JP2022078270A - ビタミンaを含有するエマルション点眼液 - Google Patents
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Abstract
Description
<本発明の第1のエマルション点眼液>
(1) 50,000単位/100mL以上のビタミンAと、下記(A)~(C)からなる群より選ばれる少なくとも1つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、pHが6.0~8.0である、広範囲の温度で医薬的に安定なエマルション点眼液。
(A)0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
(B)0.5%(w/v)以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
(C)粘稠剤および多価アルコール
(2) -80℃から100℃の範囲で医薬的に安定である(1)記載のエマルション点眼液。
(3) (ア)苛酷試験(エマルション点眼液を10mLガラスアンプルに10mL充填して密封し、70℃で7日間保存する)後のビタミンAの残存率が50%以上であるか、および/または
(イ)凍結融解試験(エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を-20℃で、12~16時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をJIS Z 8826動的光散乱法(光子相関法)より測定する)における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~50nmである、(1)又は(2)記載のエマルション点眼液。
(4) ビタミンAの含有量が50,000単位/100mLである(1)~(3)記載のエマルション点眼液。
(5) ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(1)~(4)記載のエマルション点眼液。
(6) ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(5)記載のエマルション点眼液。
(7) コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである(1)~(6)記載のエマルション点眼液。
(8) アミノ酸又はその塩がL-アスパラギン酸カリウム及び/又はアミノエチルスルホン酸である(1)~(7)記載のエマルション点眼液。
(9) 界面活性剤の含有量が0.3%(w/v)以下である(1)~(8)記載のエマルション点眼液。
(10) 界面活性剤の含有量が0.1~0.3%(w/v)である(1)~(9)記載のエマルション点眼液。
(11) 界面活性剤がポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも1つである(1)~(10)記載のエマルション点眼液。
(12) 粘稠剤の含有量が0.01~0.5%(w/v)である(1)~(11)記載のエマルション点眼液。
(13) 粘稠剤がポリビニルピロリドンK30、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン70、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも1つである(1)~(12)記載のエマルション点眼液。
(14) 多価アルコールの含有量が0.1~1.8%(w/v)である(1)~(13)記載のエマルション点眼液。
(15) 多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも1つである(1)~(14)記載のエマルション点眼液。
(16) 凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~30nmである(3)~(15)記載のエマルション点眼液。
(17) 凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~10nmである(3)~(16)記載のエマルション点眼液。
(18) ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない(1)~(17)記載のエマルション点眼液。
(19) 50,000単位/100mL以上のビタミンAと、下記(a)~(c)からなる群より選ばれる少なくとも1つの成分とを含有するエマルション点眼液であって、pHが6.0~8.0であるエマルション点眼液。
(a)0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤
(b)0.5%(w/v)以上のアミノ酸もしくはその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤、ならびに
(c)粘稠剤および多価アルコール
(20) ビタミンAの含有量が50,000単位/100mLである(19)記載のエマルション点眼液。
(21) ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(19)又は(20)記載のエマルション点眼液。
(22) ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(21)記載のエマルション点眼液。
(23) コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである(19)~(22)記載のエマルション点眼液。
(24) アミノ酸又はその塩がL-アスパラギン酸カリウム及び/又はアミノエチルスルホン酸である(19)~(23)記載のエマルション点眼液。
(25) 界面活性剤の含有量が0.1~0.3%(w/v)である(19)~(24)記載のエマルション点眼液。
(26) 界面活性剤がポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも1つである(19)~(25)記載のエマルション点眼液。
(27) 粘稠剤の含有量が0.01~0.5%(w/v)である(19)~(26)記載のエマルション点眼液。
(28) 粘稠剤がポリビニルピロリドンK30、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン70、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも1つである(19)~(27)記載のエマルション点眼液。
(29) 多価アルコールの含有量が0.1~1.8%(w/v)である(19)~(28)記載のエマルション点眼液。
(30) 多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも1つである(19)~(29)記載のエマルション点眼液。
(31) ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない(19)~(30)記載のエマルション点眼液。
(32) 50,000単位/100mL以上のビタミンAと、0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩及び/又は0.5%(w/v)以上のアミノ酸もしくはその塩と、界面活性剤とを含有し、pH6.0~8.0のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンAを安定化する方法。
(33) 50,000単位/100mL以上のビタミンA、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
(34) エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験(エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を-20℃で、12~16時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をJIS Z 8826動的光散乱法(光子相関法)より測定する)における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を0~50nmに制御することである(33)記載の方法。
(35) 浸透圧比が1.4~1.6である(1)~(31)記載のエマルション点眼液。
(36) 緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つを更に含有する(1)~(31)又は(35)記載のエマルション点眼液。
(37)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)下記(A)~(C)からなる群より選ばれる少なくとも1つの成分
(A)0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、
(B)0.5%(w/v)以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
(C)粘稠剤および多価アルコール、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(1)~(18)又は(35)記載のエマルション点眼液。
(38)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)下記(a)~(c)からなる群より選ばれる少なくとも1つの成分
(a)0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤
(b)0.5%(w/v)以上のアミノ酸もしくはその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤、ならびに
(c)粘稠剤および多価アルコール、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(19)~(31)又は(35)記載のエマルション点眼液。
尚、前記(1)~(38)は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
(1)50,000単位/100mL以上のビタミンA、0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩、および界面活性剤を含有する、pHが6.0~8.0のエマルション点眼液であって、前記エマルション点眼液の苛酷試験後(エマルション点眼液を10mLガラスアンプルに10mL充填して密封し、70℃で7日間保存する)のビタミンAの残存率が50%以上であるエマルション点眼液。
(2)ビタミンAの含有量が50,000単位/100mLである(1)記載のエマルション点眼液。
(3)ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(1)又は(2)記載のエマルション点眼液。
(4)ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(3)記載のエマルション点眼液。
(5)コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである(1)~(4)記載のエマルション点眼液。
(6)界面活性剤の含有量が0.3%(w/v)以下である(1)~(5)記載のエマルション点眼液。
(7)界面活性剤の含有量が0.1~0.3%(w/v)である(1)~(6)記載のエマルション点眼液。
(8)界面活性剤がポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも1つである(1)~(7)記載のエマルション点眼液。
(9)50,000単位/100mL以上のビタミンA、0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤を含有するエマルション点眼液であって、pHが6.0~8.0であるエマルション点眼液。
(10)ビタミンAの含有量が50,000単位/100mLである(9)記載のエマルション点眼液。
(11)ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(9)又は(10)記載のエマルション点眼液。
(12)ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(11)記載のエマルション点眼液。
(13)コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである(9)~(12)記載のエマルション点眼液。
(14)界面活性剤の含有量が0.1~0.3%(w/v)である(9)~(13)記載のエマルション点眼液。
(15)界面活性剤がポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも1つである(9)~(14)記載のエマルション点眼液。
(16)50,000単位/100mL以上のビタミンA、0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤を含有し、pH6.0~8.0のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンAを安定化する方法。
(17)浸透圧比が1.4~1.6である(1)~(15)記載のエマルション点眼液。
(18)緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つを更に含有する(1)~(15)又は(17)記載のエマルション点眼液。
(19)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および界面活性剤、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(1)~(8)又は(17)記載のエマルション点眼液。
(20)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)0.5%(w/v)以上のコンドロイチン硫酸エステル又はその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(9)~(15)又は(17)記載のエマルション点眼液。
尚、前記(1)~(20)は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
(1)50,000単位/100mL以上のビタミンA、0.5%(w/v)以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有する、pHが6.0~8.0のエマルション点眼液であって、前記エマルション点眼液の苛酷試験後(エマルション点眼液を10mLガラスアンプルに10mL充填して密封し、70℃で7日間保存する)のビタミンAの残存率が50%以上であるエマルション点眼液。
(2)ビタミンAの含有率が50,000単位/100mLである(1)記載のエマルション点眼液。
(3)ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(1)又は(2)記載のエマルション点眼液。
(4)ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(3)記載のエマルション点眼液。
(5)アミノ酸又はその塩がL-アスパラギン酸カリウム及び/又はアミノエチルスルホン酸である(1)~(4)記載のエマルション点眼液。
(6)界面活性剤の含有量が0.3%(w/v)以下である(1)~(5)記載のエマルション点眼液。
(7)界面活性剤の含有量が0.1~0.3%(w/v)である(1)~(6)記載のエマルション点眼液。
(8)界面活性剤がポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも1つである(1)~(7)記載のエマルション点眼液。
(9)50,000単位/100mL以上のビタミンA、0.5%(w/v)以上のアミノ酸又はその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤を含有するエマルション点眼液であって、pHが6.0~8.0であるエマルション点眼液。
(10)ビタミンAの含有量が50,000単位/100mLである(9)記載のエマルション点眼液。
(11)ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(9)又は(10)記載のエマルション点眼液。
(12)ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(11)記載のエマルション点眼液。
(13)アミノ酸又はその塩がL-アスパラギン酸カリウム及び/又はアミノエチルスルホン酸である(9)~(12)記載のエマルション点眼液。
(14)界面活性剤の含有量が0.1~0.3%(w/v)である(9)~(13)記載のエマルション点眼液。
(15)界面活性剤がポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも1つである(9)~(14)記載のエマルション点眼液。
(16)50,000単位/100mL以上のビタミンA、0.5%(w/v)以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤を含有し、pH6.0~8.0のエマルション点眼液とすることによる前記ビタミンA安定化する方法。
(17)浸透圧比が1.4~1.6である(1)~(15)記載のエマルション点眼液。
(18)緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つを更に含有する(1)~(15)又は(17)記載のエマルション点眼液。
(19)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)0.5%(w/v)以上のアミノ酸又はその塩および界面活性剤、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(1)~(8)又は(17)記載のエマルション点眼液。
(20)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)0.5%(w/v)以上のアミノ酸もしくはその塩および0.3%(w/v)以下の界面活性剤、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(9)~(15)又は(17)記載のエマルション点眼液。
尚、前記(1)~(20)は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
(1)50,000単位/100mL以上のビタミンA、粘稠剤および多価アルコールを含有するエマルション点眼液であって、凍結融解試験(エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を-20℃で、12~16時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をJIS Z 8826動的光散乱法(光子相関法)より測定する)における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~50nmであるエマルション点眼液。
(2)ビタミンAの含有量が50,000単位/100mLである(1)のエマルション点眼液。
(3)ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(1)又は(2)記載のエマルション点眼液。
(4)ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(3)記載のエマルション点眼液。
(5)粘稠剤の含有量が0.01~0.5%(w/v)である(1)~(4)記載のエマルション点眼液。
(6)粘稠剤がポリビニルピロリドンK30、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン70、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも1つである(1)~(5)記載のエマルション点眼液。
(7)多価アルコールの含有量が0.1~1.8%(w/v)である(1)~(6)記載のエマルション点眼液。
(7-1)多価アルコールの含有量が0.5%(w/v)である(7)記載のエマルション点眼液。
(8)多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、マンニトールおよびトロメタモールから選択される少なくとも1つである(1)~(7)又は(7-1)記載のエマルション点眼液。
(8-1)多価アルコールがプロピレングリコールである(8)のエマルション点眼液。
(9)凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~30nmである(1)~(8)又は(8-1)記載のエマルション点眼液。
(10)凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~10nmである(1)~(9)記載のエマルション点眼液。
(11)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない(1)~(10)記載のエマルション点眼液。
(12)50,000単位/100mL以上のビタミンA、粘稠剤および多価アルコールを含有するエマルション点眼液。
(13)ビタミンAの含有量が50,000単位/100mLである(12)記載のエマルション点眼液。
(14)ビタミンAがビタミンA脂肪酸エステルである(12)又は(13)記載のエマルション点眼液。
(15)ビタミンA脂肪酸エステルがレチノールパルチミン酸エステルである(14)記載のエマルション点眼液。
(16)粘稠剤の含有量が0.01~0.5%(w/v)である(12)~(15)記載のエマルション点眼液。
(17)粘稠剤がポリビニルピロリドンK30、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン70、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸から選択される少なくとも1つである(12)~(16)記載のエマルション点眼液。
(18)多価アルコールの含有量が0.1~1.8%(w/v)である(12)~(17)記載のエマルション点眼液。
(18-1)多価アルコールの含有量が0.5%(w/v)である(18)記載のエマルション点眼液。
(19)多価アルコールがプロピレングリコール、マンニトール、グリセリンおよびトロメタモールから選択される少なくとも1つである(12)~(18)又は(18-1)記載のエマルション点眼液。
(19-1)多価アルコールがプロピレングリコールである(19)のエマルション点眼液。
(20)凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~30nmである(12)~(19)又は(19-1)記載のエマルション点眼液。
(21)凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値が0~10nmである(12)~(20)記載のエマルション点眼液。
(22)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを含有しない(12)~(21)記載のエマルション点眼液。
(23)50,000単位/100mL以上のビタミンA、粘稠剤および多価アルコールを含有させたエマルション点眼液とすることによるエマルション点眼液の凍結融解による性状変化を抑制する方法。
(24)エマルション点眼液の凍結融解による性状変化の抑制が凍結融解試験(エマルション点眼液をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該エマルション点眼液を-20℃で、12~16時間凍結し、凍結した当該エマルション点眼液を室温で完全に融解するまで放置し、凍結前のエマルション点眼液のエマルションの粒子径および凍結融解後のエマルション点眼液のエマルションの粒子径をJIS Z 8826動的光散乱法(光子相関法)より測定する)における凍結前のエマルションの粒子径と凍結融解後のエマルションの粒子径の差の絶対値を0~50nmに制御することである(23)記載の方法。
(25)pHが6.0~8.0である(1)~(22)記載のエマルション点眼液。
(26)浸透圧比が1.4~1.6である(1)~(22)記載のエマルション点眼液。
(27)緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、可溶剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つを更に含有する(1)~(22)記載のエマルション点眼液。
(28)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)粘稠剤および多価アルコール、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(1)~(11)、(25)又は(26)記載のエマルション点眼液。
(29)
(i)50,000単位/100mL以上のビタミンA、
(ii)粘稠剤および多価アルコール、ならびに
(iii)薬理活性成分、緩衝剤、安定剤、防腐剤、清涼化剤、粘稠剤、pH調整剤および溶解剤から選択される少なくとも1つ
のみからなる、(11)~(22)、(25)又は(26)記載のエマルション点眼液。
尚、前記(1)~(29)は任意に選択して組み合わせ又は準用することができる。
被験製剤を10mLガラスアンプルに10mL充填して密封し、70℃で7日間保存する。
以下の表1および表2に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤100mL中の含量である。
(苛酷試験)
1.被験製剤の調製
174万単位/gのレチノールパルミチン酸エステル(0.29g、50,000単位)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(3.0g)を65℃でよく混練し、65℃に加温した700mLの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、さらに水を加えて800mLとした。この液40mLをとり、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム(0.25g)、イプシロン-アミノカプロン酸(0.25g)、ホウ酸(0.25g)を加えて攪拌・溶解後、希塩酸/水酸化ナトリウムを加えpH6.0に調整し、水を加えて全量50mLとすることにより実施例1の製剤を調製した。
苛酷試験操作:被験製剤を10mLガラスアンプルに10mL充填し、70℃で7日間保存した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:325nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する(YMC‐Pack ODS-AM AM12S05-1546WT、YMC)。
カラム温度:50℃付近の一定温度
移動相:メタノール
流速:約1.5mL/min
試験結果を表3に示す。
(苛酷試験)
1.被験製剤の調製
174万単位/gのレチノールパルミチン酸エステル(0.29g、50,000単位)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(3.0g)を65℃でよく混練し、別途65℃に加温した700mLの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、水を加えて800mLとした。この液40mLをとり、タウリン(アミノエチルスルホン酸:0.25g)、L-アスパラギン酸カリウム(0.25g)、イプシロン-アミノカプロン酸(0.25g)、ホウ酸(0.25g)を加えて攪拌・溶解後、希塩酸/水酸化ナトリウムを加えpH6.0に調整し、水を加えて全量50mLとすることにより実施例3の製剤を調製した。
苛酷試験操作:被験製剤を10mLガラスアンプルに10mL充填し、70℃で7日間保存した。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:325nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する(YMC‐Pack ODS-AM AM12S05-1546WT、YMC)。
カラム温度:50℃付近の一定温度
移動相:メタノール
流速:約1.5mL/min
試験結果を表4に示す。
(凍結融解試験)
1.被験製剤の調製
174万単位/gのレチノールパルミチン酸エステル(0.29g、50,000単位)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(2.0g)、ポリソルベート80(1.0g)を65℃でよく混練し、65℃に加温した700mLの水をそれに加えて攪拌した。それを室温まで冷却した後、さらに水を加えて800mLとした。この液40mLをとり、プロピレングリコール(0.25g)、ヒドロキシエチルセルロース(0.05g)、デキストラン70(0.05g)を加えて攪拌・溶解した後、それに水を加えて全量50mLとすることにより実施例7の製剤を調製した。
凍結融解操作:被験製剤をポリエチレンテレフタレート製の点眼容器に充填し、当該被験製剤を-20℃で、12~16時間凍結し、凍結した当該被験製剤を室温で完全に融解するまで放置した。
試験結果を表5に示す。
Claims (1)
- 本願明細書に記載の発明。
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