamin A exceeding 0.05 W / V% to 0.3 W / V% or less, (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 1. 6-5.0 II- (1): EOPO-VA low concentration (A-1) Vitamin A 0.003-0.025 W / V%, (B-II) A polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer is used in a mass ratio represented by (A-1) :( B-II) of 1: 11-24.
  • composition comprising the composition containing the fat-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles of the present invention in combination with the component (E) has improved antiseptic power and suppressed irritation. You can get things.
  • Component (E) is blended in an amount of 0.5 to 2.0 W / V%, preferably 0.8 to 1.7 W / V%, based on the total amount of the composition. If the amount of the component (E) is too small, the desired antiseptic effect cannot be obtained, and if it is too large, the osmotic pressure increases and may cause eye irritation.
  • composition of the present invention may further contain (F) sodium edetate and / or trometamol from the viewpoint of enhancing the antiseptic effect.
  • the content is preferably 0.01 to 2.0 W / V%, more preferably 0.05 to 1.0 W / V%, based on the total amount of the composition.
  • vitamin A when used as the component (A), the effect of improving the adsorption of vitamin A to the mucous membrane can be obtained.
  • a composition comprising particles.
  • the composition of the present invention includes a step of adding an oil phase containing at least the above components (A ′) and (B) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring. The following is mentioned as a manufacturing method.
  • a ′ fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 0.5 W / V% or less, and (A '):
  • a production method comprising a step of adding an oil phase containing 1: 0.4 to 25 in a mass ratio represented by (BI) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C and stirring.
  • a ′ Fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%
  • B-II Polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer 0.6 to 2 W / V%
  • a ′ : (B-II And a step of adding an oil phase containing 1: 5 to 25 in a mass ratio represented by (1) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring.
  • oil phase is blended with (A ′) “fat-soluble active ingredient”, “oil phase blending component” such as a nonionic surfactant such as component (B), and “water phase”.
  • water and water-soluble components that dissolve in water are blended.
  • the oil phase blending component concentration relative to the water phase is preferably 1.0 W / V% or less, and more preferably 0.5 W / V% or less. By setting this range, the appearance uniformity is further improved.
  • (G) Water-soluble polymer compound] In particular, when the water-soluble polymer compound] is blended, the following invention is provided. [1]. (A ′) fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 0.5 W / V% or less, and (A '): A composition comprising a mass ratio represented by (BI) of 1: 0.4 to 10, and (G) a water-soluble polymer compound, An oil phase containing the above components (A ′) and (BI) is added to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirred, and the above components (A ′) and (BI) are obtained as constituent components.
  • a ′ fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%
  • a composition comprising nanoemulsion particles contained as. [2].
  • a composition comprising nanoemulsion particles. [4].
  • the composition according to any one of [1] to [6] which is a composition for wearing a contact lens. [8].
  • a ′ fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 0.5 W / V% or less, and (A '): Adding an oil phase containing 1: 0.4 to 10.0 in a mass ratio represented by (BI) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring, [1] A method for producing the composition described. [9].
  • a ′ fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 0.5 W / V% or less, and (A '): A composition containing a mass ratio represented by (BI) of 1: 0.4 to 10 and (G) a water-soluble polymer compound, or (A') a fat-soluble active ingredient 0.0005.
  • the amount of the nonionic surfactant with respect to the fat-soluble active ingredient is set to a specific range
  • the aqueous phase temperature is set to a specific range in the production
  • the oil phase is added to the aqueous phase and stirred to reduce the amount of non-ionic surfactant.
  • a composition with a transparent appearance that contains nanoemulsion particles containing fat-soluble active ingredients in an amount of ionic surfactant is obtained, and furthermore, by adding a specific amount of water-soluble polymer compound, drying (dryness) is improved. Irritation is suppressed.
  • the present invention can enhance the adsorption of the fat-soluble active ingredient to the mucous membrane and maintain the stability of the fat-soluble active ingredient.
  • the components (A-1) to (A-4) are collectively expressed as the component (A ′), and the components (BI) and (B-II) are collectively described as the component (B).
  • Fat-soluble active ingredient Although it does not specifically limit as a fat-soluble active ingredient, The following are included and it can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • Vitamin A examples include, in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, and the like. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred. Retinol palmitate is usually commercially available in the range of 1 million to 1.8 million international units (hereinafter abbreviated as IU). Specifically, retinol palmitate ester (manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd.) 174,000 I.U.) and the like.
  • IU international units
  • Antioxidants such as tocopherol acetate (dl- ⁇ -tocopherol acetate, d- ⁇ -tocopherol acetate (vitamin E)), dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, nordihydroguaiaretic acid.
  • Vitamins such as vitamin D and vitamin K, steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone, immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel, antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin, chloramphenicol and acyclovir Antiviral agents such as diphenhydramine, ketoprofen, glycol salicylate, indomethacin, amlexanox, beclomethasone propionate, mometasone furan carboxylate, fluticasone furan carboxylate, vasoconstrictor such as epinephrine, lidocaine, etc. Local anesthetic.
  • steroidal anti-inflammatory agents such as dexamethasone, betamethasone and prednisolone
  • immunosuppressants such as cyclosporine, tacrolimus and paclitaxel
  • antibacterial agents such as clarithromycin and ofloxacin
  • (A-4) Glycerides such as castor oil and sesame oil, liquid paraffin, gelled hydrocarbon, lanolin and the like.
  • the content of the component (A ′) is 0.0005 to 1.0 W / V% (g / 100 mL) as the total amount of the component (A ′) with respect to the total amount of the composition, and 0.001 to 1.0 W / V% is preferable, 0.005 to 0.5 W / V% is more preferable, and 0.005 to 0.2 W / V% is particularly preferable. Moreover, it can select suitably according to the effectiveness and application of a compounding component.
  • a composition using vitamin A or an ophthalmic composition 0.005 to 0.3 W / V% (g / 100 mL) is preferable with respect to the total amount of the composition.
  • the cosmetic composition is an eye wash, 0.005 to 0.05 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.015 to 0.04 W / V% is more preferable.
  • the ophthalmic composition is an eye drop, 0.005 to 0.3 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.01 to 0.2 W / V% is more preferable.
  • Vitamin A has the effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes. In this range, the desired effect can be obtained. There is a risk of separation.
  • the blending amount of tocopherol acetate is preferably 0.01 to 0.5 W / V% based on the total amount of the composition, 0.02-0.2 W / V% is more preferable, and 0.03-0.05 W / V% is more preferable.
  • the blending amount of dibutylhydroxytoluene is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V%, and more preferably 0.003 to 0.005 W / V based on the total amount of the composition. % Is more preferable.
  • the component (A ′) preferably contains (A-1) vitamin A.
  • (A-1) vitamin A when (A-1) vitamin A is used, the stability of vitamin A can be maintained. Moreover, adsorption to vitamin A can be significantly increased.
  • component (A ′) contains (A-1) vitamin A, it is selected from component (A-1) and an antioxidant of component (A-2), preferably tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene
  • One or more antioxidants preferably two or more antioxidants may be used in combination. Thereby, (A-1) the storage stability (residual rate) of vitamin A is further improved.
  • the blending amount when the component (A-2) is tocopherol acetate is preferably 0.01 to 0.2 W / V%, preferably 0.02 to 0.1 W / V% with respect to the total amount of the composition. Is more preferable, and 0.03 to 0.05 W / V% is more preferable.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.1 W / V%, more preferably 0.002 to 0.05 W / V%, based on the total amount of the composition. More preferably, it is 0.003 to 0.005 W / V%. By setting this range, the storage stability of (A-1) vitamin A and the appearance transparency are further improved.
  • Nonionic surfactant used in the present invention includes (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, (B-II) polyoxyethylene poly Examples include oxypropylene copolymers.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil
  • sorbitan fatty acid esters include monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), and tristearic acid POE (20 ) Sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), and the like may be used alone or in combination of two or more.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil
  • monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) are preferable.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer examples include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) Glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol and the like alone Or two or more can be used in appropriate combination. Among these, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol is preferable.
  • the amount of component (BI) is 0.5 W / V% or less, preferably 0.01 to 0.2 W / V%, based on the total amount of the composition. By making it 0.5 W / V% or less, deterioration of vitamin A storage stability is prevented.
  • the mass ratio represented by (A ′) :( B-1) is 1: 0.4 to 10, preferably 1: 0.4 to 10.0, 1: 0.4 to 5.0. 1: 0.4 to 5.0 is more preferable.
  • the blending amount of the component (B-II) is 0.6 to 2 W / V%, preferably 0.6 to 1.5 W / V% W / V%.
  • the mass ratio represented by (A ′) :( B-2) is 1: 7 to 11, preferably 1: 7.0 to 11.0, and 1: 8.0 to 10.0.
  • the target (A ') component for example, vitamin A action (corneal / conjunctival damage healing effect, dry eye improvement, improvement of fatigued eyes and blurred vision) is insufficient and the eye irritation may be increased. .
  • component (A ′) contains (A-1) vitamin A
  • the following amounts and ratios are preferable from the viewpoint of the stability and adsorbability of vitamin A and the appearance of the composition.
  • (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 3.
  • I- (2) Concentration in HCO-VA (A-1) Vitamin A 0.015 to 0.05 W / V%, (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 1. 6 to 7.0, preferably from 1: 1.6 to less than 3 in terms of vitamin A adsorption, and preferably from 1: 3 to 7, and from 1: 3 to 7.0 from the viewpoint of transparency of the composition. .
  • I- (3) HCO-VA high concentration (A-1) Vitamin A exceeding 0.05 W / V% to 0.3 W / V% or less, (BI) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A-1) :( BI) of 1: 1. 6-5.0 II- (1): EOPO-VA low concentration (A-1) Vitamin A 0.003-0.025 W / V%, (B-II) A polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer is used in a mass ratio represented by (A-1) :( B-II) of 1: 11-24.
  • (G) Water-soluble polymer compound
  • a composition with improved dryness and reduced irritation is obtained.
  • vitamin A is used as the component (A ′)
  • an effect of improving vitamin A stability and an effect of improving adsorption of vitamin A to the mucous membrane are obtained.
  • (G) As water-soluble polymer compounds, hyaluronic acid and its salt, chondroitin sulfate and its salt, polyvinylpyrrolidone (povidone), hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polyacrylic acid, carboxyvinyl Examples thereof include polymers, alginic acid, carrageenan, gelatin and the like.
  • the content of the water-soluble polymer compound with respect to the total amount of the composition is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%. .
  • hyaluronic acid and its salt are preferably 0.001 to 0.05 W / V%, more preferably 0.005 to 0.03 W / V%.
  • Chondroitin sulfate and salts thereof are preferably 0.05 to 1.0 W / V%, more preferably 0.25 to 0.75 W / V%.
  • Polyvinylpyrrolidone is preferably 0.01 to 0.2 W / V%, more preferably 0.02 to 0.1 W / V%.
  • Hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose are preferably 0.01 to 1 W / V%, more preferably 0.1 to 0.5 W / V%.
  • Polyvinyl alcohol is preferably 0.01 to 2.0 W / V%, more preferably 0.1 to 1.5 W / V%. By making it into the above range or more, an effect of alleviating dryness of the eyes can be further obtained. On the other hand, when the amount is too large, the viscosity becomes high, which may cause stickiness.
  • the content is preferably 0.01 to 2.0 W / V%, more preferably 0.05 to 1.0 W / V%, based on the total amount of the composition.
  • a composition comprising particles.
  • the composition of the present invention includes a step of adding an oil phase containing at least the above components (A ′) and (B) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring. The following is mentioned as a manufacturing method.
  • a ′ fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%, (BI) polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 0.5 W / V% or less, and (A '):
  • a production method comprising a step of adding an oil phase containing 1: 0.4 to 10 by mass ratio represented by (BI) to an aqueous phase at 75 to 90 ° C and stirring.
  • a ′ Fat-soluble active ingredient 0.0005 to 1.0 W / V%
  • B-II Polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer 0.6 to 2 W / V%
  • a ′ : (B-II And a step of adding an oil phase containing 1: 7 to 11 in a mass ratio represented by (1) to an aqueous phase of 75 to 90 ° C. and stirring.
  • the “oil phase” is blended with (A ′) “fat-soluble active ingredient”, “oil phase blending component” such as a nonionic surfactant such as component (B), and “water phase”. Water and water-soluble components that dissolve in water (water-soluble drugs, inorganic salts, water-soluble polymers, preservatives, etc.) are blended.
  • the component (G) is preferably blended in the “aqueous phase” before the “oil phase” is added.
  • the oil phase blending component concentration relative to the water phase is preferably 1.0 W / V% or less, and more preferably 0.55 W / V% or less. By setting this range, the appearance uniformity is further improved.
  • ophthalmic compositions include eye drops (eg, general eye drops, contact lens eye drops, etc.), eye wash (general eye wash, eye wash used after removing contact lenses, etc.).
  • Eye drops eg, general eye drops, contact lens eye drops, etc.
  • eye wash generally eye wash, eye wash used after removing contact lenses, etc.
  • Contact lens mounting liquid, contact lens removing liquid, and the like, and eye drops are preferable.
  • the contact lens user since the contact lens user easily becomes dry eye, it is suitable for contact lenses such as eye drops for contact lenses, eye wash used after removing the contact lenses, contact lens mounting liquid, contact lens removing liquid and the like.
  • the contact lens is not particularly limited, and examples thereof include hard contact lenses (oxygen-impermeable hard contact lenses, oxygen-permeable hard contact lenses), soft contact lenses (disposable contact lenses, silicon hydrogel lenses, etc.) and the like.
  • the viscosity of the composition for mucosa of the present invention is preferably 1 to 100 mPa ⁇ s, more preferably 1 to 50 mPa ⁇ s, and further preferably 1 to 30 mPa ⁇ s.
  • the viscosity is measured at 20 ° C. using an E-type viscometer (VISCONIC ELD-R, Tokyo Keiki Co., Ltd.).
  • polyethylene terephthalate As the material for the container filled with the composition for mucosa of the present invention, polyethylene terephthalate, polypropylene and polyethylene are preferable, and polyethylene terephthalate is particularly preferable.
  • the polyethylene terephthalate is not particularly limited as long as it can be molded as a container.
  • the container is preferably a container capable of blocking ultraviolet rays.
  • the container to be filled may be of a type that can be used any number of times by opening and closing the cap until the filled composition runs out, or may be a type that can be used up once opened (unit dose type). In the case of a type that can be used any number of times, there may be a micropore filter at the outlet of the contents so that bacteria and foreign substances do not enter the container. When filling these containers, it is preferable that they are sterile.
  • the container filled with the composition for mucosa of the present invention is preferably sealed with a package and filled with an inert gas between the container and the package (inner space).
  • the inert gas include gases such as nitrogen, helium, neon, and argon.
  • the oxygen scavenger may be put in a package and sealed, or may be put in a package using a film having an oxygen absorbing function.
  • composition for mucosa of the present invention is not limited to a specific form, and can be used as a liquid or a spray depending on the purpose.
  • These preparations are obtained by a conventional method, and in this case, in addition to the above-mentioned components, conventional additives corresponding to the preparation can be used.
  • composition for mucous membranes having the composition (W / V% (g / 100 mL)) described in the table was obtained by the following production method at the aqueous phase temperature and oil phase temperature described in the table. The following evaluation was performed about the obtained composition. The results are also shown in the table. Oil phase (retinol palmitate ester (vitamin A, 1.74 million IU), acetic acid d- ⁇ -tocopherol, dibutylhydroxytoluene, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60) is heated at a set temperature and mixed uniformly.
  • an aqueous phase (purified water) heated at a set temperature with stirring using a magnetic stirrer, and stirred for 10 minutes from the end of dropping using a magnetic stirrer.
  • the water phase temperature after the addition of the oil phase is the same as the water phase temperature before the addition of the oil phase. Purified water was added.
  • Vitamin A stability (residual rate%)
  • C8 silica gel SEPTRA TM bulk filler C8 (Phenomenex) (particle size 50 ⁇ m, pore size 65 mm) ⁇ Absorbance measurement conditions> Equipment: Shimadzu Corporation MultiSpec-1500 Measurement wavelength: 330 nm Measurement temperature: room temperature
  • EGPC elemental gel permeation chromatography
  • RI RI peaks appear in the order of (1) “Liquid-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles” (2) “Free micelles” and (3) “Free surfactant molecules”. The peak of 1) appears.
  • the peak (RI) other than (1) was defined as “fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant”, and the concentration of the active agent was calculated from the RI peak area value from the calibration curve obtained in (i).
  • “Ratio (%) of fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant” is shown.
  • the fat-soluble active ingredient contains (A) vitamin A such as retinol palmitate
  • the “ratio of fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant (%)” is set to “vitamin A-free nonionic surfactant”. It may be expressed as “ratio of agent (%)”.
  • composition for mucous membrane in the composition for mucous membrane (ophthalmic composition) of the example, nanoemulsion particles containing fat-soluble active ingredients containing the above components (A) and (B) as constituent components were confirmed.
  • a chart showing the EGPC measurement results of Example 1-4 is shown in FIG.
  • the composition for mucosa of the Example gives a peak (UV) in which the elution time of the peak top appears in less than 12 minutes, and the peak in which the peak top appears in 12 minutes or more (those having a relatively small particle diameter ( UV)) was not seen.
  • peaks were observed at 9 and 36 minutes for RI and only 9 minutes for UV. That is, in Example 1-4, there are RI and UV peaks at an elution time of 9 minutes.
  • the presence of “vitamin A-containing nanoemulsion particles” is a peak of only RI at an elution time of 36 minutes.
  • the presence of “free surfactant molecule” was confirmed.
  • the proportion of vitamin A-free nonionic surfactant was 28.5% by mass in Example 3, 30.7% by mass in Example 4, and 47.1% by mass in Comparative Example 2.
  • Example IV [Vitamin E adsorption rate at 3 times dilution (%) (assumed when instilled)] After performing a test using C8 silica gel in the same manner as the vitamin A adsorption rate, the silica gel and the sample were separated by filtration, and the amount of vitamin E in the filtrate and the amount of vitamin E before adsorption were measured by high performance liquid chromatography. . The amount of vitamin E obtained was compared to calculate the vitamin E adsorption rate.
  • the obtained composition for mucous membrane had a uniform appearance and a high adsorption rate of vitamin A to the cornea when instilled (diluted with tears).
  • composition for mucous membrane having the composition (W / V% (g / 100 mL)) described in the table was obtained by the following production method at the aqueous phase temperature described in the table. The following evaluation was performed about the obtained composition. The results are also shown in the table.
  • Oil phase (retinol palmitate ester (vitamin A, 1.74 million IU), acetic acid d- ⁇ -tocopherol (tocopherol acetate: vitamin E), dibutylhydroxytoluene, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60) (85 ° C), uniformly mixed, added to 400 mL of water phase (purified water) heated at the set temperature with stirring using a magnetic stirrer, and stirred for 10 minutes after completion of dropping using a magnetic stirrer.
  • the water phase temperature after addition of the oil phase from the start of stirring to the end of stirring is the same as the water phase temperature before the addition of the oil phase.
  • the component (D) preliminarily dissolved in propylene glycol is gradually added and dissolved by stirring, and other aqueous phase components are added as necessary, resulting in a total volume of 500 mL.
  • the part of (B) with respect to (A ′) 1 of the mass ratio represented by (A ′) :( B) is shown as (B) / (A ′).
  • (B) / (A-1) represents the part of (B) with respect to (VA) 1 represented by (vitamin A (VA)): (B).
  • particle size The measurement was performed using various measuring devices applying the principle of light scattering and the like, and a dynamic light scattering particle size distribution analyzer (LB-500, Horiba, Ltd.). The measurement was performed using a thermostatic chamber under a constant temperature condition of 25 ° C.
  • the particle diameter of the Example was 1 nm or more and less than 500 nm, and was a composition containing nanoemulsion particles.
  • the ratio of the fat-soluble active ingredient free nonionic surfactant was measured by the following method. [Ratio of fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant (% by mass)] The ratio of “fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant” was measured using an elemental gel permeation chromatography (hereinafter referred to as EGPC).
  • RI RI peaks appear in the order of (1) “Liquid-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles” (2) “Free micelles” and (3) “Free surfactant molecules”. The peak of 1) appears.
  • the peak (RI) other than (1) was defined as “fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant”, and the concentration of the active agent was calculated from the RI peak area value from the calibration curve obtained in (i). In the table, “Ratio (%) of fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant” is shown.
  • Reference Example 1 oil phase (retinol palmitate ester: vitamin A, 1.74 million IU)) 0.026 W / V%, d- ⁇ -tocopherol acetate 0.05 W / V%, dibutylhydroxytoluene 0.005 W / V%, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (60) 0.1 W / V% is heated and uniformly mixed at 85 ° C., and stirred with 400 mL of 85 ° C. aqueous phase (purified water) using a magnetic stirrer. It was added and stirred for 10 minutes from the end of dropping using a magnetic stirrer.
  • aqueous phase purified water
  • the aqueous phase temperature after addition of the oil phase from the start of stirring to the end of stirring is the same as the aqueous phase temperature before addition of the oil phase.
  • the mixture was cooled at room temperature, and other water phase ingredients were added as necessary, and purified water was added so that the total amount became 500 mL.
  • the chart which shows the measurement result of EGPC of the obtained reference example 1 is shown in FIG.
  • the composition for mucosa of Reference Example 1 has a peak (UV) in which the elution time of the peak top appears in less than 12 minutes, and the peak in which the peak top appears in 12 minutes or more (with a relatively small particle size) (UV)) was not seen. Specifically, from FIG.
  • lipid-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles containing the components (A ′) and (B) as constituents were confirmed in the compositions for mucous membranes (ophthalmic compositions) of Reference Example 1 and Examples. It was.
  • EGPC was performed on the examples, the peak of (1) appeared at the same elution time in RI and UV, and “vitamin A-containing nanoemulsion particles” were confirmed.
  • a chart showing the EGPC measurement results of Example 17 is shown in FIG. The peak observed at about 42 minutes in RI is that in which an additive component such as a refreshing agent is detected. Since Example 17 has a smaller particle diameter than Reference Example 1, the elution time of the peak of (1) is 14 minutes.
  • the ratio of the fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant was 43% by mass or less of the total amount of component (B). Specifically, Reference Example 1 was 41% by mass, Example 17 was 18.6% by mass, and Comparative Example 5 was 44.0% by mass.
  • formulations of the present invention (Table 43: eye drops or eye wash, Table 44: eye drops, Table 45: eye drops) are shown below.
  • the composition of the formulation example was formed with nanoemulsion particles as in the examples, had a uniform appearance, no eye irritation, and a pleasant refreshing feeling.
  • composition for mucous membranes having the composition (W / V% (g / 100 mL)) described in the table was obtained by the following production method at the aqueous phase temperature and oil phase temperature described in the table. The following evaluation was performed about the obtained composition. The results are also shown in the table.
  • the oil phase (A ′) component and the component (B) are heated at a preset temperature (65 to 90 ° C.) and mixed uniformly, and the aqueous phase containing the component (E) and heated at the preset temperature (purified water) ) Added to 400 mL with stirring using a magnetic stirrer, and stirred for 10 minutes from the end of dropping using a magnetic stirrer.
  • the aqueous phase temperature after addition of the oil phase from the start of stirring to the end of stirring is the same as the aqueous phase temperature before addition of the oil phase.
  • the mixture was cooled at room temperature, and other aqueous phase blending components were added as necessary, and purified water was added so that the total amount became 500 mL.
  • particle size The measurement was performed using various measuring devices applying the principle of light scattering and the like, and a dynamic light scattering particle size distribution analyzer (LB-500, Horiba, Ltd.). The measurement was performed using a thermostatic chamber under a constant temperature condition of 25 ° C.
  • the particle diameter of the Example was 1 nm or more and 140 nm, and was a composition containing nanoemulsion particles.
  • Eye irritation (no irritation) Four OA equipment operators (sensitive panelists) suffering from dry eyes instilled 1 to 2 drops of the ophthalmic composition, and evaluated eye irritation according to the following evaluation criteria. ⁇ Evaluation criteria> 2 points: 1 point of feeling irritation: 0 point of feeling irritation slightly 0: I did not feel irritation From the total score of 4 people, eye irritation (no irritation) is shown by the following criteria. :: 0 to 1 point ⁇ : 2 to 3 points ⁇ : 4 to 5 points ⁇ : 6 points or more The above was judged to be good if it was 3 points or less.
  • Test solutions (Examples and Comparative Examples) were prepared with 100 mL of the composition, and this was sterilized by filtration. These test solutions were evaluated for antiseptic power according to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia Reference Information Preservative Efficacy Test Method. Specifically, each bacterial solution was prepared using gram-negative bacteria (Escherichia coli). Each bacterial solution was inoculated into the test solution to 10 5 to 10 6 CFU / mL and stored at 23 ° C. The test solution 14 days after inoculation was sampled, the number of bacteria in the test solution was measured by the Kanteng plate pour method, and the survival rate was determined according to the following formula.
  • the antiseptic effect of the test solution was evaluated from the measured number of bacteria in the test solution based on the following criteria.
  • ⁇ Formula> Survival rate (%) (number of bacteria after 14 days / initial number of bacteria) ⁇ 100 ⁇ Criteria> ⁇ : Survival rate after 14 days is 0.1% or less ⁇ : Survival rate after 14 days is more than 0.1%
  • Vitamin A adsorptivity was evaluated for the compositions of Examples by the following method, and all were 19% or more. [Vitamin A adsorption rate at 3 times dilution (%) (assumed when instilled)] Since the hydrophobicity of C8 was close to the corneal surface, the vitamin A adsorption rate to C8 silica gel was measured as a vitamin A adsorption model for the cornea. (I) C8 silica gel was washed with water to remove dirt on the surface and dried.
  • compositions for mucous membranes of Reference Example 1 and Examples, fat-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles having the above components (A ′) and (B) as constituent components were confirmed.
  • EGPC was performed on the examples, the peak of (1) appeared at the same elution time in RI and UV, and “vitamin A-containing nanoemulsion particles” were confirmed.
  • the ratio of the fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant was 43% by mass or less of the total amount of component (B).
  • the aqueous phase temperature after addition of the oil phase from the start of stirring to the end of stirring is the same as the aqueous phase temperature before addition of the oil phase.
  • the mixture was cooled at room temperature, and other water phase ingredients were added as necessary, and purified water was added so that the total amount became 500 mL.
  • the part of (B) with respect to (A ′) 1 in the mass ratio represented by (A ′) :( B) is shown as (B) / (A-1).
  • the part of (B) with respect to (VA) 1 represented by (vitamin A (VA)): (B) is represented as (B) / (VA).
  • particle size The measurement was performed using various measuring devices applying the principle of light scattering and the like, and a dynamic light scattering particle size distribution analyzer (LB-500, Horiba, Ltd.). The measurement was performed using a thermostatic chamber under a constant temperature condition of 25 ° C.
  • the particle diameter of the Example was 1 nm or more and less than 140 nm, and was a composition containing nanoemulsion particles.
  • Eye irritation (no irritation) Four OA equipment operators (sensitive panelists) suffering from dry eyes instilled 1 to 2 drops of the ophthalmic composition, and evaluated eye irritation according to the following evaluation criteria. ⁇ Evaluation criteria> 2 points: 1 point of feeling irritation: 0 point of feeling irritation slightly 0: I did not feel irritation From the total score of 4 people, eye irritation (no irritation) is shown by the following criteria. :: 0 to 1 point ⁇ : 2 to 3 points ⁇ : 4 to 5 points ⁇ : 6 points or more The above was judged to be good if it was 3 points or less.
  • Vitamin A adsorptivity was evaluated for the compositions of Examples by the following method, and all were 19% or more. [Vitamin A adsorption rate at 3 times dilution (%) (assumed when instilled)] Since the hydrophobicity of C8 was close to the corneal surface, the vitamin A adsorption rate to C8 silica gel was measured as a vitamin A adsorption model for the cornea. (I) C8 silica gel was washed with water to remove dirt on the surface and dried.
  • compositions for mucous membranes of Reference Example 1 and Examples, fat-soluble active ingredient-containing nanoemulsion particles having the above components (A ′) and (B) as constituent components were confirmed.
  • EGPC was performed on the examples, the peak of (1) appeared at the same elution time in RI and UV, and “vitamin A-containing nanoemulsion particles” were confirmed.
  • the ratio of the fat-soluble active ingredient-free nonionic surfactant was 43% by mass or less of the total amount of component (B).

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Abstract

　（Ａ'）脂溶性有効成分０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を（Ａ'）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～２５を含有し、上記（Ａ'）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ'）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む、粘膜用組成物。

Description

粘膜用組成物
　本発明は、脂溶性有効成分を含有するナノエマルションを配合した粘膜用組成物に関するものである。
　脂溶性であるビタミンＡ等の有効成分は、角膜・結膜、鼻粘膜や咽頭の治療に有効な成分として注目されている。しかしながら、これらの有効成分は、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では極めて不安定であるため、点眼剤や鼻炎用薬、外用液剤、うがい薬等の粘膜用組成物に安定に配合することが課題となっていた。
　これらの有効成分、例えばビタミンＡの溶液中での安定化に向けて、様々な施策（至適ｐＨの設定、ピロー内窒素充填、抗酸化剤との組み合わせ、容器色等）がとられてきた。ビタミンＡ等の脂溶性成分の乳化のためには界面活性剤が必要であるが、その量が多すぎるとビタミンＡ等の安定性が悪く、少ないと外観均一性を保てない（ビタミンＡ等が分離する）という課題がある。
　さらに、これらの有効成分、例えばビタミンＡを配合した点眼剤の場合、ビタミンＡの有効性を高めるための施策として、ビタミンＡの増量、角膜への吸収促進剤の添加、増粘剤の添加が行われてきたが、ビタミンＡ安定性の低下、目への刺激、べたつき感が残るという課題がある。
特開平１１－３０２１９５号公報 特開２００３－１１３０７８号公報
　本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡ等の脂溶性有効成分を粘膜用組成物に配合するにあたり、脂溶性有効成分の安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜や結膜、鼻粘膜、口腔咽喉等の粘膜への脂溶性有効成分の吸着を高め、その効果がより発揮される粘膜用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、非イオン界面活性剤の脂溶性有効成分に対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
　従って、本発明は下記粘膜用組成物を提供する。
［１］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を、脂溶性有効成分：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～２５、１：０．４～２４．０を含有し、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
［２］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％と、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～７．０、（Ｄ）清涼化剤を含有し、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
［３］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２５、及び（Ｅ）ホウ酸及び／又はホウ砂０．５～２．０Ｗ／Ｖ％を含有する組成物であって、
　上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
［４］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～１０、及び（Ｇ）水溶性高分子化合物を含有する組成物であって、
　上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
　本発明によれば、脂溶性有効成分の安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜等の粘膜への脂溶性有効成分の吸着を高め、脂溶性有効成分の効果がより発揮される粘膜用組成物を提供することができる。
実施例１－４のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートである。 ［表４０］実施例１７のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートである。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明の粘膜用組成物は、（Ａ’）脂溶性有効成分０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～２４．０を含有し、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む、粘膜用組成物である。
　本発明の用語の意義を以下のように定義する。
・「ナノエマルション粒子」とは、エマルション粒子内に、脂溶性有効成分、例えば（Ａ）ビタミンＡを含有するナノエマルション粒子であり、脂溶性有効成分及び（Ｂ）非イオン性界面活性剤を構成成分とする。ナノエマルション粒子の粒子径は、１ｎｍ以上５００ｎｍ未満であり、１０～５００ｎｍが好ましく、１０～３００ｎｍがより好ましい。例えば、特に好ましい範囲は４０ｎｍを超え１４０ｎｍ以下である（特に脂溶性有効成分がビタミンＡの場合）。粒子径が４０ｎｍを超えると、有効成分含有ナノエマルション粒子からの有効成分の放出性、例えば、点眼時等における角膜への有効成分の吸着性がより向上する。この点からは、下限は４５ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、５５ｎｍ以上が特に好ましい。一方、ナノエマルション粒子の粒子径を１４０ｎｍ以下とすることで、組成物の外観が透明のものを得ることができる。この点からは、１１５ｎｍ以下が好ましく、１１０ｎｍ以下がより好ましい。なお、本発明において粒子径とは散乱光強度から算出した粒度分布の平均径（メディアン径ｎｍ）を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行う。
・「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」とは、脂溶性有効成分を含まない非イオン界面活性剤をいい、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を含む。
・「フリーミセル」とは、脂溶性有効成分を含まない、界面活性剤会合体をいう。
・「遊離界面活性剤分子」とは、ミセル（会合体）を形成していない界面活性剤をいう。
・「油相配合成分」とは、脂溶性有効成分のような「脂溶性成分」、（Ｂ）成分のような界面活性剤が含まれ、「油相」に配合される。
・「水相配合成分」とは、水、及び水に溶解する水溶性成分が含まれ、「水相」に配合される。
　脂溶性有効成分としては、下記（Ａ）ビタミンＡ及び（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分が挙げられる。
（Ａ）ビタミンＡ
　ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万～１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
　（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄ－α－トコフェロール（ビタミンＥ））、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチック酸等の抗酸化剤が挙げられ、酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤が好ましい。
　ビタミンＤ、ビタミンＫ等のビタミン類、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル等の免疫抑制剤、クラリスロマイシン、オフロキサシン等の抗菌剤、クロラムフェニコール、アシクロビル等の抗ウイルス剤、ジフェンヒドラミン、ケトプロフェン、サリチル酸グリコール、インドメタシン、アンレキサノクス、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル等の抗炎症剤、エピネフリン等の血管収縮剤、リドカイン等の局所麻酔剤。
　脂溶性有効成分の合計配合量、具体的には、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計配合量は、組成物全量に対し、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の総量として０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．００５～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～０．４Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５～０．１７５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。また、配合成分の有効性と用途に応じて適宜選択することができる。
　例えば、（Ａ）ビタミンＡを用いた組成物や、眼科用組成物とする場合、組成物全量に対して、０．００３～０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、眼科用組成物が洗眼剤の場合、０．００５～０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．００６～０．０４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。眼科用組成物が点眼剤の場合、０．００６～０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎると、エマルションにならずに分離するおそれがある。
　特に、（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤の場合、１種でもよいが、２種以上併用するとよい。これにより、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性（残存率）がより向上する。（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。（Ｃ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。（Ｃ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。
（Ｂ）非イオン界面活性剤
　本発明で用いる非イオン界面活性剤としては、下記（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。なお、（Ｂ－Ｉ），（Ｂ－ＩＩ）成分をまとめて表記する場合は（Ｂ）成分とする。
　（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの組み合わせ等が挙げられるが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの組み合わせがより好ましい。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）が挙げられ、中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）が好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられ、中でも、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
（Ｂ－ＩＩ）
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとしては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。
　（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量（（Ａ）＋（Ｃ））：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～２４．０であり、１：０．４～２０．０がより好ましく、１：０．４～１２．０がより好ましく、１：０．４～１０．０がさらに好ましく、１：０．４～７．０、１：０．９～２．０が特に好ましい。（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が０．４以上とすることで、均一なエマルションが得られる。また、２４．０以下で、脂溶性有効成分の角膜等の粘膜への吸着性が向上し、（Ａ）成分の効果が少ない量で発揮される。
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤の場合
　（Ａ）＋（Ｃ）：（Ｂ－Ｉ）＝１：０．４～１０．０が好ましく、１：０．４～９．０がより好ましく、１：０．４～５．０がさらに好ましい。
（Ｂ－ＩＩ）
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーの場合
　（Ａ）＋（Ｃ）：（Ｂ－ＩＩ）＝１：０．８～２４．０が好ましく、１：２．０～２０．０がより好ましく、１：２．０～８．０がさらに好ましい。
　（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。一方、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の合計量あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観がより均一、透明で、製剤の外観安定性に優れた粘膜用組成物を得ることができるが、例えば、角膜等への（Ａ）成分，（Ｃ）成分の吸着を向上させる効果が不十分となり、結果として、目的とする（Ａ）成分，（Ｃ）成分の作用向上効果が不十分となり、脂溶性有効成分の化学的安定性（残存率）が悪くなる。
　（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０００４～２Ｗ／Ｖ％であり、０．０００４～１．５Ｗ／Ｖ％が好ましい。なお、２種以上併用する場合、（Ｂ）成分の配合量は合計量である。
　以下、本発明について、（Ａ）成分、（Ｂ）の種類、（Ｂ）成分の配合量について、さらに細かく分けて説明する。
Ｉ－（１）：ＨＣＯ－ＶＡ低濃度
　（Ａ）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：３．０～１０．０、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
　上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率５０％以上）ことができる。
　（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満であり、０．００６～０．０１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましく、０．０１～０．０１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が少ない範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：３．０～１０．０である。組成物の外観透明性の点からは、下限は５以上が好ましく、６以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は９以下好ましく、８以下がより好ましい。
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．００９～０．１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましい。
　（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。
Ｉ－（２）：ＨＣＯ－ＶＡ中濃度
　（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～７．０、及び
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。さらに、１：３．０～７．０（高比率）、１：１．６以上で上記を除く範囲（低比率）に分けることができる。
Ｉ－（２）－Ｈ：ＨＣＯ－ＶＡ中濃度・高比率
　特に、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比が、１：３．０～７．０である場合は、ビタミンＡの安定性が維持されると共に、組成物の外観を透明にし、ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子からのビタミンＡの放出性が高く、例えば、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着が高められ、ビタミンＡの配合量が０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％という範囲で、その配合以上のビタミンＡの効果が発揮される。
　上記比率の場合、（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０５Ｖ／Ｗ％以下が好ましく、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０４Ｗ／Ｖ％以下が特に好ましい。
　（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：３．０～７．０であり、１：３．０～１：６．０が好ましく、１：３．０～１：５．５がより好ましい。（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。（Ｂ－１）成分の合計配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０４５～０．３５Ｗ／Ｖ％が好ましい。一方、（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ－Ｉ）非イオン界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観透明で、製剤の外観安定性に優れた組成物を得ることができるが、粘膜へのビタミンＡの吸着を向上させる効果が不十分となり、結果として、目的とするビタミンＡの作用（角膜・結膜損傷治癒効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善）向上効果が不十分となる。また、（Ｂ－Ｉ）非イオン界面活性剤の濃度が高すぎると、ビタミンＡの化学的安定性（残存率）が悪くなるおそれがある。
　（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。（Ｃ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、眼科用組成物全量に対して０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．１２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。
　（Ｃ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、眼科用組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。なお、（Ｃ）成分は、前記酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンを併用することがより好ましい。
Ｉ－（２）－Ｌ：ＨＣＯ－ＶＡ中濃度・低比率
　特に、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比が、１：１．６～３未満、１：１．６～３．０未満である場合は、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を顕著に高める（ビタミンＡ吸着率６０％以上、好適には６９質量％以上）ことができる。
　（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）である。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎるとエマルションにならずに分離するおそれがある。
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～３未満であり、１：２～３．０未満が好ましい。この範囲とすることで、角膜へのビタミンＡへの顕著な吸着向上効果が得られる。
（Ｂ－Ｉ）成分の量
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０２４～０．１５Ｗ／Ｖ％未満が好ましい。
　（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。
Ｉ－（３）：ＨＣＯ－ＶＡ高濃度
　（Ａ）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下、
　（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～５．０、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
　上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率４０％以上）ことができる。
　（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下であり、０．０５％を超え０．２Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が多い範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～５．０である。組成物の外観透明性の点からは、下限は２．０以上が好ましく、２．５以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は４．０以下好ましく、３．０以下がより好ましい。
（Ｂ－Ｉ）成分の量
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０８Ｗ／Ｖ％を超え１．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
　（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。
ＩＩ－（１）：ＥＯＰＯ－ＶＡ低濃度
　（Ａ）ビタミンＡ０．００３～０．０２５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：１１～２４、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
　上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率５０％以上）ことができる。
　（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００３～０．０２５Ｗ／Ｖ％であり、０．０１～０．０２５Ｗ／Ｖ％が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が少ない範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。
　（Ｂ－ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：１１～２４であり、１５～２４が好ましい。組成物の外観透明性の点からは、１５以上が好ましく、１７以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は２４以下が好ましく、２０以下がより好ましい。
（Ｂ－ＩＩ）成分の量
　（Ｂ－ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．０３３～０．６Ｗ／Ｖ％が好ましい。
　（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。
ＩＩ－（２）：ＥＯＰＯ－ＶＡ高濃度
　（Ａ）ビタミンＡ０．０２５を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：８～１３、
（Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
　上記により、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を均一にし、角膜へのビタミンＡの吸着を高める（ビタミンＡ吸着率４５％以上）ことができる。
　（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０２５Ｗ／Ｖ％を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下であり、０．０２５Ｗ／Ｖ％を超え０．０７５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、本発明はこのようなビタミンＡの量が多い範囲であっても、角膜等の粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができるため、目的とする効果を得ることができる。
　（Ｂ－ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：８～１３である。組成物の外観透明性の点からは、下限は１０以上が好ましく、１１以上がさらに好ましい。また、角膜へのビタミンＡへの吸着の点からは、上限は１２．５以下が好ましく、１２以下がより好ましい。
（Ｂ－ＩＩ）成分の量
　（Ｂ－ＩＩ）成分の配合量は、（Ａ）成分に対する量で決定するが、組成物全量に対して０．２～１．１０５Ｗ／Ｖ％が好ましい。
（Ｃ）及び成分の量
　（Ｃ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００３～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、（Ｃ）成分の配合量については、［００２０］と同様である。
［製造方法］
　本発明の組成物は、上記脂溶性有効成分（（Ａ）と（Ｃ））及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られるものである。つまり、本発明の粘膜用組成物の製造方法は、上記脂溶性有効成分（（Ａ）と（Ｃ））及び（Ｂ）成分をそれぞれの量、比率で含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含むものである。「油相」には、（Ａ）や（Ｃ）の「脂溶性有効成分」、（Ｂ）成分のような界面活性剤等の「油相配合成分」が配合され、「水相」には、水、及び水に溶解する水溶性成分（水溶性薬物、無機塩、水溶性高分子、防腐剤等）等の「水相配合成分」が配合される。
　粘膜用組成物に対する油相配合成分配合量は、１０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、７Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、５Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。この範囲とすることで、外観均一性がより向上する。
　油相温度は５０～９０℃が好ましく、６５～９０℃がより好ましく、７０～８５℃がさらに好ましい。この温度範囲とすることで、均一な油相の混合状態が得られ、より外観均一な粘膜用組成物を得ることができる。
　本発明において重要なのは水相温度であり、７５～９０℃であり、好ましくは８０～９０℃であり、より好ましくは８２～９０℃であり、さらに好ましくは８３～９０℃である。上記温度が低すぎると、本発明の（Ｂ）非イオン界面活性剤量ではナノエマルションを得ることができず、外観均一な粘膜用組成物を得ることができない。一方、温度が高すぎると、脂溶性有効成分が分解するおそれがある。
　油相を添加・撹拌する際の水相量は特に制限されないが、通常エマルションを含有する組成物を製造する方法の通り、組成物全体の５０Ｗ／Ｖ％以上にすることが好ましく、７５Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。
　油相はすみやかに水相へ添加する。油相添加後における、撹拌開始から撹拌終了までの水相の平均温度は７５～９０℃が好ましく、８０～９０℃がより好ましく、８２～９０℃がさらに好ましく、特に好ましくは８３～９０℃である。なお、水相の平均温度に対する許容ふれ幅は±４℃とする。なお、撹拌終了後は冷却を行うが、撹拌終了後の冷却温度は上記温度には含めない。
　撹拌時間は油相の滴下終了時から５～６０分が好ましく、５～３０分がより好ましい。この時間以上とすることで、投入した油相を水相中でより均一に分散できる。
　水相に油相を添加する際の撹拌方法は、点眼剤等の組成物を製造する際に用いる一般的な撹拌方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。
　上述したように、本発明者らは、（Ｂ）非イオン界面活性剤の脂溶性有効成分（Ａ），（Ｃ）成分に対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより得られた粘膜用組成物が、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とする「ナノエマルション粒子」、つまり「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」を含むものであり（以下、「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」と記載する場合がある。）、外観均一の粘膜用組成物を得ることができると共に、意外にも脂溶性有効成分の安定性が向上し、粘膜への有効成分の吸着を向上させることを知見した。本発明者らは更に研究を進めた結果、以下の知見が得られた。本発明の組成物が、角膜へのビタミンＡへの吸着が高まった理由の一つには、「ビタミンＡフリー（Ｂ）非イオン界面活性剤」が眼表面に付着し、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の眼表面への付着を阻害するため、これらが減ったことで、角膜へのビタミンＡへの吸着が向上したことが推測される。
　「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」の割合、つまり、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を構成する（Ｂ）成分の、（Ｂ）成分全量に対する割合は、４４質量％未満が好ましく、４３質量％以下がより好ましい。なお、下限は０質量％、つまり含まれないことが好ましいが、１質量％でもよく、０．０１質量％でもよい。また、（Ｂ）成分全量に対する「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」を構成する（Ｂ）成分の割合は、５６質量％を超え１００質量％が好ましく、５７質量％以上がより好ましく、上限は限定されないが、９９質量％としてもよい。
　粘膜用組成物中の、「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」等の構成は、Ｅｌｕｅｎｔ　ｇｅｌ　ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定することができる。
　つまり、試料を、それぞれＲＩ（非イオン界面活性剤と脂溶性成分を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で検出し、その溶出時間とピーク面積により、「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子（ＲＩ＋ＵＶ検出）」、「フリーミセル（ＲＩ検出）」及び「遊離界面活性剤分子（ＲＩ検出）」に分離し、その割合を算出することができる。試料中にこれらが全部含まれているとすれば、ＲＩでは、（１）「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」、（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、（１）のピークが現れる。詳細な条件は実施例で説明する。
　粘膜への脂溶性有効成分の吸着率は１０％以上が好ましく、２０％以上がより好ましく、３０％を超えることがさらに好ましい。例えば、ビタミンＡを配合した本発明の眼科用組成物の場合、３倍希釈時のビタミンＡ吸着率は、１００％に近ければ近いほどよいが、ビタミンＡの配合量にも関わり、配合量が少ない場合にはより高い吸着率であることが好ましい。例えば、ビタミンＡ配合量が低配合量の場合の吸着率は５０％以上が好ましく、高配合量の場合には４０％以上が好ましい。なお、有効成分吸着率の測定方法は後述する実施例に記載の方法である。
　従って、本発明は、上記Ｉ－（１）～（３）及びＩＩ－（１），（２）の（Ａ），（Ｂ）成分の配合量及び比率の組成物であって、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするビタミンＡ含有ナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。
　例えば、（Ａ）ビタミンＡ０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤ンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０～７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、ビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。
　また、（Ａ）ビタミンＡと、（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤とからなる脂溶性有効成分０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（（Ａ）＋（Ｃ））：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～２４．０を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。
　脂溶性有効成分の配合量は、組成物全量に対し０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．００５～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０１～０．４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０５～０．１７５Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
　（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～２４．０であり、１：０．４～２０．０が好ましく、１：０．４～１５．０がより好ましく、１：０．４～１２．０がさらに好ましく、１：０．４～１０．０、１：０．４～７．０、１：０．９～２．０が特に好ましい。さらに（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤の場合には、１：０．４～１０．０がさらに好ましく、１：０．４～９．０、１：０．４～５．０が特に好ましく、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤の場合には、１：０．８～２０．０がさらに好ましく、１：２．０～２０．０、１：２．０～８．０が特に好ましい。（Ａ）～（Ｃ）成分の量は上記記載の通りである。
　さらに、（Ａ）ビタミンＡ０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０～７．０、及び（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物を提供する。
　（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０５Ｖ／Ｗ％以下がさらに好ましく、０．０２Ｖ／Ｗ％を超え０．０４Ｗ／Ｖ％以下が特に好ましい。
　（Ｂ）成分の配合量は、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０～７．０であり、１：３．０～６．０が好ましく、１：３．０～５．５がより好ましい。（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。
　（Ｃ）抗酸化剤
　本発明で用いられる抗酸化剤としては、酢酸ｄ－α－トコフェロール（ビタミンＥ）等の酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの抗酸化剤を配合することにより、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性（残存率）が向上する。
　（Ｃ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。（Ｃ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。
　本発明の粘膜用組成物は、そのまま液剤としてもよく、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には、眼科用組成物、より具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等の眼科用組成物、点鼻剤、点鼻スプレー剤、口腔・咽喉疾患用剤等の口腔スプレー剤、咽喉スプレー剤等が挙げられる。
［任意成分］
　本発明の組成物には、前記成分の他、粘膜用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、下記に示す各種薬物、各種添加剤等が挙げられ、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの成分としては、多価アルコール、緩衝剤、粘稠剤、糖類、防腐剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、保湿剤、薬物等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
　多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、粘膜用組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５～３Ｗ／Ｖ％である。
　緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、トロメタモール、各種アミノ酸類（イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。中でも、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。緩衝剤の含有量は、粘膜用組成物全量に対して０．００１～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１～５Ｗ／Ｖ％である。
　粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン等が挙げられる。粘稠剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１～１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％である。
　糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらはＤ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１～１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００５～５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％である。
　ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の粘膜用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０～９．０が好ましく、より好ましくは５．０～８．０であり、さらに好ましくは６．０～８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ－１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１～１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１～５Ｗ／Ｖ％、よりさらに好ましくは０．００１～３Ｗ／Ｖ％である。
　防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の粘膜用組成物は、刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤フリーとすることもできる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニド等が挙げられる。防腐剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１～５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～２Ｗ／Ｖ％である。防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。
　等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１～５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１～２Ｗ／Ｖ％である。
　安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。安定化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１～５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１～２Ｗ／Ｖ％である。
　清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール等が挙げられる。清涼化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、化合物の総量として、０．０００１～２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５～０．５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７～０．３Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
　薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε－アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12等）、アミノ酸（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（塩酸シクロペントラート、トロピカミド等）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン等）を適宜配合することができる。
　これらの成分の含有量は、製剤の種類、薬物の種類等に応じて適宜選択され、各種成分の含有量は当該技術分野で既知である。例えば、眼科用組成物とする場合、眼科用組成物全量に対して０．０００１～３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～１０Ｗ／Ｖ％の範囲から適宜選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物全量に対する含有量は、以下の通りである。
　充血除去剤であれば、例えば、０．０００１～０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５～０．３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％である。
　消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～５Ｗ／Ｖ％である。
　抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％である。
　水溶性ビタミンであれば、０．０００１～１Ｗ／Ｖ％、好ましくは、０．０００１～０．５Ｗ／Ｖ％である。
　アミノ酸であれば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～３Ｗ／Ｖ％である。
　サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％である。
　抗アレルギー剤であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％である。
　局所麻酔剤、散瞳剤、白内障治療剤であれば、例えば、０．００１～１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５～１Ｗ／Ｖ％である。
　水相の溶媒としては水を用いる。水としては、精製水、滅菌水等を用いることができ、水相に合わせて適宜選定されるが、組成物全量に対する含有量は全量を１００とできればよく（残部）、９０～９９．９９９Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５～９９．９９５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
　中でも、以下の任意成分が好ましい。
ＩＩＩ．低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムから選ばれる１種以上
　上記成分ＩＩＩを配合することで、脂溶性有効成分、特にビタミンＡの安定性をより向上させることができる。上記成分ＩＩＩとしては、低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。低級アルコールとしては、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール等が挙げられる。糖としては、ブドウ糖等が挙げられる。中でも、クロルフェニラミンマレイン酸塩、エタノール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリセリンが好ましい。
　成分ＩＩＩの配合量は、合計量として、組成物中０．０１～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～８Ｗ／Ｖ％がより好ましい。この範囲とすることで、ビタミンＡの安定性をより高める効果が得られる。
ＩＶ．無機塩、有機酸、有機酸塩、アミノ酸、アミノ酸塩、塩基性薬物及びその塩から選ばれる１種以上
　上記ＩＶ成分を配合することで、粘膜への脂溶性有効成分、特に目粘膜へのビタミンＡの吸着が顕著に向上する。上記成分ＩＶとしては、具体的に、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウム等の無機塩、クエン酸及びクエン酸ナトリウム等の有機酸及び有機酸塩、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、タウリン及びイプシロンアミノカプロン酸等のアミノ酸、アミノ酸塩、ピリドキシン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ベルベリン塩化物及びリゾチーム塩酸塩等の塩基性薬物及びその塩が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　成分ＩＶの組成物全量に対する含有量は、０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。上記範囲以上とすることで、成分ＩＶを配合する効果をより得ることができ、多すぎると浸透圧が高くなりすぎる。
［（Ｄ）清涼化剤］
　特に清涼化剤を配合する場合、下記発明を提供する。
［１］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％と、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～７．０、（Ｄ）清涼化剤を含有し、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
［２］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～７．０、及び（Ｄ）清涼化剤を含有し、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含み、（Ａ’）成分フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満であることを特徴とする粘膜用組成物。
［３］．（Ａ’）成分が、（Ａ－１）ビタミンＡ、及び（Ａ－２）酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールから選ばれる抗酸化剤である［１］又は［２］記載の粘膜用組成物。
［４］．（Ｄ）成分が、ｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ゲラニオール、リナロール、シネオール、ウイキョウ油、スペアミント油、ペパーミント油、ローズ油、クールミント油及びハッカ油から選ばれる［１］～［３］のいずれかに記載の粘膜用組成物。
［５］．油相の温度が６５～９０℃である［１］～［４］のいずれかに記載の粘膜用組成物。
［６］．眼科用組成物である［１］～［５］のいずれかに記載の粘膜用組成物。
［７］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％と、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～７．０とを含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、［１］又は［２］記載の粘膜用組成物の製造方法。
　上記のように、非イオン界面活性剤の脂溶性有効成分に対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより、界面活性剤の量を減らしても外観安定性を達成でき、界面活性剤の低減が可能になるため、メントールと界面活性剤共存による刺激感低減を同時に達成することができると共に清涼感の持続性が得られる。本発明は粘膜への脂溶性有効成分の吸着を高め、脂溶性有効成分の安定性を維持できる。
（Ａ’）脂溶性有効成分
　脂溶性有効成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。以下、（Ａ－１）～（Ａ－４）成分をまとめて表記する場合は（Ａ’）成分とする。
（Ａ－１）
　ビタミンＡ
　ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万～１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。
（Ａ－２）
　酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄ－α－トコフェロール（ビタミンＥ））、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチック酸等の抗酸化剤。
（Ａ－３）
　ビタミンＤ、ビタミンＫ等のビタミン類、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル等の免疫抑制剤、クラリスロマイシン、オフロキサシン等の抗菌剤、クロラムフェニコール、アシクロビル等の抗ウイルス剤、ジフェンヒドラミン、ケトプロフェン、サリチル酸グリコール、インドメタシン、アンレキサノクス、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル等の抗炎症剤、エピネフリン等の血管収縮剤、リドカイン等の局所麻酔剤。
（Ａ－４）
　ヒマシ油、ゴマ油等のグリセリド、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ラノリン等。
　（Ａ’）成分の配合量は、組成物全量に対し、（Ａ’）成分の総量として０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．０５～０．１５Ｗ／Ｖ％が好ましい。また、配合成分の有効性と用途に応じて適宜選択することができる。
　例えば、（Ａ－１）ビタミンＡを用いた粘膜用組成物や、眼科用組成物とする場合、組成物全量に対して、０．０００５～０．１５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、眼科用組成物が洗眼剤の場合、０．０００５～０．０２Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．００１～０．０１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。眼科用組成物が点眼剤の場合、０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１～０．１５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎると、エマルションにならずに分離するおそれがある。
　例えば、（Ａ－２）成分を用いた粘膜用組成物や、眼科用組成物とする場合、酢酸トコフェロールの配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンの配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
　（Ａ’）成分としては、（Ａ－１）ビタミンＡが好ましい。特に、（Ａ－１）ビタミンＡを用いた場合、ビタミンＡの安定性を維持すると共に、点眼時（涙液での希釈状態）における、角膜へのビタミンＡへの吸着を高めることができる。また、（Ａ－１）ビタミンＡと、（Ａ－２）酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールから選ばれる抗酸化剤とを併用することが好ましく、特に、（Ａ－２）抗酸化剤を２種以上併用するとよい。これにより、（Ａ－１）ビタミンＡの保存安定性（残存率）がより向上する。この併用の場合、（Ａ－２）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。（Ａ－２）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ－１）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。
　（Ｂ）非イオン界面活性剤
　本発明で用いる非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分として、その他の非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　本発明は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とするものであるが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを併用することが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）が好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられ、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。
　上記以外の非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。より具体的には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとしては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。２種以上を適宜組み合わせてもよい。
　（Ｂ）成分の配合量は、非イオン性界面活性剤全量として、組成物中０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％であって、０．０２～０．３Ｗ／Ｖ％が好ましい。この範囲とすることで、外観透明で、（Ａ’）成分が（Ａ－１）ビタミンＡを含有する場合は、ビタミンＡの安定性に優れ、角膜へのビタミンＡの吸着を向上させることができる。眼刺激の点からは、０．３Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．２Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。
　また、（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～７．０であり、１：０．７～５．０が好ましく、１：０．９～４．０がより好ましい。（Ａ’）脂溶性有効成分あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。一方、（Ａ’）脂溶性有効成分あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観がより均一、透明で、製剤の外観安定性に優れた粘膜用組成物を得ることができるが、例えば、角膜等への（Ａ’）脂溶性有効成分の吸着を向上させる効果が不十分となり、結果として、目的とする脂溶性有効成分の作用向上効果が不十分となる。本発明においては、７．０以下で、脂溶性有効成分の角膜等の粘膜への吸着性が向上し、（Ａ’）成分の効果が少ない量で発揮され、刺激が低減されるだけでなく、適度な清涼感の持続効果が得られる。
　さらに、（Ａ’）成分が（Ａ－１）ビタミンＡを含有する場合は、ビタミンＡの安定性や吸着性、組成物の外観の点から、下記の量及び比率が好ましい。
Ｉ－（１）：ＨＣＯ－ＶＡ低濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：３．０～１０．０
Ｉ－（２）：ＨＣＯ－ＶＡ中濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～１０．０であり、１：１．６～８．０未満が好ましい。
Ｉ－（３）：ＨＣＯ－ＶＡ高濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．２Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び／又はモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～５．０
　（Ｄ）清涼化剤
　清涼化剤としては、ｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ゲラニオール、リナロール、シネオール、ウイキョウ油、スペアミント油、ペパーミント油、ローズ油、クールミント油及びハッカ油等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ゲラニオールが好ましい。
　（Ｄ）成分の配合量は、清涼化剤全量として、組成物中０．００１～０．０５Ｗ／Ｖ％であって、０．００３～０．０３Ｗ／Ｖ％が好ましい。この範囲とすることで、刺激がなく、適度な清涼感が持続する差し心地が得られる。
　上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られる上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物である。粘膜用組成物の製造方法としては下記が挙げられる。
　（Ａ’）脂溶性有効成分０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～７．０を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む製造方法。
　「油相」には、（Ａ’）「脂溶性有効成分」、（Ｂ）成分のような非イオン界面活性剤等の「油相配合成分」が配合され、「水相」には、水、及び水に溶解する水溶性成分（水溶性薬物、無機塩、水溶性高分子、防腐剤等）等の「水相配合成分」が配合される。（Ｄ）清涼化剤は、油相に添加してもよいし、（Ｄ）清涼化剤の中でも水に溶けるものであれば、一部を水相には配合してもよく、また、清涼化剤をプロピレングリコール等の多価アルコールに予備溶解した予備溶解物（小物）を、例えば上記撹拌後に別途添加してもよい。
　粘膜用組成物に対する油相配合成分濃度は、３．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、１．０Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。この範囲とすることで、外観均一性がより向上する。
［（Ｅ）ホウ酸及び／又はホウ砂］
　特にホウ酸及び／又はホウ砂を配合する場合、下記発明を提供する。
［１］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２５、及び（Ｃ）ホウ酸及び／又はホウ砂０．５～２．０Ｗ／Ｖ％を含有する組成物であって、
　上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
［２］．（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比が、１：０．４～１０である［１］記載の組成物。
［３］．（Ｃ）成分の含有量が０．８～１．７Ｗ／Ｖ％である［１］又は［２］記載の組成物。
［４］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：５～２５、及び（Ｃ）ホウ酸及び／又はホウ砂１．２～２．０Ｗ／Ｖ％を含有する組成物であって、
　上記（Ａ’）及び（Ｂ－ＩＩ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ－ＩＩ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
［５］．（Ｂ－ＩＩ）の含有量が０．６～１．５Ｗ／Ｖ％である［４］記載の組成物。
［６］．油相の温度が６５～９０℃である［１］～［５］のいずれかに記載の組成物。
［７］．さらに、（Ｄ）エデト酸ナトリウム及び／又はトロメタモールを含有する［１］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］．防腐剤を含有しない［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］．粘膜用組成物である［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。
［１０］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２５を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、［１］記載の組成物の製造方法。
［１１］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：５～２５を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、［４］記載の組成物の製造方法。
［１２］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ）ホウ酸及び／又はホウ砂０．５～２．０Ｗ／Ｖ％を含有する組成物であって、上記（Ｂ）成分が、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２５、又は（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：５～２５であり、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含み、（Ａ’）成分フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満であることを特徴とする組成物。
　上記のように、非イオン界面活性剤の脂溶性有効成分に対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより、少ない非イオン界面活性剤量で、脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む組成物が得られ、さらに、ホウ酸及び／又はホウ砂を特定量配合することで、組成物の外観が透明で、防腐力が向上し、かつ刺激が抑制される。また、粘膜への脂溶性有効成分の吸着を高め、脂溶性有効成分の安定性を維持できる。
　以下、（Ａ－１）～（Ａ－４）成分をまとめて表記する場合は（Ａ’）成分、（Ｂ－Ｉ）、（Ｂ－ＩＩ）成分をまとめて表記する場合は（Ｂ）成分とする。
（Ａ’）脂溶性有効成分
　脂溶性有効成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
（Ａ－１）
　ビタミンＡ
　ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万～１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。
（Ａ－２）
　酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄ－α－トコフェロール（ビタミンＥ））、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチック酸等の抗酸化剤。
（Ａ－３）
　ビタミンＤ、ビタミンＫ等のビタミン類、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル等の免疫抑制剤、クラリスロマイシン、オフロキサシン等の抗菌剤、クロラムフェニコール、アシクロビル等の抗ウイルス剤、ジフェンヒドラミン、ケトプロフェン、サリチル酸グリコール、インドメタシン、アンレキサノクス、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル等の抗炎症剤、エピネフリン等の血管収縮剤、リドカイン等の局所麻酔剤。
（Ａ－４）
　ヒマシ油、ゴマ油等のグリセリド、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ラノリン等。
　（Ａ’）成分の含有量は、組成物全量に対し、（Ａ’）成分の総量として０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。また、配合成分の有効性と用途に応じて適宜選択することができる。
　例えば、（Ａ－１）ビタミンＡを用いた組成物や、眼科用組成物とする場合、組成物全量に対して、０．００５～０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、眼科用組成物が洗眼剤の場合、０．００５～０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１５～０．０４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。眼科用組成物が点眼剤の場合、０．００５～０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎると、エマルションにならずに分離するおそれがある。
　例えば、（Ａ－２）成分を用いた組成物や、眼科用組成物とする場合、酢酸トコフェロールの配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンの配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
　（Ａ’）成分としては、（Ａ－１）ビタミンＡが好ましい。特に（Ａ－１）ビタミンＡを用いた場合、ビタミンＡの安定性を維持することができる。また、ビタミンＡへの吸着を顕著に高めることができる。（Ａ’）成分として（Ａ－１）ビタミンＡを含有する場合は、（Ａ－１）成分と、（Ａ－２）成分の抗酸化剤、好適には酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を１種以上、好ましくは２種以上併用するとよい。これにより、（Ａ－１）ビタミンＡの保存安定性（残存率）がより向上する。この併用の場合、（Ａ－２）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。（Ａ－２）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ－１）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。
（Ｂ）非イオン界面活性剤
　本発明で用いる非イオン界面活性剤としては、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。
（Ｂ－Ｉ）
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。
（Ｂ－ＩＩ）
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとしては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。
（Ｂ－Ｉ）の場合
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．５Ｗ／Ｖ％以下であり、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましい。０．５Ｗ／Ｖ％以下とすることで、ビタミンＡ保存安定性と保存効力の悪化を防止する。また、（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２５であり、１：０．４～２５．０、１：０．４～１０、１：０．５～７．０が好ましい。（Ａ’）脂溶性有効成分あたりの（Ｂ－Ｉ）をこの比率で配合することで、外観澄明で、ビタミンＡ保存安定性と保存効力の優れた組成物となる。
（Ｂ－ＩＩ）の場合
　（Ｂ－ＩＩ）成分の配合量は、０．６～２Ｗ／Ｖ％であり、０．６～１．５Ｗ／Ｖ％が好ましい。配合量が少ないと外観澄明性が悪化する。配合量が多いと眼刺激性及びビタミンＡ保存安定性、保存効力が悪化する。また、（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：５～２５であり、１：６～２０が好ましい。（Ａ）脂溶性有効成分あたりの（Ｂ－ＩＩ）をこの比率で配合することで、外観澄明で、ビタミンＡ保存安定性と保存効力の優れた組成物となる。
　さらに、（Ａ’）成分が（Ａ－１）ビタミンＡを含有する場合は、ビタミンＡの安定性や吸着性、組成物の外観の点から、下記の量及び比率が好ましい。
Ｉ－（１）：ＨＣＯ－ＶＡ低濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：３．０～１０．０
Ｉ－（２）：ＨＣＯ－ＶＡ中濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～７．０であり、ビタミンＡの吸着の点では１：１．６～３未満が好ましく、組成物の透明性の点からは１：３～７、１：３～７．０が好ましい。
Ｉ－（３）：ＨＣＯ－ＶＡ高濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～５．０
ＩＩ－（１）：ＥＯＰＯ－ＶＡ低濃度
　（Ａ－１）ビタミンＡ０．００３～０．０２５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーを、（Ａ－１）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：１１～２４
ＩＩ－（２）：ＥＯＰＯ－ＶＡ高濃度
　（Ａ－１）ビタミンＡ０．０２５を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーを、（Ａ－１）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：８～１３
（Ｅ）ホウ酸及び／又はホウ砂
　本発明の脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む組成物に、（Ｅ）成分を併用することにより、防腐力が向上し、かつ刺激が抑制された組成物を得ることができる。
（Ｅ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．５～２．０Ｗ／Ｖ％であり、０．８～１．７Ｗ／Ｖ％が好ましい。（Ｅ）成分の配合量が少なすぎると、目的とする防腐効力が得られず、多すぎると、浸透圧が高くなり、眼刺激の原因となるおそれがある
（Ｆ）エデト酸ナトリウム及び／又はトロメタモール
　本発明の組成物には、防腐効力を高める点から、さらに（Ｆ）エデト酸ナトリウム及び／又はトロメタモールを配合するとよい。その含有量は、組成物全量に対して０．０１～２．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～１．０Ｗ／Ｖ％がより好ましい。また、（Ａ）成分としてビタミンＡを用いた場合は、ビタミンＡの粘膜への吸着向上効果が得られる。
　上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られる上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物である。本発明の組成物としては、少なくとも上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む。製造方法としては、下記が挙げられる。
　（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２５を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む製造方法。
　（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：５～２５を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む製造方法。
　なお、「油相」には、（Ａ’）「脂溶性有効成分」、（Ｂ）成分のような非イオン界面活性剤等の「油相配合成分」が配合され、「水相」には、水、及び水に溶解する水溶性成分（水溶性薬物、無機塩、水溶性高分子、防腐剤等）等の「水相配合成分」が配合される。なお、上記（Ｅ）成分、（Ｆ）成分は、「油相」を添加する前の「水相」に配合することが好ましい。水相に対する油相配合成分濃度は、１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．５Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。この範囲とすることで、外観均一性がより向上する。
［（Ｇ）水溶性高分子化合物］
　特に水溶性高分子化合物］を配合する場合、下記発明を提供する。
［１］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～１０、及び（Ｇ）水溶性高分子化合物を含有する組成物であって、
　上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
［２］．（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比が、１：０．４～５である［１］記載の組成物。
［３］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：７～１１、及び（Ｇ）水溶性高分子化合物を含有する組成物であって、
　上記（Ａ’）及び（Ｂ－ＩＩ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）及び（Ｂ－ＩＩ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
［４］．（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比が、１：８．０～１０である［３］記載の組成物。
［５］．油相の温度が６５～９０℃である［１］～［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］．粘膜用組成物である［１］～［５］のいずれかに記載の組成物。
［７］．コンタクトレンズ装着時用組成物である［１］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～１０．０を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、［１］記載の組成物の製造方法。
［９］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：７～１１を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、［３］記載の組成物の製造方法。
［１０］．（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～１０、及び（Ｇ）水溶性高分子化合物を含有する組成物、又は
（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：７～１１、及び（Ｇ）水溶性高分子化合物を含有する組成物であって、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含み、（Ａ’）成分フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満であることを特徴とする組成物。
　上記のように、非イオン界面活性剤の脂溶性有効成分に対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより、少ない非イオン界面活性剤量で、脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む、外観が透明な組成物が得られ、さらに、水溶性高分子化合物を特定量配合することで、乾燥（乾き目）が改善され、刺激が抑制される。また、本発明は粘膜への脂溶性有効成分の吸着を高め、脂溶性有効成分の安定性を維持できる。
　以下、（Ａ－１）～（Ａ－４）成分をまとめて表記する場合は（Ａ’）成分、（Ｂ－Ｉ）、（Ｂ－ＩＩ）成分をまとめて表記する場合は（Ｂ）成分とする。
（Ａ’）脂溶性有効成分
　脂溶性有効成分としては特に限定されないが、以下のようなものが含まれ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
（Ａ－１）
　ビタミンＡ
　ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万～１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。
（Ａ－２）
　酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄ－α－トコフェロール（ビタミンＥ））、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチック酸等の抗酸化剤。
（Ａ－３）
　ビタミンＤ、ビタミンＫ等のビタミン類、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤、シクロスポリン、タクロリムス、パクリタキセル等の免疫抑制剤、クラリスロマイシン、オフロキサシン等の抗菌剤、クロラムフェニコール、アシクロビル等の抗ウイルス剤、ジフェンヒドラミン、ケトプロフェン、サリチル酸グリコール、インドメタシン、アンレキサノクス、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル等の抗炎症剤、エピネフリン等の血管収縮剤、リドカイン等の局所麻酔剤。
（Ａ－４）
　ヒマシ油、ゴマ油等のグリセリド、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ラノリン等。
（Ａ’）成分の含有量は、組成物全量に対し、（Ａ’）成分の総量として０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。また、配合成分の有効性と用途に応じて適宜選択することができる。
　例えば、（Ａ－１）ビタミンＡを用いた組成物や、眼科用組成物とする場合、組成物全量に対して、０．００５～０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、眼科用組成物が洗眼剤の場合、０．００５～０．０５Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１５～０．０４Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。眼科用組成物が点眼剤の場合、０．００５～０．３Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎると、エマルションにならずに分離するおそれがある。
　例えば、（Ａ－２）成分を用いた組成物や、眼科用組成物とする場合、酢酸トコフェロールの配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンの配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
　（Ａ’）成分としては、（Ａ－１）ビタミンＡを含有することが好ましい。特に（Ａ－１）ビタミンＡを用いた場合、ビタミンＡの安定性を維持することができる。また、ビタミンＡへの吸着を顕著に高めることができる。（Ａ’）成分として（Ａ－１）ビタミンＡを含有する場合は、（Ａ－１）成分と、（Ａ－２）成分の抗酸化剤、好適には酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤を１種以上、好ましくは２種以上併用するとよい。これにより、（Ａ－１）ビタミンＡの保存安定性（残存率）がより向上する。この併用の場合、（Ａ－２）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。（Ａ－２）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３～０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ－１）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。
　（Ｂ）非イオン界面活性剤
　本発明で用いる非イオン界面活性剤としては、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーが挙げられる。
（Ｂ－Ｉ）
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。
（Ｂ－ＩＩ）
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとしては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。
（Ｂ－Ｉ）の場合
　（Ｂ－Ｉ）成分の配合量は、組成物全量に対して０．５Ｗ／Ｖ％以下であり、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましい。０．５Ｗ／Ｖ％以下とすることで、ビタミンＡ保存安定性の悪化を防止する。また、（Ａ’）：（Ｂ－１）で表される質量比で１：０．４～１０であり、１：０．４～１０．０、１：０．４～５．０が好ましく、１：０．４～５．０がより好ましい。
（Ｂ－ＩＩ）の場合
　（Ｂ－ＩＩ）成分の配合量は、０．６～２Ｗ／Ｖ％であり、０．６～１．５Ｗ／Ｖ％Ｗ／Ｖ％が好ましい。配合量が少ないと外観澄明性が悪化する。配合量が多いと眼刺激性及びビタミンＡ保存安定性が悪化する。また、（Ａ’）：（Ｂ－２）で表される質量比で１：７～１１であり、１：７．０～１１．０、１：８．０～１０．０が好ましい。
　（Ａ’）成分あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。一方、（Ａ’）成分あたりの（Ｂ）非イオン界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観透明で、製剤の外観安定性に優れた組成物を得ることができるが目的とする（Ａ’）成分、例えばビタミンＡの作用（角膜・結膜損傷治癒効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善）向上効果が不十分となり、眼刺激が高くなるおそれがある。
　さらに、（Ａ’）成分が（Ａ－１）ビタミンＡを含有する場合は、ビタミンＡの安定性や吸着性、組成物の外観の点から、下記の量及び比率が好ましい。
Ｉ－（１）：ＨＣＯ－ＶＡ低濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：３．０～１０．０
Ｉ－（２）：ＨＣＯ－ＶＡ中濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～７．０であり、ビタミンＡの吸着の点では１：１．６～３未満が好ましく、組成物の透明性の点からは１：３～７、１：３～７．０が好ましい。
Ｉ－（３）：ＨＣＯ－ＶＡ高濃度
（Ａ－１）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ－１）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～５．０
ＩＩ－（１）：ＥＯＰＯ－ＶＡ低濃度
　（Ａ－１）ビタミンＡ０．００３～０．０２５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーを、（Ａ－１）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：１１～２４
ＩＩ－（２）：ＥＯＰＯ－ＶＡ高濃度
　（Ａ－１）ビタミンＡ０．０２５を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下、
（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーを、（Ａ－１）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：８～１３
（Ｇ）水溶性高分子化合物
　本発明の脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子を含む組成物に、（Ｇ）成分を併用することにより、乾き目が改善され、かつ刺激が抑制された組成物を得ることができる。また、（Ａ’）成分としてビタミンＡを用いた場合は、ビタミンＡ安定性向上効果、ビタミンＡの粘膜への吸着向上効果が得られる。
　（Ｇ）水溶性高分子化合物としては、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン等が挙げられる。水溶性高分子化合物の組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１～１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％である。
　より具体的には、ヒアルロン酸及びその塩は、０．００１～０．０５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～０．０３Ｗ／Ｖ％がより好ましい。コンドロイチン硫酸及びその塩は、０．０５～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．２５～０．７５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。ポリビニルピロリドンは０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースは、０．０１～１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。ポリビニルアルコールは、０．０１～２．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１～１．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。上記範囲以上とすることで、眼の乾きを緩和する効果をより得ることができ、一方、配合量が多すぎると、粘度が高くなり、べたつきの原因となるおそれがある。
　（Ｇ）水溶性高分子化合物を配合する場合にも、防腐効力を高める点から、さらに（Ｆ）エデト酸ナトリウム及び／又はトロメタモールを配合するとよい。その含有量は、組成物全量に対し０．０１～２．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～１．０Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
　上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られる上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物である。本発明の組成物としては、少なくとも上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む。製造方法としては、下記が挙げられる。
　（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～１０を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む製造方法。
　（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー０．６～２Ｗ／Ｖ％、かつ（Ａ’）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：７～１１を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む製造方法。
　なお、「油相」には、（Ａ’）「脂溶性有効成分」、（Ｂ）成分のような非イオン界面活性剤等の「油相配合成分」が配合され、「水相」には、水、及び水に溶解する水溶性成分（水溶性薬物、無機塩、水溶性高分子、防腐剤等）等の「水相配合成分」が配合される。上記（Ｇ）成分は、「油相」を添加する前の「水相」に配合することか好ましい。水相に対する油相配合成分濃度は、１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．５５Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。この範囲とすることで、外観均一性がより向上する。
　眼科用組成物としては、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられ、点眼剤が好ましい。中でも、コンタクトレンズ使用者はドライアイになりやすいため、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等のコンタクトレンズ用として好適である。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ（酸素非透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ）、ソフトコンタクトレンズ（使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルレンズ等）等が挙げられる。
　本発明の粘膜用組成物の粘度は１～１００ｍＰａ・ｓが好ましく、１～５０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１～３０ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ　ＥＬＤ－Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
　本発明の粘膜用組成物を充填する容器の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンが好ましく、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。ポリエチレンテレフタレートとしては、容器として成形可能なものであればよく、グレード等は、特に問わない。容器は、紫外線遮断可能な容器が好ましい。
　本発明の粘膜用組成物を容器に充填するときは、滅菌フィルター等を用い無菌的に充填することが好ましい。充填する容器は、充填した組成物がなくなるまでキャップを開け閉めして何度でも使えるタイプでもよく、一度開けたら使い切るタイプ（ユニットドーズタイプ）でもよい。また、何度でも使えるタイプの場合、内容物の排出口に微細孔フィルターがあり、細菌や異物が容器内に入らないようなものでもよい。これら容器も充填するときは無菌であることが好ましい。
　本発明の粘膜用組成物を充填した容器は、包装体で密封され、容器と包装体の間（インナースペース）に不活性ガスが充填されていることが好ましい。不活性ガスとしては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等のガスが挙げられる。また、脱酸素剤を包装体に入れて密封してもよく、酸素吸収機能をもつフィルムを使用した包装体に入れてもよい。
　本発明の粘膜用組成物は、特定の形態に限定されず、目的に応じて液剤、スプレー剤として使用することができる。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。
　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
　　［実施例及び比較例］
　表中に記載の水相温度、油相温度で、下記製法で表中に記載の組成（Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ））の粘膜用組成物（眼科用組成物）を得た。得られた組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
　油相（レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ、１７４万Ｉ．Ｕ．）、酢酸ｄ－α－トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）を、設定温度で加温し均一に混合し、設定温度で加温した水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。
［粒子径］
　光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計（ＬＢ－５００、（株）堀場製作所）を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行った。
［外観（透過率（％））］
　製造直後の眼科用組成物について、日立分光光度計Ｕ－３３１０を用いて、波長６００ｎｍ　における透過率（％）を室温で測定した。
［外観　均一性］
　油性成分が分離したものを「×」、油性成分が分離せず外観透過率（％）が８０％未満を「○」、８０％以上を「◎：透明」として判断した。
［ビタミンＡ安定性（残存率％）］
　ビタミンＡ含量を、製造直後及び密封したガラスアンプルにて７０℃で１週間保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたビタミンＡ含量から、下記式に基づき、ビタミンＡ残存率（％）を算出した。
　ビタミンＡ残存率（％）＝［保存後のビタミンＡ含有量／製造直後のビタミンＡ含有量］×１００
［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時想定）］
　角膜表面とＣ８の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンＡ吸着モデルとしてＣ８シリカゲルへのビタミンＡ吸着率を測定した。
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し、乾燥した。
（ｉｉ）サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ、１０分間撹拌した。なお、ビタミンＡが高濃度の場合Ｉ－（３）では、Ｃ８シリカゲル０．４ｇとし、（Ｂ－ＩＩ）の場合には１．５ｇを用いて検討した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量をＵＶ分光法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製　ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤　Ｃ８　（粒子径５０μｍ、細孔径６５Å）
＜吸光度測定条件＞
装置：株式会社島津製作所　ＭｕｌｔｉＳｐｅｃ－１５００
測定波長：３３０ｎｍ
測定温度：室温
［脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（質量％）］
　「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」の割合を、Ｅｌｕｅｎｔ　ｇｅｌ　ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定した。
（ｉ）各種濃度（０．００２７質量％、０．０８質量％、０．１６質量％、０．３質量％、０．５質量％、１．０質量％、３．０質量％）の非イオン界面活性剤水溶液（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ））をＥＧＰＣにより測定し、活性剤濃度とＲＩピーク面積値の検量線を作成した。
（ｉｉ）ＥＧＰＣ測定条件
カラム：Ｓｕｐｅｒｏｓｅ　６　１０／３００　ＧＬ（１０×３００ｍｍ）
注入：１００μＬ
溶出液：ＨＣＯ水溶液（５００ｐｐｍ）
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出：ＲＩ、ＵＶ（２８０ｎｍ）
（ｉｉｉ）試料をＥＧＰＣにより解析し、非イオン界面活性剤と、油性成分（脂溶性有効成分）を、それぞれＲＩ（非イオン界面活性剤と油性成分を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で同時に検出した。ＲＩでは（１）「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、ＲＩと同じ溶出時間に（１）のピークが現れる。（１）以外のピーク（ＲＩ）を、「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」として、（ｉ）で求めた検量線よりＲＩピーク面積値から活性剤濃度を算出した。表中に「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（％）」を示す。なお、脂溶性有効成分に、レチノールパルミチン酸エステル等の（Ａ）ビタミンＡを有する場合、「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（％）」を、「ビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合（％）」と表記する場合がある。
　実施例の粘膜用組成物（眼科用組成物）には、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子が確認された。実施例１－４のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートを図１に示す。なお、実施例の粘膜用組成物は、ピークトップの溶出時間が１２分未満に出現するピーク（ＵＶ）が得られ、ピークトップが１２分以上に出現するピーク（比較的粒子径が小さいもの（ＵＶ））は見られなかった。詳細には、図１から、ＲＩでは９分と３６分に、ＵＶでは９分にのみピークが認められた。即ち、実施例１－４は、溶出時間９分にＲＩとＵＶのピークがあることから（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の存在が、溶出時間３６分にＲＩのみのピークであることから（３）「遊離界面活性剤分子」の存在が、確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　なお、実施例１－１、１－４について、上記［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時想定）］の（ｉｉ）「サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ」を「原液サンプル１０ｍＬにＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ」にする以外は同様に評価を行ったところ、ビタミンＡ吸着率（％）は、実施例１－１が６５％、実施例１－４の場合３０％であり、サンプルを希釈させない場合、粘膜等への（Ａ）成分の吸着を向上させる顕著な効果を得る点では、（Ａ）に対する（Ｂ）の量が少ない方がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　［実施例Ｉ－（１）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　［実施例Ｉ－（２）－Ｌ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　［実施例Ｉ－（３）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　ビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合は、実施例３は２８．５質量％、実施例４は３０．７質量％、比較例２は４７．１質量％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　［実施例ＩＩ－（１）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　［実施例ＩＩ－（２）］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　［実施例ＩＩＩ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　［実施例ＩＶ］
［３倍希釈時のビタミンＥ吸着率（％）（点眼時想定）］
　ビタミンＡ吸着率と同様にＣ８シリカゲルを用いた試験を行った後、シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＥ量と吸着させる前のビタミンＥ量を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。得られたビタミンＥ量を比較し、ビタミンＥ吸着率を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　本発明の眼科用組成物の処方例を下記に示す。なお得られた粘膜用組成物（眼科用組成物）は、外観が均一で、点眼時（涙液での希釈状態）における角膜へのビタミンＡへの吸着率が高いものであった。

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　　［清涼化剤：実施例１～２４、比較例１～４］
　表中に記載の水相温度で、下記製法で表中に記載の組成（Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ））の粘膜用組成物（眼科用組成物）を得た。得られた組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
　油相（レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ、１７４万Ｉ．Ｕ．）、酢酸ｄ－α－トコフェロール（酢酸トコフェロール：ビタミンＥ）、ジブチルヒドロキシトルエン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）を、設定温度（８５℃）で加温し均一に混合し、設定温度で加温した水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、水相温度を５０℃以下まで冷却した後、プロピレングリコールに予備溶解した（Ｄ）成分を徐々に投入し攪拌溶解する。他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう生成水を添加した。なお、表中では（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比の（Ａ’）１に対する（Ｂ）の部分を、（Ｂ）／（Ａ’）として示す。また、（ビタミンＡ（ＶＡ））：（Ｂ）で表される（ＶＡ）１に対する（Ｂ）の部分を（Ｂ）／（Ａ－１）として表す。
　［粒子径］
　光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計（ＬＢ－５００、（株）堀場製作所）を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行った。なお、実施例の粒子径は、１ｎｍ以上５００ｎｍ未満であり、ナノエマルション粒子を含む組成物であった。
［外観（透過率（％））］
　製造直後の眼科用組成物について、日立分光光度計Ｕ－３３１０を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を室温で測定した。
［外観（透明性）］
　油性成分が分離したものを「×」、上記外観透過率（％）が８０％未満を「○」、８０％以上９０％未満を「◎」、９０％以上を「◎◎」として判断した。
［眼刺激性（刺激のなさ）］
　目の乾燥感やかゆみの症状がある被験者（敏感パネラー）４名が、眼科用組成物１～２滴を点眼し、眼刺激性を下記評価基準で評価した。
〈評価基準〉
刺激は強い　　　　　　　　　１点
刺激はやや強い　　　　　　　２点
刺激が弱い　　　　　　　　　３点
刺激をほとんど感じない　　　４点
刺激を全く感じない　　　　　５点
　得られた評価点の平均値から、眼刺激性（刺激のなさ）を示す。
平均点が４点以上　　◎
３点以上４点未満　　○
２点以上３点未満　　△
２点未満　　　　　　×
［清涼感の持続］
　目の乾燥感やかゆみの症状がある被験者（敏感パネラー）４名が、眼科用組成物１～２滴を点眼し、気持ちよいと感じる清涼感の時間を測定した。結果を４名の平均値から下記で示す。
４分以上　　　　　　◎
３分以上４分未満　　○
３分未満　　　　　　△
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　下記実施例及び比較例について、下記評価をおこなった。
［ビタミンＡの安定性］
＜ビタミンＡ残存率＞
　ビタミンＡ（レチノールパルミチン酸エステル）含量を、製造直後及び密封したアンプルにて７０℃で１週間保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000037
［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時の涙液による希釈を想定）］
　角膜表面とＣ８の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンＡ吸着モデルとしてＣ８シリカゲルへのビタミンＡ吸着率を測定した。
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し乾燥した。
（ｉｉ）サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ１０分間撹拌した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製　ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤　Ｃ８　（粒子径５０μｍ、細孔径６５Å）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　ビタミンＡの安定性もよく、ビタミンＡ吸着率が高いので、ビタミンＡの効果がより発揮され、眼の乾燥感や疲れ目に効果的な眼科用組成物が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　下記参考例１について下記方法で、脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合を測定した。
［脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（質量％）］
　「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」の割合を、Ｅｌｕｅｎｔ　ｇｅｌ　ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定した。
（ｉ）各種濃度（０．００２７質量％、０．０８質量％、０．１６質量％、０．３質量％、０．５質量％、１．０質量％、３．０質量％）の非イオン界面活性剤水溶液（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ））をＥＧＰＣにより測定し、活性剤濃度とＲＩピーク面積値の検量線を作成した。
（ｉｉ）ＥＧＰＣ測定条件
カラム：Ｓｕｐｅｒｏｓｅ　６　１０／３００　ＧＬ（１０×３００ｍｍ）
注入：１００μＬ
溶出液：ＨＣＯ水溶液（５００ｐｐｍ）
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出：ＲＩ、ＵＶ（２８０ｎｍ）
（ｉｉｉ）試料をＥＧＰＣにより解析し、非イオン界面活性剤と、油性成分（脂溶性有効成分）を、それぞれＲＩ（非イオン界面活性剤と油性成分を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で同時に検出した。ＲＩでは（１）「脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子」（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、ＲＩと同じ溶出時間に（１）のピークが現れる。（１）以外のピーク（ＲＩ）を、「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤」として、（ｉ）で求めた検量線よりＲＩピーク面積値から活性剤濃度を算出した。表中に「脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合（％）」を示す。
　参考例１（油相（レチノールパルミチン酸エステル：ビタミンＡ、１７４万Ｉ．Ｕ．））０．０２６Ｗ／Ｖ％、酢酸ｄ－α－トコフェロール０．０５Ｗ／Ｖ％、ジブチルヒドロキシトルエン０．００５Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）０．１Ｗ／Ｖ％を、８５℃で加温し均一に混合し、８５℃の水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。得られた参考例１のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートを図１に示す。なお、参考例１の粘膜用組成物は、ピークトップの溶出時間が１２分未満に出現するピーク（ＵＶ）が得られ、ピークトップが１２分以上に出現するピーク（比較的粒子径が小さいもの（ＵＶ））は見られなかった。詳細には、図１から、ＲＩでは９分と３６分に、ＵＶでは９分にのみピークが認められた。即ち、参考例１は、溶出時間９分にＲＩとＵＶのピークがあることから（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の存在が、溶出時間３６分にＲＩのみのピークであることから（３）「遊離界面活性剤分子」の存在が確認された。
　上記結果から、参考例１及び実施例の粘膜用組成物（眼科用組成物）には、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子が確認された。実施例についてもＥＧＰＣを行ったところ、ＲＩ及びＵＶにおいて同じ溶出時間に（１）のピークが現れ、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」が確認された。実施例１７のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートを図２に示す。ＲＩにおける４２分頃に見られるピークは、清涼化剤等の添加成分が検出されたものである。参考例１よりも実施例１７は粒子径が小さいため、（１）のピークの溶出時間は１４分となっている。参考例１及び実施例は、脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４３質量％以下であった。具体的には、参考例１は４１質量％、実施例１７は１８．６質量％、比較例５は４４．０質量％であった。
　本発明の処方例（表４３：点眼剤又は洗眼剤、表４４：点眼剤、表４５：点眼剤）を下記に示す。なお、処方例の組成物は、実施例と同様に、ナノエマルション粒子が形成され、外観均一で、眼刺激がなく、気持ちのよい清涼感が持続した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　　［ホウ酸及び／又はホウ砂：実施例１～１７、比較例１～５］
　表中に記載の水相温度、油相温度で、下記製法で表中に記載の組成（Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ））の粘膜用組成物（眼科用組成物）を得た。得られた組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
　油相（Ａ’）成分及び（Ｂ）成分を、設定温度（６５～９０℃）で加温し均一に混合し、（Ｅ）成分を含有し、設定温度で加温した水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。なお、表中では（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比の（Ａ’）１に対する（Ｂ）の部分を、（Ｂ）／（Ａ’）として示す。また、（ビタミンＡ（ＶＡ））：（Ｂ）で表される（ＶＡ）１に対する（Ｂ）の部分を（Ｂ）／（Ａ－１）として表す。
［粒子径］
　光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計（ＬＢ－５００、（株）堀場製作所）を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行った。なお、実施例の粒子径は、１ｎｍ以上１４０ｎｍであり、ナノエマルション粒子を含む組成物であった。
［外観（透過率（％））］
　製造直後の組成物について、日立分光光度計Ｕ－３３１０を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を室温で測定した。
［外観（透明性）］
　油性成分が分離したものを「×」、上記外観透過率（％）が８０％未満を「○」、８０％以上９０％未満を「◎」、９０％以上を「◎◎」として判断した。
［眼刺激性（刺激のなさ）］
　ドライアイに悩むＯＡ機器操作者（敏感パネラー）４名が、眼科用組成物１～２滴を点眼し、眼刺激性を下記評価基準で評価した。
〈評価基準〉
２点：刺激を感じた
１点：刺激をやや感じた
０点：刺激を感じなかった
　４人の合計点から、下記基準で眼刺激性（刺激のなさ）を示す。
◎：０～１点
○：２～３点
△：４～５点
×：６点以上
　上記が３点以下のものを良好なものと判断した。
［保存効力試験］
　組成物を１００ｍＬとして試験液（実施例及び比較例）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十六改正日本薬局方参考情報　保存効力試験方法に従い、防腐力を評価した。具体的には、グラム陰性細菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を１０5～１０6ＣＦＵ／ｍＬになるよう試験液に接種し、２３℃で保管した。接種１４日後の試験液をサンプリングし、カンテン平板混釈法にて試験液中の菌数を測定し、下記式に従って生存率を求めた。また、測定した試験液中の菌数から、下記判定基準に基づいて、試験液の防腐効力を評価した。
＜式＞
生存率（％）＝（１４日後の菌数／初期菌数）×１００
＜判定基準＞
○：１４日後の生存率が０．１％以下である
×：１４日後の生存率が０．１％より多い
　下記方法で実施例の組成物についてビタミンＡの安定性を評価したところ、全て５５％以上の安定なものであった。
［ビタミンＡの安定性］
＜ビタミンＡ残存率＞
　ビタミンＡ（レチノールパルミチン酸エステル）含量を、製造直後及び密封したアンプルにて７０℃で１週間保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000047
　下記方法で実施例の組成物についてビタミンＡの吸着性を評価したところ、全て１９％以上のものであった。
［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時想定）］
　角膜表面とＣ８の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンＡ吸着モデルとしてＣ８シリカゲルへのビタミンＡ吸着率を測定した。
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し、乾燥した。
（ｉｉ）サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ、１０分間撹拌した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製　ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤　Ｃ８　（粒子径５０μｍ、細孔径６５Å）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　参考例１及び実施例の粘膜用組成物（眼科用組成物）には、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子が確認された。実施例についてもＥＧＰＣを行ったところ、ＲＩ及びＵＶにおいて同じ溶出時間に（１）のピークが現れ、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」が確認された。参考例１及び実施例は、脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４３質量％以下であった。
　　［水溶性高分子化合物：実施例１～２３、比較例１～１０］
　表中に記載の水相温度で下記製法で表中に記載の組成（Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ））の粘膜用組成物（眼科用組成物）を得た。得られた組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
　油相（Ａ’）成分及び（Ｂ）成分を、設定温度（６５～９０℃）で加温し均一に混合し、（Ｇ）成分を含有し、設定温度で加温した水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。なお、表中では（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比の（Ａ’）１に対する（Ｂ）の部分を、（Ｂ）／（Ａ－１）として示す。また、（ビタミンＡ（ＶＡ））：（Ｂ）で表される（ＶＡ）１に対する（Ｂ）の部分を（Ｂ）／（ＶＡ）として表す。
　［粒子径］
　光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計（ＬＢ－５００、（株）堀場製作所）を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行った。なお、実施例の粒子径は、１ｎｍ以上１４０ｎｍ未満であり、ナノエマルション粒子を含む組成物であった。
［外観（透過率（％））］
　製造直後の組成物について、日立分光光度計Ｕ－３３１０を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を室温で測定した。
［外観（透明性）］
　油性成分が分離したものを「×」、上記外観透過率（％）が８０％未満を「○」、８０％以上９０％未満を「◎」、９０％以上を「◎◎」として判断した。
［眼刺激（刺激のなさ）］
　ドライアイに悩むＯＡ機器操作者（敏感パネラー）４名が、眼科用組成物１～２滴を点眼し、眼刺激性を下記評価基準で評価した。
〈評価基準〉
２点：刺激を感じた
１点：刺激をやや感じた
０点：刺激を感じなかった
　４人の合計点から、下記基準で眼刺激性（刺激のなさ）を示す。
◎：０～１点
○：２～３点
△：４～５点
×：６点以上
　上記が３点以下のものを良好なものと判断した。
［眼の乾き（眼の乾きのなさ）］
　ドライアイに悩むＯＡ機器操作者（敏感パネラー）４名が、眼科用組成物１～２滴を点眼し、眼の乾きを下記評価基準で評価した。
〈評価基準〉
　点眼後、眼の乾きを感じなかった時間（うるおい持続時間）
５点：１０分以上
４点：７分以上～１０分未満
３点：４分以上～７分未満
２点：１分以上～４分未満
１点：１分未満
　４人の合計点から、下記判定基準で眼の乾きのなさを示した。
〈判定基準〉
◎：１６点以上
○：１３～１５点
△：９～１２点
×：８点以下
　下記方法で実施例の組成物についてビタミンＡの安定性を評価したところ、全て５５％以上の安定なものであった。
［ビタミンＡの安定性］
＜ビタミンＡ残存率＞
　ビタミンＡ（レチノールパルミチン酸エステル）含量を、製造直後及び密封したアンプルにて７０℃で１週間保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000055
　下記方法で実施例の組成物についてビタミンＡの吸着性を評価したところ、全て１９％以上のものであった。
［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時想定）］
　角膜表面とＣ８の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンＡ吸着モデルとしてＣ８シリカゲルへのビタミンＡ吸着率を測定した。
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し、乾燥した。
（ｉｉ）サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ、１０分間撹拌した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量を液体クロマトグラフィー法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製　ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤　Ｃ８　（粒子径５０μｍ、細孔径６５Å）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
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　参考例１及び実施例の粘膜用組成物（眼科用組成物）には、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分とする脂溶性有効成分含有ナノエマルション粒子が確認された。実施例についてもＥＧＰＣを行ったところ、ＲＩ及びＵＶにおいて同じ溶出時間に（１）のピークが現れ、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」が確認された。参考例１及び実施例は、脂溶性有効成分フリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４３質量％以下であった。

Claims (16)

  1. 　脂溶性有効成分０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ）非イオン界面活性剤を、脂溶性有効成分：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～２５、１：０．４～２４．０を含有し、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記脂溶性有効成分及び（Ｂ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
  2. 　（Ａ）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満、
    （Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：３．０～１０．０、
    （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
    を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
  3. 　（Ａ）ビタミンＡ０．０１５～０．０５Ｗ／Ｖ％、
    （Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～７．０、及び
    （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
    を含有し、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
  4. 　（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比が、１：３．０～７．０である請求項３記載の粘膜用組成物。
  5. 　（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比が、１：１．６～３．０未満である請求項３記載の粘膜用組成物。
  6. 　（Ａ）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．３Ｗ／Ｖ％以下、
    （Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：１．６～５．０、
    （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
    を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－Ｉ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
  7. 　（Ａ）ビタミンＡと、（Ｃ）酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤とからなる脂溶性有効成分０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％、及び（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２４．０を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－Ｉ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含み、脂溶性有効成分又はビタミンＡフリー非イオン界面活性剤の割合が、（Ｂ－Ｉ）成分総量の４４質量％未満である粘膜用組成物。
  8. 　（Ａ）ビタミンＡ０．００３～０．０２５Ｗ／Ｖ％、
    （Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：１１～２４、
    （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
    を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
  9. 　（Ａ）ビタミンＡ０．０２５を超え０．０８５Ｗ／Ｖ％以下、
    （Ｂ－ＩＩ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーから選ばれる非イオン界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ－ＩＩ）で表される質量比で１：８～１３、
    （Ｃ）（Ａ）成分以外の脂溶性有効成分
    を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）、（Ｂ－ＩＩ）及び（Ｃ）成分を構成成分とするナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
  10. 　（Ｃ）成分が、酢酸トコフェロール及びジブチルヒドロキシトルエンから選ばれる抗酸化剤である請求項１～９のいずれか１項記載の粘膜用組成物。
  11. 　眼科用組成物である請求項１～１０のいずれか１項記載の粘膜用組成物。
  12. 　上記（Ａ）成分、（Ｂ－Ｉ）成分、及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、請求項２～７のいずれか１項記載の組成物を製造する方法。
  13. 　上記（Ａ）成分、（Ｂ－ＩＩ）成分、及び（Ｃ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、請求項８又は９記載の粘膜用組成物を製造する方法。
  14. 　（Ａ’）脂溶性有効成分０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％と、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ’）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４～７．０、（Ｄ）清涼化剤を含有し、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
  15. 　（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～２５、及び（Ｅ）ホウ酸及び／又はホウ砂０．５～２．０Ｗ／Ｖ％を含有する組成物であって、
    　上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
  16. 　（Ａ’）脂溶性有効成分０．０００５～１．０Ｗ／Ｖ％、（Ｂ－Ｉ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．５Ｗ／Ｖ％以下、かつ（Ａ’）：（Ｂ－Ｉ）で表される質量比で１：０．４～１０、及び（Ｇ）水溶性高分子化合物を含有する組成物であって、
    　上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を含む油相を、７５～９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ’）及び（Ｂ－Ｉ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む組成物。
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