WO2011001951A1 - 眼科用組成物 - Google Patents

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vitamin
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小高　明人
智恵子 井上
服部　学
田淵　照人
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ライオン株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition containing vitamin A and having a dry eye treatment effect.
  • Dry eye refers to a state in which the keratoconjunctiva on the eyeball surface is damaged due to a qualitative or quantitative abnormality of tears.
  • Tear fluid consists of three layers: an oil layer, an aqueous layer, and a mucin layer. When the qualitative and quantitative balance of this three-layer structure is destroyed, the tear fluid becomes unstable, the cornea is damaged, and dry eye Is triggered. In dry eye treatment, it is important to restore the three-layer structure of the tear oil layer, water layer, and mucin layer, and to treat corneal disorders.
  • Vitamin A is known as an essential substance for proliferation and differentiation of epithelial cells, and has an action of promoting mucin production and an action of healing a corneal wound. Thus, vitamin A is expected to be a useful drug for dry eye treatment that is effective in “recovery of mucous layer of tear fluid” and “treatment of keratoconjunctival disorder”.
  • vitamin A is fat-soluble, it can be replenished with an oil layer and an aqueous layer of tears when blended into an aqueous ophthalmic composition. Therefore, the ophthalmic composition containing vitamin A becomes an effective and suitable eye drop for restoring the three-layer structure of the oily layer, the aqueous layer and the mucin layer of tears, which is important in the treatment of dry eye, and for the treatment of corneal disorders. obtain.
  • vitamin A alone is sufficient to replenish the tear oil layer, and if a large amount of vitamin A is added to the ophthalmic composition, it may cause side effects such as eye irritation. There is. In addition, when vitamin A is not sufficient to replenish the tear oil layer, it is conceivable that an oily component is supplementarily added. However, since the surfactant inevitably increases in the formulation, it will be described later. There are problems that cause eye irritation.
  • vitamin A is an oily eye drop or eye ointment.
  • administration of oily eye drops or eye ointment is the most effective method.
  • problems such as poor pain such as “pain”, “blurring” and “haze” and discomfort such as “stickiness” due to their unique irritation and viscosity.
  • contact lens wearers have a problem that oil tends to cause contact lens cloudiness and dirt.
  • the oil component can be solubilized or emulsified in water by a surfactant.
  • a surfactant most of them are milky white preparations emulsified using a relatively small amount of surfactant.
  • This preparation has a merit of low eye irritation, but is stable such as separation of oily components when stored for a long period of time.
  • a clear eye drop in which oil is solubilized using a large amount of a surfactant has the advantage that the oil component is stably present in the eye drop, but the surfactant has no effect on the cornea or conjunctiva. It was irritating and could not be said to be sufficiently effective in preventing or improving dry eye.
  • these problems were more noticeable when the contact lens was mounted. From the above, an ophthalmic composition having a dry eye improving effect, suppressing eye irritation, and having good appearance preservation stability has been desired.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide an ophthalmic composition having a dry eye improving effect, suppressing eye irritation, and having good appearance preservation stability.
  • the present inventors have sufficiently supplemented the oil layer in tears by blending (A) vitamin A in addition to (A) vitamin A and (C) vegetable oil.
  • A) vitamin A in addition to (A) vitamin A and (C) vegetable oil.
  • B) polyoxyethylene polyoxypropylene glycol an ophthalmic composition using both the (A) component and the (C) component of the present invention can be clarified, and appearance preservation stability It has been found that the effect of improving dry eye can be further exhibited.
  • the present invention provides the following ophthalmic compositions.
  • an ophthalmic composition that has a dry eye improving effect, suppresses eye irritation, and has good appearance preservation stability.
  • the ophthalmic composition of the present invention comprises (A) vitamin A, (B) polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, (C) castor oil, soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, almond oil, wheat germ oil And an oily component selected from the group consisting of corn oil, rapeseed oil, sunflower oil, refined lanolin and gel hydrocarbons.
  • Vitamin A As vitamin A, in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, etc. can be used alone or in appropriate combination of two or more. Can be used. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred.
  • Retinol palmitic acid esters are usually commercially available in the range of 1 million to 1.8 million international units (hereinafter abbreviated as units or I.U.), specifically, Retinol palmitic acid manufactured by Roche Vitamin Japan Co., Ltd. Esters (1.7 million IU / g) and the like.
  • the content of the component (A) is preferably 50,000 to 500,000 units / 100 mL, more preferably 50,000 to 300,000 units / 100 mL, and more preferably 100,000 to 200,000, based on the total amount of the ophthalmic composition. More preferably, 000 units / 100 mL.
  • W (mass) / V (volume)% g / 100 mL
  • 0.03-0.3 W / V% is preferable as the component containing vitamin A
  • 0.03 to 0.18 W / V% is more preferable
  • 0.06 to 0.12 W / V% is more preferable.
  • Vitamin A has an effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes. However, if it is less than 50,000 units / 100 mL, corneal / conjunctival damage is insufficient. There is a risk that the effect of treating dry eye may be insufficient. On the other hand, when it exceeds 500,000 units / 100 mL, there is a possibility that a problem of side effects may occur.
  • (B) Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is not particularly limited, and those described in the pharmaceutical additive standards (medicine supplement regulations) can be used.
  • the average degree of polymerization of ethylene oxide is preferably 4 to 200, more preferably 20 to 200, and the average degree of polymerization of propylene oxide is preferably 5 to 100, more preferably 20 to 70, and may be a block copolymer or a random polymer.
  • a component can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. By using a specific surfactant as the component (B), the ophthalmic composition using the component (A) and the component (C) of the present invention can be clarified, and appearance preservation stability is improved. To improve the dry eye. Moreover, even if it mix
  • the content of the component (B) is preferably 0.1 to 20 W / V%, more preferably 0.2 to 15 W / V%, and further preferably 0.5 to 10 W / V% with respect to the total amount of the ophthalmic composition.
  • 1.1 to 10 W / V% is particularly preferable, and 3 to 10 W / V% is most preferable. If it is less than 0.1 W / V%, it is difficult to solubilize the oily component, and if it exceeds 20 W / V%, eye irritation may occur. It is hard to produce.
  • (C) Oily component The oily component is selected from the group consisting of castor oil, soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, almond oil, wheat germ oil, corn oil, rapeseed oil, sunflower oil, refined lanolin and gel hydrocarbon.
  • the oily component to be mentioned is mentioned, It can use individually by 1 type or in combination of 2 or more types. Among these, castor oil, sesame oil, olive oil, soybean oil, and peanut oil are preferable, castor oil, sesame oil, soybean oil, and peanut oil are more preferable, and castor oil, sesame oil, and soybean oil are more preferable.
  • the content of component (C) is preferably 0.01 to 5 W / V%, more preferably 0.05 to 3 W / V%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoints of dry eye improvement and appearance stability. . If it is less than 0.01 W / V%, it is difficult to obtain a good feeling of use, and if it exceeds 5 W / V%, a clear eye drop may not be obtained.
  • Antioxidant From the viewpoint of improving the storage stability of vitamin A and improving the external appearance storage stability, it is preferable to add an antioxidant.
  • Antioxidants include d- ⁇ -tocopherol, d- ⁇ -tocopherol, d- ⁇ -tocopherol, d- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol, d- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, Vitamin E and its derivatives such as dl- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol nicotinate, and fat-soluble antioxidants such as dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole , Vitamin C, hydroquinone, cysteine, glutathione, and other water-soluble antioxidants.
  • fat-soluble antioxidants such as vitamin E are preferable, d- ⁇ -tocopherol acetate and dibutylhydroxytoluene are more preferable, and d- ⁇ -tocopherol acetate is more preferable.
  • the content of component (D) is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.005 to 0.3 W / V%, based on the total amount of the ophthalmic composition.
  • the ophthalmic composition of the present invention includes polyoxyethylene hydrogenated castor oil and / or polyoxyethylene sorbitan from the viewpoint of improving the appearance preservation stability.
  • a fatty acid ester may be blended.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil polyoxyethylene hydrogenated castor oil (EO) 5, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene Hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100, and the like.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters examples include polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), mono Oleic acid polyoxyethylene (20) sorbitan (polysorbate 80), polyoxyethylene sorbitan monostearate (polysorbate 60), polyoxyethylene sorbitan tristearate (polysorbate 65), etc.
  • Al may be used alone or in admixture of two or more appropriately. Among these, polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 are preferable.
  • (E) component can be mix
  • the content is preferably 0.001 to 0.5 W / V%, more preferably 0.01 to 0.4 W / V%, and more preferably 0.05 to 0.3 W / V% with respect to the total amount of the ophthalmic composition. Is more preferable.
  • the total content of the component (B) and the component (E) is preferably 1.1 W / V% or more, more preferably 2 W / V% or more from the viewpoint of improving the appearance preservation stability. From the viewpoint of eye irritation, it is preferably 25 W / V% or less. Further, as described above, the component (E) is preferably 0.5 W / V% or less from the viewpoint of dry eye improvement and suppression of eye irritation.
  • various components to be blended in the ophthalmic composition can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • these components include polyhydric alcohols, surfactants other than (B) and (E), buffers, thickeners, sugars, pH adjusters, preservatives, isotonic agents, stabilizers, A refreshing agent, a drug, water, etc. are mentioned. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types, respectively, and can mix
  • polyhydric alcohol examples include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol.
  • the content of the polyhydric alcohol is preferably 0.01 to 5 W / V%, more preferably 0.05 to 3 W / V% in the ophthalmic composition.
  • Surfactants other than the component (B) and the component (E) may be used in combination.
  • glycine-type amphoteric surfactants such as alkyldiaminoethylglycine, alkyl quaternary ammonium salts (specifically, benzalco chloride)
  • cationic surfactants such as nium, benzethonium chloride, etc.
  • the content thereof is preferably 0.0001 to 10 W / V%, more preferably 0.005 to 5 W / V% in the ophthalmic composition. is there.
  • the buffer examples include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium monohydrogen phosphate), tartaric acid or a salt thereof (tartaric acid) Sodium), gluconic acid or salts thereof (sodium gluconate, etc.), acetic acid or salts thereof (sodium acetate, etc.), various amino acids, etc. (epsilon-aminocaproic acid, potassium aspartate, aminoethylsulfonic acid, glutamic acid, sodium glutamate, etc.) And trometamol.
  • boric acid or a salt thereof such as borax
  • citric acid or a salt thereof such as sodium citrate
  • phosphoric acid or a salt thereof such as sodium monohydrogen phosphate
  • tartaric acid or a salt thereof tartaric acid
  • gluconic acid or salts thereof sodium gluconate, etc.
  • trometamol is preferable from the viewpoint of mildness and the antiseptic effect of the composition. Furthermore, when boric acid and borax are used in combination, a particularly high antiseptic effect is obtained. In the present invention, the stability of vitamin A is further improved when boric acid, trometamol, citric acid or a salt thereof is added.
  • the content of the buffering agent is preferably 0.001 to 10 W / V%, more preferably 0.01 to 5 W / V% in the ophthalmic composition.
  • the thickener examples include polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, and the like. By blending these, the retention is increased, and the corneal / conjunctival damage healing effect is further improved.
  • the blending amount of the thickening agent is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%.
  • sugars include glucose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. In addition, these may be any of d-form, l-form, or dl-form.
  • the amount of the saccharide is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.005 to 5 W / V%, and more preferably 0.01 to 3 W / V%.
  • the pH adjuster it is preferable to use an inorganic acid or an inorganic alkali agent.
  • (diluted) hydrochloric acid is mentioned as an inorganic acid.
  • the inorganic alkaline agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. Among these, hydrochloric acid and sodium hydroxide are preferable.
  • the pH (20 ° C.) of the ophthalmic composition of the present invention is preferably 4.0 to 9.0, more preferably 5.0 to 8.0, and still more preferably 6.0 to 8.0. .
  • the pH is measured at 20 ° C. using a pH osmometer (HOSM-1, Toa DKK Co.).
  • the blending amount of the pH adjuster is, for example, 0.00001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 5 W / V%, and more preferably 0.001 to 3 W / V%.
  • the preservative examples include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid or a salt thereof, paraoxybenzoic acid ester (such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben), chlorhexidine gluconate, thimerosal, phenylethyl alcohol, alkyldiaminoethyl hydrochloride Examples include glycine, polyhexanide hydrochloride, and polydronium chloride.
  • the preservative can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention, but the ophthalmic composition of the present invention preferably contains no preservative and does not contain a preservative from the viewpoint of eye irritation.
  • a cationic surfactant selected from benzalkonium chloride and benzethonium chloride, paraoxybenzoate (methylparaben, ethylparaben,
  • the content of a hydrophobic preservative selected from propylparaben and the like and chlorobutanol is preferably 0.004 W / V% or less, more preferably 0.003 W / V% or less, and these are not contained. It is more preferable to use a blend.
  • the mechanism by which these prevent the effect of treating corneal / conjunctival damage is not clear, but is also considered as follows.
  • (B) Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol wraps vitamin A with the EO chain on the outside and the PO chain on the inside to form micelles. These micelles are adsorbed on the cornea surface, and vitamin A is absorbed inside the cornea. Cationic surfactants have surface-active properties, and hydrophobic preservatives have high hydrophobicity, which changes the micelle surface state, thereby inhibiting the adsorption of vitamin A to the cornea. As a result, the cornea ⁇ It is considered to inhibit the conjunctival damage treatment effect and dry eye improvement.
  • a highly hydrophilic substance such as sorbic acid or a salt thereof does not affect the state of the micelle surface, and therefore does not inhibit the absorption promotion effect of vitamin A.
  • the said component is a part of antiseptic
  • the antiseptic power at the time of making a preservative non-combination is good to mix
  • blend 1 type or more from sodium edetate, boric acid, and trometamol Preferably it combines 2 or more types.
  • it when it is set as a unit dose container and a container with a filter, it can be set as preservative-free.
  • the isotonic agent examples include sodium chloride and potassium chloride.
  • the blending amount of the isotonizing agent is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%.
  • the stabilizer examples include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, dibutylhydroxytoluene and the like.
  • the blending amount of the stabilizer is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%.
  • the refreshing agent examples include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool and the like.
  • the content of the refreshing agent is preferably 0.0001 to 5 W / V%, more preferably 0.001 to 2 W / V%, and more preferably 0.005 to 1 W / V% as the total amount of the compound in the ophthalmic composition. Is more preferable, and 0.007 to 0.8 W / V% is particularly preferable.
  • drugs pharmaceutical active ingredients
  • decongestants eg, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, epinephrine, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline nitrate
  • anti-inflammatory / astringent agents For example, neostigmine methyl sulfate, ⁇ -aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, methyl salicylate, tranexamic acid, sodium azulene sulfonate) , Antihistamine
  • the blending amount of these components in the ophthalmic composition is appropriately selected according to the type of preparation, the type of drug, etc., and the blending amounts of various components are known in the art. For example, it can be selected from the range of about 0.0001 to 30 W / V%, preferably about 0.001 to 10 W / V% with respect to the whole preparation. More specifically, the content of each component is, for example, as follows for the ophthalmic composition.
  • a decongestant for example, it is 0.0001 to 0.5 W / V%, preferably 0.0005 to 0.3 W / V%, and more preferably 0.001 to 0.1 W / V%.
  • a flame retardant / astringent it is, for example, 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 5 W / V%.
  • an antihistamine for example, it is 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%.
  • water-soluble vitamins for example, 0.0001 to 1 W / V%, preferably 0.0001 to 0.5 W / V%.
  • an amino acid for example, it is 0.0001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 3 W / V%.
  • sulfa drugs and fungicides for example, it is 0.00001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 10 W / V%.
  • a local anesthetic it is, for example, 0.001 to 1 W / V%, preferably 0.01 to 1 W / V%.
  • the ophthalmic composition of the present invention may be used as it is, or may be prepared as a suspension or gel.
  • examples of the ophthalmic composition include eye drops, eye wash and the like, which are suitable for contact lenses.
  • “for contact lenses” refers to those used while wearing contact lenses. More specifically, eye drops (including eye drops for contact lenses that can be applied while wearing contact lenses), eye wash (including eye drops for contact lenses that can be washed while wearing contact lenses), and contacts Lens eye drops are preferred.
  • the contact lens is not particularly limited, and examples thereof include a hard contact lens, an oxygen permeable hard contact lens, a soft contact lens, a disposable contact lens, and a silicon hydrogel contact lens.
  • the present invention is suitable as an ophthalmic composition for treating corneal damage or a dry eye treatment agent by blending vitamin A at a high concentration.
  • Dry eye refers to a state where the keratoconjunctiva on the eyeball surface is damaged due to qualitative or quantitative abnormality of tears.
  • Tear fluid consists of three layers: an oil layer, an aqueous layer, and a mucin layer. When the qualitative and quantitative balance of this three-layer structure is destroyed, the tear fluid becomes unstable, the cornea is damaged, and dry eye Is triggered. In dry eye treatment, it is important to restore the three-layer structure of the tear oil layer, water layer, and mucin layer, and to treat corneal disorders.
  • the ophthalmic composition of the present invention is a contact lens eye drop, an eye wash used after removing the contact lens, a contact lens mounting solution, a contact lens removing solution, etc. It is suitable as.
  • the effect can be further exerted by instilling 30 to 60 ⁇ L at a time, 3 to 6 times a day.
  • the ophthalmic composition can be clarified.
  • “clear” means that there is no turbidity and is clear.
  • the ophthalmic composition of the present invention is liquid and its viscosity is preferably 1 to 50 mPa ⁇ s, more preferably 1 to 20 mPa ⁇ s, and even more preferably 1 to 5 mPa ⁇ s in the case of eye drops.
  • the viscosity is measured at 20 ° C. using an E-type viscometer (VISCONIC ELD-R, Tokyo Keiki Co., Ltd.).
  • the preparation method of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited.
  • vitamin A is solubilized in purified water with polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and then each component is added. It can be obtained by adjusting the pH. Thereafter, it can be aseptically filled into a suitable container such as a container made of polyethylene terephthalate.
  • Ophthalmic compositions having the compositions shown in Tables 1 to 8 were prepared by the following method. Vitamin A, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol and oil components (antioxidants as needed) were pre-dissolved at 85 ° C. This pre-dissolved product was solubilized in purified water heated to 85 ° C. After cooling, water-soluble ingredients were added. The obtained ophthalmic composition (eye drops) was evaluated as follows. The results are also shown in the table. Further, the pH (20 ° C.) of the ophthalmic composition was measured using a pH osmometer (HOSM-1, Toa DKK Co., Ltd.), and the results are shown in the table. The ophthalmic compositions of the examples were all clear.
  • ⁇ Dry eye improvement 1> For those who complain of dry eye symptoms (severity level 1: The Ocular Surface, Vol 5, No. 2, 2007), 50 ⁇ L of ophthalmic composition is instilled (3 times at 2 hour intervals), and the third instillation 30 minutes The degree of subsequent dry eye improvement (eye dryness) was evaluated according to the following evaluation criteria. ⁇ Evaluation criteria> 5: Very improved 4: Improved 3: Slightly improved 2: Neither 1: Not improved
  • ⁇ Dry eye improvement 2> Three persons who complain of dry eye symptoms (severity level 4) were instilled with 50 ⁇ L of ophthalmic composition (3 times at 2 hour intervals), and the degree of dry eye improvement 30 minutes after the third instillation (eye was evaluated according to the following evaluation criteria. A result shows the average value (rounded to the first decimal place) of 3 persons.
  • the ophthalmic composition of the present invention showed particularly remarkable effects on dry eye symptoms (severity level 4) and severe symptoms.

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Abstract

（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）ヒマシ油、ダイズ油、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油、アルモンド油、小麦胚芽油、コーン油、ナタネ油、ヒマワリ油、精製ラノリン及びゲル炭化水素からなる群より選ばれる油性成分とを含有することを特徴とする眼科用組成物。

Description

眼科用組成物
　本発明は、ビタミンＡを配合し、ドライアイ治療効果を有する眼科用組成物に関する。
　近年、エアコンの普及による室内の乾燥や、パソコン等のＶＤＴ作業の増加、コンタクトレンズ使用者の増加等、さまざまな生活・社会環境の変化に伴い、ドライアイ患者が急増している。ドライアイは、涙液の質的又は量的異常により、眼球表面上の角結膜が障害を受けた状態のことをいう。涙液は油層、水層及びムチン層の三層より構成されており、この三層構造の質的量的バランスが破壊されることで涙液が不安定となり、角膜に障害が生じ、ドライアイが惹起される。ドライアイ治療においては、この涙液の油層、水層、ムチン層の三層構造を回復させること及び角膜障害を治療することが重要となる。
特開２００８－２２２６３８号公報
　ビタミンＡは、上皮細胞の増殖・分化に必須な物質として知られており、ムチン産生を促進する作用や、角膜創傷を治癒する作用がある。このように、ビタミンＡは、「涙液ムチン層の回復」及び「角結膜障害の治療」に効果を発揮するドライアイ治療に有用な薬物として期待される。
　さらに、ビタミンＡは脂溶性であるため、水性剤型の眼科用組成物に配合すれば、涙液の油層及び水層をも補充することができ得る。従って、ビタミンＡ配合眼科用組成物は、ドライアイ治療において重要である涙液の油層、水層、ムチン層の三層構造を回復させること及び角膜障害治療に対して有効で好適な点眼剤となり得る。
　しかしながら、ビタミンＡのみで涙液の油層の補充に十分に足り得るかは明らかではなく、ビタミンＡを眼科用組成物に多く配合すると眼刺激等の副作用の原因となる可能性があるという問題点がある。また、ビタミンＡが涙液の油層を補充するのに十分でない場合には、油性成分を補助的に配合することが考えられるが、その配合には必然的に界面活性剤が増えるため、後述する眼刺激の原因となる問題点がある。
　以上のことから、ビタミンＡを配合した組成物において、涙液油層の補充が十分にできる程度の油性成分を配合し、かつ眼刺激を生じないドライアイ治療に効果的な眼科用組成物の開発が望まれていた。
　一方、ビタミンＡを油性点眼剤や眼軟膏剤として用いることが考えられる。涙液の油分を補充するには、油性点眼剤や眼軟膏を投与することが、最も効果的な方法である。しかしながら、油性成分を直接眼に投与すると、その特有の刺激や粘性のため、「痛み」や「ぼやけ」「かすみ」等の視界の不良、「べたつき」等の不快感が生じるという問題点がある。また、コンタクトレンズ装用者においては、油分はコンタクトレンズのくもりや汚れの原因になりやすいという問題がある。
　また、油性成分は界面活性剤により水に可溶化、若しくは乳化することができる。しかしながら、それらの多くは界面活性剤を比較的少量用いて乳化した乳白色の製剤であり、この製剤においては、眼刺激が低いメリットがあるものの、長期間保存すると、油性成分が分離する等の安定性、均一性を保持することが困難という問題点がある。これに対し、多量の界面活性剤を用いて油分を可溶化した澄明な点眼剤では、点眼液中で油性成分が安定に存在するという利点があるものの、界面活性剤は角膜若しくは結膜に対して刺激性があり、ドライアイの予防又は改善には十分に効果を発揮できるとはいえなかった。また、コンタクトレンズ装着時においては、これら問題点がさらに顕著であった。以上のことから、ドライアイ改善効果を有し、眼刺激が抑制され、外観保存安定性が良好な眼科用組成物が望まれていた。
　本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ドライアイ改善効果を有すると共に、眼刺激が抑制され、外観保存安定性が良好な眼科用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ビタミンＡの他に（Ｃ）植物油等の油性成分を配合することにより、涙液中の油層を十分に補充することで、ドライアイ改善効果を向上させると共に、眼刺激が抑制されることを知見した。また、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合することにより、本発明の（Ａ）成分と（Ｃ）成分とを併用した眼科用組成物を澄明にすることができ、外観保存安定性を向上させ、ドライアイ改善効果をより発揮することができることを知見した。さらに、（Ｄ）抗酸化剤を配合することにより、外観保存安定性をさらに向上させること、さらに、（Ｅ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを適量配合することにより、眼刺激を生じることなく、澄明で外観保存安定性が良好な眼科用組成物が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
　従って、本発明は下記眼科用組成物を提供する。
[１]．（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）ヒマシ油、ダイズ油、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油、アルモンド油、小麦胚芽油、コーン油、ナタネ油、ヒマワリ油、精製ラノリン及びゲル炭化水素からなる群より選ばれる油性成分とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
[２]．（Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル又はレチノイン酸である[１]記載の眼科用組成物。
[３]．（Ｂ）成分の含有量が、０．１～２０Ｗ／Ｖ％である[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．（Ｃ）成分の含有量が、０．０１～５Ｗ／Ｖ％である[１]、[２]又は[３]記載の眼科用組成物。
[５]．さらに、（Ｄ）抗酸化剤を含有する[１]～[４]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[６]．（Ｄ）成分が、ビタミンＥ又はジブチルヒドロキシトルエンである[５]記載の眼科用組成物。
[７]．さらに、（Ｅ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％を含有する[１]～[６]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[８]．（Ｂ）成分及び（Ｅ）成分の合計含有量が、１．１Ｗ／Ｖ％以上である[７]記載の眼科用組成物。
[９]．防腐剤無配合である[１]～[８]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[１０]．コンタクトレンズ用点眼剤である[１]～[９]のいずれかに記載の眼科用組成物。
　本発明によれば、ドライアイ改善効果を有すると共に、眼刺激が抑制され、外観保存安定性が良好な眼科用組成物を提供することができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明の眼科用組成物は、（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）ヒマシ油、ダイズ油、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油、アルモンド油、小麦胚芽油、コーン油、ナタネ油、ヒマワリ油、精製ラノリン及びゲル炭化水素からなる群より選ばれる油性成分とを含有する眼科用組成物である。
（Ａ）ビタミンＡ
　ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等を用いることができ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは通常１００万～１８０万国際単位（以下、単位又はＩ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ロッシュ・ビタミン・ジャパン株式会社製レチノールパルミチン酸エステル（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等がある。
　（Ａ）成分の含有量は、眼科用組成物全量に対して５０，０００～５００，０００単位／１００ｍＬが好ましく、５０，０００～３００，０００単位／１００ｍＬがより好ましく、１００，０００～２００，０００単位／１００ｍＬがさらに好ましい。Ｗ（質量）／Ｖ（体積）％（ｇ／１００ｍＬ）で表すと、配合するビタミンＡの単位にもよるが、上記ビタミンＡを含む成分として０．０３～０．３Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０３～０．１８Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０６～０．１２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、５０，０００単位／１００ｍＬ未満だと、角膜・結膜損傷の改善が不十分となるおそれがあり、ドライアイ治療効果も不十分となるおそれがある。一方、５００，０００単位／１００ｍＬを超えると、副作用の問題が発生するおそれがある。
（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
　ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４～２００が好ましく、２０～２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５～１００が好ましく、２０～７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。（Ｂ）成分は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ｂ）成分の特定の界面活性剤を使用することで、本発明の（Ａ）成分と（Ｃ）成分とを併用した眼科用組成物を澄明にすることができ、外観保存安定性を向上させ、ドライアイ改善効果をより発揮することができる。また、（Ｂ）成分の量を多く配合しても、目刺激を生じにくい。
　具体的には、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：Ｌｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（プルロニックＦ－８７）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ－６８、別名ポロクサマー１８８）：プロノン＃１８８Ｐ（日本油脂（株））等、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（プルロニックＰ１２３、別名ポロクサマー４０３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（プルロニックＰ８５）：プロノン＃２３５Ｐ（日本油脂（株））等、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（プルロニックＬ－４４）、テトロニック等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールが好ましい。
　（Ｂ）成分の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．１～２０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．２～１５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．５～１０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、１．１～１０Ｗ／Ｖ％が特に好ましく、３～１０Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。０．１Ｗ／Ｖ％未満だと、油性成分の可溶化が困難となり、２０Ｗ／Ｖ％を超えると眼刺激が生じるおそれがあるが、（Ｂ）成分は量を多く配合しても、目刺激を生じにくい。また、（Ｂ）成分を可溶化剤として単独で配合する場合、０．４Ｗ／Ｖ％以上にすることにより、油性成分の可溶化が容易となる。
（Ｃ）油性成分
　油性成分としては、ヒマシ油、ダイズ油、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油、アルモンド油、小麦胚芽油、コーン油、ナタネ油、ヒマワリ油、精製ラノリン及びゲル炭化水素からなる群より選ばれる油性成分が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ヒマシ油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、ラッカセイ油が好ましく、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油、ラッカセイ油がより好ましく、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油がさらに好ましい。（Ａ）ビタミンＡと（Ｃ）油性成分とを併用することにより、ドライアイ改善効果が向上する。
　（Ｃ）成分の含有量は、ドライアイ改善と外観安定性の点から、眼科用組成物全量に対して０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～３Ｗ／Ｖ％がより好ましい。０．０１Ｗ／Ｖ％未満だと、良好な使用感を得ることが困難であり、５Ｗ／Ｖ％を超えると澄明な点眼剤を得ることができない場合がある。
（Ｄ）抗酸化剤
　ビタミンＡの保存安定性向上及び外観保存安定性向上の点から、抗酸化剤を配合することが好ましい。抗酸化剤としては、ｄ－α－トコフェロール、ｄ－β－トコフェロール、ｄ－γ－トコフェロール、ｄ－δ－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－β－トコフェロール、酢酸ｄｌ－γ－トコフェロール、酢酸ｄｌ－δ－トコフェロール、ニコチン酸ｄｌ－α－トコフェロール等のビタミンＥ及びその誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の脂溶性抗酸化剤、ビタミンＣ、ヒドロキノン、システイン、グルタチオン等の水溶性抗酸化剤等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ビタミンＥ等の脂溶性抗酸化剤が好ましく、酢酸ｄ－α－トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンがより好ましく、酢酸ｄ－α－トコフェロールがさらに好ましい。
　（Ｄ）成分の含有量は、眼科用組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～０．３Ｗ／Ｖ％がより好ましい。
（Ｅ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
　本発明の眼科用組成物には、外観保存安定性向上の点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを配合するとよい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（Ｅ．Ｏ．）５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。
　（Ｅ）成分は眼刺激の生じない範囲で配合することができる。その含有量は、眼科用組成物全量に対して０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～０．４Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５～０．３Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
　（Ｂ）成分及び（Ｅ）成分の合計含有量は、外観保存安定性向上の点から１．１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、２Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。眼刺激の点から、２５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。また、上述したように、ドライアイ改善及び眼刺激抑制から（Ｅ）成分は０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましい。
　本発明の眼科用組成物には、前記成分の他、眼科用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。これらの成分としては、多価アルコール、（Ｂ）成分及び（Ｅ）成分以外の界面活性剤、緩衝剤、粘稠剤、糖類、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、薬物、水等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
　多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、眼科用組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５～３Ｗ／Ｖ％である。
　（Ｂ）成分及び（Ｅ）成分以外の界面活性剤を併用してもよく、例えば、アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型両性界面活性剤、アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。これらの含有量は、眼科用組成物中０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５～５Ｗ／Ｖ％である。
　緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、各種アミノ酸等（イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）、トロメタモール等が挙げられる。中でも、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。なお、本発明においては、ホウ酸、トロメタモール、クエン酸又はその塩を配合すると、さらにビタミンＡの安定性が向上する。緩衝剤の含有量は、眼科用組成物中０．００１～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１～５Ｗ／Ｖ％である。
　粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。これらを配合することにより、滞留性が高まり角膜・結膜損傷治癒効果がより向上する。粘稠化剤の配合量は、例えば、０．００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％である。
　糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類の配合量は、例えば、０．００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５～５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％である。
　ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。この中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０～９．０が好ましく、より好ましくは５．０～８．０であり、さらに好ましくは６．０～８．０である。なお、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ－１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤の配合量は、例えば、０．００００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～５Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～３Ｗ／Ｖ％である。
　防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の眼科用組成物は、眼刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤無配合とすることが好ましい。
　なお、本発明においては、ドライアイ改善の点からは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムから選ばれるカチオン性界面活性剤（一部はカチオン性防腐剤）、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）及びクロロブタノールから選ばれる疎水性防腐剤の含有量を、０．００４Ｗ／Ｖ％以下とすることが好ましく、０．００３Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、これらを含有せず、無配合とすることがさらに好ましい。これらが角膜・結膜損傷治療効果を阻害する機構は明らかではないが、下記のようにも考えられる。（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、ＥＯ鎖を外側、ＰＯ鎖を内側にしてビタミンＡを包み込みミセルを形成する。このミセルが角膜表面に吸着し、角膜内部にビタミンＡが吸収される。カチオン性界面活性剤は界面活性能により、また疎水性防腐剤は疎水性が高いことにより、ミセル表面の状態を変えてしまうことから、ビタミンＡの角膜への吸着が阻害され、その結果、角膜・結膜損傷治療効果及びドライアイ改善を阻害することが考えられる。一方、ソルビン酸又はその塩等の親水性が高いものは、ミセル表面の状態に影響を与えないため、ビタミンＡの吸収促進効果を阻害しない。なお、上記成分は防腐剤の一部であるが、防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。
　等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。等張化剤の配合量は、例えば、０．００１～５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１～２Ｗ／Ｖ％である。
　安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。なお、本発明においては、安定化剤を配合すると、さらにビタミンＡの安定性が向上する。安定化剤の配合量は、例えば、０．００１～５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１～３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．１～２Ｗ／Ｖ％である。
　清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。清涼化剤の含有量は、眼科用組成物中、化合物の総量として、０．０００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５～１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７～０．８Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。
　薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε－アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12等）、アミノ酸（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルタチオン等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（例えば、トロピカミド等）を適宜配合することができる。
　眼科用組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、薬物の種類等に応じて適宜選択され、各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１～３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～１０Ｗ／Ｖ％程度の範囲から選択できる。より具体的には、各成分の含有量は、例えば眼科用組成物について以下の通りである。
　充血除去剤であれば、例えば、０．０００１～０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５～０．３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％である。消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～５Ｗ／Ｖ％である。抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～５Ｗ／Ｖ％である。水溶性ビタミンであれば、例えば、０．０００１～１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～０．５Ｗ／Ｖ％である。アミノ酸であれば、例えば、０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１～３Ｗ／Ｖ％である。サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１～１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％である。局所麻酔剤であれば、例えば、０．００１～１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１～１Ｗ／Ｖ％である。
　本発明の眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、懸濁剤、ゲル剤等に調製してもよい。眼科用組成物としては、点眼剤、洗眼剤等が挙げられ、コンタクトレンズ用として好適である。なお、「コンタクトレンズ用」とは、コンタクトレンズ装着中に使用するものをいう。より具体的には、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能なコンタクトレンズ用点眼剤を含む）、洗眼剤（コンタクトレンズ装用中に洗眼可能なコンタクトレンズ用洗眼剤を含む）が挙げられ、コンタクトレンズ用点眼剤が好ましい。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。
　また、本発明はビタミンＡを高濃度で配合することにより、角膜損傷治療用眼科用組成物や、ドライアイ治療剤として好適である。なお、ドライアイとは、涙液の質的又は量的異常により、眼球表面上の角結膜が障害を受けた状態のことをいう。涙液は油層、水層及びムチン層の三層より構成されており、この三層構造の質的量的バランスが破壊されることで涙液が不安定となり、角膜に障害が生じ、ドライアイが惹起される。ドライアイ治療においては、この涙液の油層、水層、ムチン層の三層構造を回復させること及び角膜障害を治療することが重要となる。また、コンタクトレンズ使用者はドライアイになりやすいため、本発明の眼科用組成物は、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等として好適である。ドライアイ治療剤として用いる場合は、１回３０～６０μＬ、１日３～６回を点眼することにより、その効果をより発揮することができる。
　本発明によれば、眼科用組成物を澄明にすることができる。なお、本発明において「澄明」とは、濁りがなく透き通っていることである。
　本発明の眼科用組成物は液状であって、その粘度は、点眼剤の場合、１～５０ｍＰａ・ｓが好ましく、１～２０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１～５ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ　ＥＬＤ－Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。
　本発明の眼科用組成物は、その調製方法については特に制限されるものではないが、例えば、ビタミンＡをポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールにより精製水に可溶化し、次いで、各配合成分を加えてｐＨを調整して得ることができる。その後、適当な容器、例えばポリエチレンテレフタレート製の容器等に無菌充填することができる。
　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、表中の量は、その他は成分の純分量である。
　　[実施例１～４４、比較例１～４]
　表１～８に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を下記方法で調製した。ビタミンＡ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及び油成分（必要に応じて抗酸化剤）を８５℃で予備溶解した。この予備溶解物を８５℃に加温した精製水に可溶化した。冷却後、水溶性配合成分を加えた。得られた眼科用組成物（点眼剤）について、下記に示す評価を行った。結果を表中に併記する。また、眼科用組成物のｐＨ（２０℃）を、ｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ－１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行い、結果を表中に示す。なお、実施例の眼科用組成物は全て澄明であった。
<外観安定性>
　眼科用組成物２０ｍＬをガラス製アンプル(２０ｍＬ用)に充填し、７０℃・７日間保存後の外観の変化を観察し、下記の評価基準に従い評価した。
<評価基準>
５：液は澄明であり、変色がほとんどない
４：液は澄明ではあるが、やや変色している
３：液は澄明ではあるが、わずかに変色している
２：液が澄明でない
１：液が分離又は沈殿等を生じている
<ドライアイ改善１>
　ドライアイ症状（重症度レベル１：Ｔｈｅ　Ｏｃｕｌａｒ　Ｓｕｒｆａｃｅ，　Ｖｏｌ５，　Ｎｏ．２，　２００７参照）を訴える者に対し、眼科用組成物を５０μＬ点眼し（２時間間隔で３回）、３回目点眼３０分後のドライアイ改善の程度（目の乾燥感）を下記の評価基準に従い評価した。
<評価基準>
５：非常に改善
４：改善
３：やや改善
２：どちらともいえない
１：改善しない
<ドライアイ改善２>
　ドライアイ症状（重症度レベル４）を訴える者（３名）に対し、眼科用組成物を５０μＬ点眼し（２時間間隔で３回）、３回目点眼３０分後のドライアイ改善の程度（目の乾燥感）を下記の評価基準に従い評価した。結果は、３名の平均値(小数点第１位を四捨五入)を示す。
＜評価基準＞
７：きわめて改善
６：非常に改善
５：かなり改善
４：改善
３：やや改善
２：どちらともいえない
１：改善しない
<眼刺激性>
　眼科用組成物５ｍＬを洗眼用カップにとり、３０秒間洗眼した。洗眼中に感じる眼刺激を以下の基準により評価した。なお、洗眼は仰向けの状態で、洗眼液が洗眼用カップからこぼれ落ちないように行い、５秒に１回の間隔でまばたきをし、洗眼液が眼表面全体を覆うような条件にて行った。
<評価基準>
５：刺激を感じない
４：どちらともいえない
３：刺激をやや感じる
２：刺激を感じる
１：非常に刺激を感じる
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　上述したように、本発明の眼科用組成物はドライアイ症状（重症度レベル４）と重い症状に特に顕著な効果を示すものであった。
　実施例で使用した原料を下記に示す。
＊１：ユニルーブ７０ＤＰ－９５０Ｂ、薬添規、日油（株）又はＬｕｔｒｏｌ　Ｆ１２７，薬添規、ＢＡＳＦ
＊２：プロノン＃１８８Ｐ、薬添規、日油（株）
＊３：プロノン＃２３５Ｐ、薬添規、日油（株）

Claims (10)

  1. 　（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、（Ｃ）ヒマシ油、ダイズ油、ゴマ油、ラッカセイ油、オリーブ油、アルモンド油、小麦胚芽油、コーン油、ナタネ油、ヒマワリ油、精製ラノリン及びゲル炭化水素からなる群より選ばれる油性成分とを含有することを特徴とする眼科用組成物。
  2. 　（Ａ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル又はレチノイン酸である請求項１記載の眼科用組成物。
  3. 　（Ｂ）成分の含有量が、０．１～２０Ｗ／Ｖ％である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
  4. 　（Ｃ）成分の含有量が、０．０１～５Ｗ／Ｖ％である請求項１、２又は３記載の眼科用組成物。
  5. 　さらに、（Ｄ）抗酸化剤を含有する請求項１～４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  6. 　（Ｄ）成分が、ビタミンＥ又はジブチルヒドロキシトルエンである請求項５記載の眼科用組成物。
  7. 　さらに、（Ｅ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び／又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％を含有する請求項１～６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  8. 　（Ｂ）成分及び（Ｅ）成分の合計含有量が、１．１Ｗ／Ｖ％以上である請求項７記載の眼科用組成物。
  9. 　防腐剤無配合である請求項１～８のいずれか１項記載の眼科用組成物。
  10. 　コンタクトレンズ用点眼剤である請求項１～９のいずれか１項記載の眼科用組成物。
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