JP2016027025A - 局所粘膜適用水性組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有し、結晶等の析出が抑制され、保存後の安定性に優れた局所粘膜適用水性組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを含有する、局所粘膜適用水性組成物を調製する。【選択図】図１

Description

本発明は、局所粘膜適用水性組成物に関する。

レバミピド[２−(４−クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル)プロピオン酸]は、胃粘膜プロスタグランジンＥ２増加作用、胃粘液量増加作用、胃粘膜細胞新生能賦活作用等を有し、主に、経口投与で用いられ、胃潰瘍や、急性胃炎及び慢性胃炎急性憎悪期に現れる胃粘膜病変に対して優れた改善効果を示す薬物である。

近年レバミピドは、点眼剤の形態で眼にも適用され、ゴブレット細胞の増加、ムチン産生の促進効果を奏することによって、ドライアイ、すなわち、眼球乾燥症候群に治療剤として使用されている（特許文献１）。

特表２０１１−５２４８５４号公報

本発明では、安定性に優れた局所粘膜適用水性組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、レバミピド、レバミピド誘導体、及び/又はそれらの塩を含有する水性組成物は、結晶が析出するという課題があることを見出し、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、レバミピドを含有する局所粘膜適用水性組成物に特定成分を共存させることによって、結晶析出が抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを含有する、局所粘膜適用水性組成物、に関する。

上記テルペノイドは、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、およびゲラニオールからなる群より選択される少なくとも１種であり得る。

上記局所粘膜適用水性組成物は、さらに、ビニル系高分子、アミン類、多価アルコール、およびカフェインからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤を含有し得る。

上記局所粘膜適用水性組成物は、さらに、緩衝剤を含有し得る。

上記局所粘膜適用水性組成物は、さらに、界面活性剤を含有し得る。

上記局所粘膜適用水性組成物は、眼粘膜用であり得る。

上記局所粘膜適用水性組成物は、眼の不快感を改善する為の眼粘膜適用水性組成物であり得る。

本発明はまた、局所粘膜適用水性組成物中に、（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを共存させることで、析出を抑制する方法、に関する。

本発明により、レバミピド、レバミピド誘導体、またはそれらの塩を含みながら、安定性に優れた局所粘膜適用水性組成物を提供することができる。

図１は、本発明の眼粘膜適用組成物および比較例の眼粘膜適用組成物の安定性試験による、析出物発生の評価結果を表わすグラフである。 図２は、本発明の眼粘膜適用組成物および比較例の眼粘膜適用組成物の安定性試験による、析出物発生の評価結果を表わす写真である。

本明細書において、含有量の単位「ｗ／ｖ％」は、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。

本明細書において、含有量の単位「ｗ／ｗ％」は、「ｇ／１００ｇ」の重量％と同義である。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを含有する。

本明細書の局所粘膜適用水性組成物は、水を組成物全体の１重量％以上、好ましくは、５重量％以上、より好ましくは、２０重量％以上、さらに好ましくは、５０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上、最も好ましくは、９０重量％以上含む。本発明の局所粘膜適用水性組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を使用できる。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。

本明細書において、（Ａ）成分のレバミピドは、２−(４−クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル)プロピオン酸（(2RS)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl)propanoic acid）とも称される化合物である。レバミピドは、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

レバミピド誘導体としては、例えば、レバミピドのエステル化誘導体、エーテル化誘導体、アミド化誘導体、スルホン化誘導体、ニトロ化誘導体、ニトロソ化誘導体、ハロゲン化誘導体等を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、誘導体は、エステル化誘導体及び／又はエーテル化誘導体であり、より好ましくはエステル化誘導体である。

本発明で使用される（Ａ）成分の内、レバミピド、レバミピド誘導体の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基、または無機塩基が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩が例示される。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩が例示される。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン、エチレンジアミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩; ナトリウムまたはカリウム等アルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩等の各種の塩が挙げられる。これらのレバミピドの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。「薬学的又は生理学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、局所粘膜適用水性組成物総量に対する（Ａ）成分の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上である。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは３ｗ／ｖ％以下、もっとも好ましくは２ｗ／ｖ％以下である。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．０５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％である。

本発明において、（Ｂ）成分のテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有し、清涼化剤として汎用されている公知の化合物である。テルペノイドは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。テルペノイドとして、具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、およびこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。ここで、「誘導体」とは、例えば、エステル化誘導体、エーテル化誘導体、アミド化誘導体、スルホン化誘導体、ニトロ化誘導体、ニトロソ化誘導体、ハロゲン化誘導体等を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、（Ｂ）成分として用いられる誘導体は、エステル化誘導体及び／又はエーテル化誘導体であり、より好ましくはエステル化誘導体である。エステル化誘導体の例としては、吉草酸、酪酸、酢酸、プロピオン酸及び／又はフランカルボン酸等の有機酸でエステル化した誘導体を挙げることができ、これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

また、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等が挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

これらのテルペノイドの中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオールおよびゲラニオールからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、これらを含有する精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油、ローズ油等が例示される。更に好ましくは、メントール及びカンフル、より好ましくはl-メントール、dl-メントール、d-カンフル及びdl-カンフルが挙げられ、特に好ましくはl-メントール及びd-カンフルが挙げられ、最も好ましくはl-メントールであり、これらを含有する精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油等が例示される。

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、局所粘膜適用水性組成物総量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは０．００００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０００２ｗ／ｖ％以上、さらにより好ましくは０．０００５ｗ／ｖ％以上、最も好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上である。また、局所粘膜適用水性組成物総量に対して（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは１ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％以下、もっとも好ましくは０．０８ｗ／ｖ％以下である。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは０．００００１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．０００１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０００２ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％〜０．０８ｗ／ｖ％である。なお、テルペノイドを含む精油を使用する場合は、組成物中に含有される精油中のテルペノイドが上記含有量を満たすように設定することができる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が０．００００１〜１０重量部が好ましく、０．００００５〜５重量部がより好ましく、０．０００１〜２重量部がよりさらに好ましく、０．０００１〜１重量部が特に好ましい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、成分の結晶等の析出が抑制され、光照射条件下で長期間に亘って保存した場合であっても、良好な状態が保持される。

本明細書で、「析出抑制」とは、例えば、同じ濃度の（Ａ）成分単独溶液での析出量と比較して、析出量が減少していること、または（Ｂ）成分以外は同じ組成で、同じ濃度の（Ａ）成分を有する対象溶液での析出量と比較して析出量が減少していることなどをいう。本明細書の「析出抑制」とは、（Ａ）成分単独溶液での析出量と比較して、濁度が減少していればよいが、好ましくは５％程度以上減少すること、より好ましくは１０％程度以上減少すること、さらに好ましくは２０％程度以上減少すること、特に好ましくは３０％程度以上減少することを指す。なお、濁度の測定方法は、試験例１に準ずる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、更に溶解補助剤を含有してもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合できる溶解補助剤は、水に難溶であるレバミピド及び/又はその塩が水溶液中に溶解するのを補助する作用を有する成分であればよく、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ１７、Ｋ２５，Ｋ３０，Ｋ９０など）、カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（４００、４０００、６０００）等の多価アルコール；あるいはカフェイン等が挙げられる。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用してもよいが、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

これらの溶解補助剤の中でも、ビニル系高分子、アミン類、多価アルコールが好ましく、ポリビニルピロリドン、トロメタモール、モノエタノールアミン、メグルミン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（４００、４０００、６０００）がより好ましく、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、グリセリンが更に好ましい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物に溶解補助剤を配合する場合、その配合割合については、使用する溶解補助剤の種類、他の成分の種類や配合量、局所粘膜適用水性組成物の用途等に応じて異なる。特に限定はされないが、例えば、局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、溶解補助剤の総量は、好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上であり、溶解補助剤の総量は、好ましくは、２０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは、１０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは、７ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは５ｗ／ｖ％以下である。

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する溶解補助剤の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、溶解補助剤の総含有量が０．０００１〜２００重量部が好ましく、０．０００５〜１００重量部がより好ましく、０．００１〜５０重量部がよりさらに好ましく、０．００５〜５重量部が特に好ましい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、更に緩衝剤を含有してもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、有機系緩衝剤または無機系緩衝剤のいずれも使用することができる。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及びイプシロン−アミノカプロン酸が好ましい。

ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、緩衝剤としては、各塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等);リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等);炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等);クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩(クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等);酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩(酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等);アスパラギン酸又はその塩(アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム等量混合物等)が例示できる。これらの緩衝剤は1種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

上記緩衝剤の中でも、特にホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及びイプシロン−アミノカプロン酸、とりわけホウ酸緩衝剤及びイプシロン−アミノカプロン酸は好適である。ホウ酸緩衝剤の好適な具体例として、ホウ酸、ホウ酸とその塩との組み合わせ(例えばホウ酸とホウ砂)が挙げられ、好ましくはホウ酸、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ、更に好ましくはホウ酸が例示される。また、クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸とその塩の組み合わせが挙げられ、好ましくはクエン酸が例示される。

本発明の局所粘膜適用水性組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、局所粘膜適用水性組成物の用途等に応じて異なり、限定はされないが、例えば、局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、緩衝剤が総量で好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは、０．０５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは、１０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは３ｗ／ｖ％以下である。

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する緩衝剤の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、緩衝剤の総含有量が０．００１〜５０重量部が好ましく、０．０１〜１０重量部がより好ましく、０．０５〜５重量部がよりさらに好ましく、０．１〜２重量部が特に好ましい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、界面活性剤を含有してもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤のいずれであってもよい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合可能な非イオン界面活性剤としては、具体的には、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー４０７ 、ポロクサマー２３５ 、ポロクサマー１８８、ＰＯＰ（２００）ＰＯＥ（７０）グリコールなどのポロクサマー類) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ（２０)ソルビタン（ポリソルベート２０) 、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０)ソルビタン (ポリソルベート８０) 、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油５、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０ 、ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０ 、ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０ 、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１００などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油３５などのＰＯＥヒマシ油類；ＰＯＥ（９) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０)ＰＯＰ（４) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ステアリン酸ポリオキシル４０などのモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

両性界面活性剤としては、アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型、イミダゾリン型等の界面活性剤が例示される。

陰イオン界面活性剤としては、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム等のＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩等が例示される。

陽イオン界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの界面活性剤の中でも、非イオン界面活性剤が好適である。非イオン界面活性剤の好適な例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポロクサマー類、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤であり、さらに好ましくは、ポロクサマー４０７、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０であり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。

本発明の局所粘膜適用水性組成物に界面活性剤を配合する場合、界面活性剤の配合割合については、界面活性剤の種類、他の成分の種類や量、局所粘膜適用水性組成物の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、局所粘膜適用水性組成物総量に対して、界面活性剤総量が、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは、５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは１ｗ／ｖ％以下である。

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する界面活性剤の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、界面活性剤の総含有量が０．０００１〜３０重量部が好ましく、０．０００５〜２０重量部がより好ましく、０．００１〜１０重量部がよりさらに好ましく、０．００５〜１重量部が特に好ましい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではないが、一例としては、ｐＨが４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０、より好ましくは、６．０〜８．５、更に好ましくは６．０〜８．０、特に好ましくは６．５〜８．０となる範囲が挙げられる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、通常０．５〜５．０、より好ましくは０．６〜３．０、更に好ましくは０．７〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき２８６mOsm(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(氷点降下法)に従って測定する。なお、浸透圧比測定用標準液(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)は、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)を用いる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物の粘度は、生理学的又は薬学的に許容される範囲内であれば、配合成分の種類及び含有量、該局所粘膜適用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．０１〜１００００ｍＰａ・ｓとすることが好ましく、０．０５〜８０００ｍＰａ・ｓとすることがより好ましく、０．５〜１０００ｍＰａ・ｓとすることがさらに好ましく、１〜１０００ｍＰａ・ｓとすることが更により好ましい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。このような薬理活性成分や生理活性成分としては、例えば、 一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会 監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的には、次のような成分が挙げられる。

抗アレルギー剤または抗ヒスタミン剤：塩酸ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、マレイン酸クロルフェニラミン、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、塩酸オロパタジン等。
充血除去剤：塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン等。
殺菌剤：アクリノール、セチルピリジニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
消炎剤：グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、等。
収斂剤：亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン等。

さらに、本発明の局所粘膜適用水性組成物においては、担体、増粘剤、一般的な糖アルコール類や糖類、一般的な等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、キレート剤、防腐剤、油類などの添加剤を選択し、少なくとも１種を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。

担体：水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジェランガム、アルギン酸等。
糖アルコール類：キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
糖類：ブドウ糖など。
等張化剤：亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等。
ｐＨ調節剤：塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン等。
キレート剤：アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、等。
防腐剤：塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
油類：ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。

本発明において、（Ａ）成分以外の成分における、「生理学的又は薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、又はジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、その物質に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。

本発明でいう「生理学的又は薬学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、所望量の上記（Ａ）および（Ｂ）成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加することにより調製される。本発明の局所粘膜適用水性組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。例えば、本発明の局所粘膜適用水性組成物の製剤形態として、液剤、半固形剤(軟膏等)等が挙げられる。好ましくは液剤である。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜、咽頭粘膜等の局所粘膜に直接適用される水性組成物である。

よって、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、例えば、眼粘膜適用組成物、鼻粘膜適用組成物、口腔粘膜適用組成物、耳粘膜適用組成物等の様々な用途で使用することができる。

眼粘膜適用組成物には、点眼剤(コンタクトレンズ装用中にも使用することができる点眼剤を含む)、人工涙液(コンタクトレンズ装用中にも使用することができる人工涙液を含む)、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤(コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤等が含まれる)等が含まれる。

鼻粘膜適用組成物には、点鼻剤、鼻軟膏、鼻洗浄液等が含まれる。口腔粘膜適用組成物には口腔咽頭用クリーム剤、口腔咽頭用ゲル剤、口腔咽頭用軟膏剤、口腔咽頭用スプレー剤、含嗽薬、吸入剤等が含まれる。耳粘膜適用組成物には、点耳薬、耳軟膏が含まれる。

上記用途の中でも、眼粘膜用組成物は、他の用途の組成物に比べて、配合成分の濃度(含有割合)が非常に低いことが多く、僅かの含有量低下であっても大きな問題となりかねない。とりわけ眼粘膜用組成物の中でも点眼剤は、1回の使用量が極微量であるため、含有量低下の影響は大きい。また、洗眼剤やコンタクトレンズケア用剤等は洗面台等の室温下で保管されることが多いのに対し、点眼剤は、使用者により冷蔵庫内で保存されたりする場合もあることから、低温下で保存される可能性が高い製剤形態といえる。また、このような保存により結晶が析出すると、眼粘膜に適用する製剤としての安全性を含む品質の低下や、商品価値の低下を招いてしまうため、点眼剤は、結晶などの異物発生の抑制がとりわけ強く求められる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物によれば、レバミピド、レバミピド誘導体、及び/又はそれらの塩を含有する局所粘膜適用水性組成物でありながら、低温下で長期間に亘り保存されても結晶析出が顕著に抑制されており、長期に亘り澄明で製剤的に非常に安定な局所粘膜適用水性組成物とすることができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の局所粘膜適用水性組成物の好適な一例として、眼粘膜用組成物が挙げられ、特に好適な例として点眼剤が挙げられる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、特にドライアイ疾患の治療または予防効果を有する眼粘膜適用組成物として用いられることが好ましい。さらには、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、疲れ目改善の為の眼粘膜適用組成物として提供され得る。例えば、ドライアイ疾患の治療または予防用点眼剤、あるいは疲れ目改善用点眼剤として提供され得る。

さらに、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、特に、眼の不快感（特にコンタクトレンズ装用時）を改善する為の眼粘膜適用組成物であることが好ましい。本発明の局所粘膜適用水性組成物を眼粘膜適用組成物として用いる場合には、眼表面における液体の流動性が向上しており、例えば、瞬目又は涙液交換等による液滴の運動時に、眼瞼、角膜、又はコンタクトレンズ等の固体に対して濡れが広がりやすい。このため、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、眼の不快感、特にコンタクトレンズ装用中の不快感を効果的に改善することができる。
ここで、コンタクトレンズは、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、およびソフトコンタクトレンズのいずれも指す。

また、限定はされないが、特に点眼剤は、使用が簡便であることから、瞬目時等における目の不快症状を感じた際には、その使用方法において許容される範囲で、速やかに服用することが可能である。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の眼粘膜適用組成物の好適な一例として、点眼剤が挙げられる。

ここで、限定はされないが、眼表面における液体の流動性の指標としては、例えば、インビトロでの培養角膜細胞あるいはコンタクトレンズを用いた、動的接触角(前進角)の大きさで表わすことができる。動的接触角が大きい程液体の流動性が低く、動的接触角が小さい、またはマイナスの値の絶対値が大きくなるほど液体の流動性が高く、濡れ広がりやすいことになる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、任意の容器に収容して提供される。本発明の局所粘膜適用水性組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、また樹脂製であってもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物を収容する容器は、さらに、樹脂をガラス繊維などの補強剤を含んで強化した樹脂容器であってもよい。

具体的には、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、容器の少なくとも一部が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリアリレート（ＰＡＲ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリカーボネート（ＰＣ）製、ポリエチレン(ＰＥ)製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容される。好ましくは、ＰＥＴ製、ＰＥＮ製、ＰＰ製、ＰＡＲ製、ＰＢＴ製、ＰＣ製、ＰＥ製であり、さらに好ましくはＰＥＴ製、ＰＢＴ製、ＰＰ製、ＰＥ製、さらにより好ましくは、ＰＥＴ、ＰＰ、ＰＥ製であり、特に好ましくはＰＥＴ、ＰＰ製であり、最も好ましくはＰＥＴ製である。

本明細書において、容器とは、主としてレバミピド含有局所粘膜適用水性組成物を直接収容する容器（一次容器）を意味する。また、容器は、容器本体部に蓋部や抽出口部が付随されていることもある。上記の材質は、主として容器本体部の材質を意味する。

本実施形態に係る局所粘膜適用水性組成物を収容する容器が樹脂製である場合、容器は単一の樹脂のみから成形されていてもよく、また、複数の合成樹脂を組み合わせて成形されていてもよい。複数の合成樹脂を組み合わせる場合、上記合成樹脂同士（ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥ）を組み合わせてもよく、上記合成樹脂に加えて通常、合成樹脂製容器を成形するのに用いられる合成樹脂を組み合わせてもよい。かかる合成樹脂として、ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンナフタレート樹脂、ポリブチレンテレフタレート等）、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレン等）、ポリアリレート系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリイミド系、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体等）、セルロースアセテート類等の樹脂が挙げられる。また、樹脂に含まれる重合体が複数のモノマー成分で構成される場合には、その組み合わせの方法は、限定されない。これらのモノマー成分の共重合体でもよく、ホモポリマーを単に混合してもよく、また共重合体同士を混合してもよい。共重合体は、交互共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体及びグラフト共重合体のいずれでもよい。

本実施形態に係る局所粘膜適用水性組成物を収容する容器が合成樹脂製容器の場合、容器の構成材質全体の重量に対する、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥの合計重量は特に限定されないが、好ましくは容器の構成材質全体の重量に対し、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥが含有されていれば制限されないが、中でも好ましくは、合計重量１０ｗ／ｗ％以上であり、より好ましくは３０ｗ／ｗ％以上であり、さらに好ましくは５０ｗ／ｗ％以上であり、さらにより好ましくは６５ｗ／ｗ％以上であり、特に好ましくは８０ｗ／ｗ以上％である。より好ましい実施形態では、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥのいずれか一つの合成樹脂の重量が、容器の構成材質全体の重量に対し、１０ｗ／ｗ％以上、３０ｗ／ｗ％以上、５０ｗ／ｗ％以上、６５ｗ／ｗ％以上又は８０ｗ／ｗ％以上である。

例えば、本発明でいうＰＥＴ樹脂とは、テレフタル酸またはそのジメチルエステルとエチレングリコールとの縮重合物を構成ポリマーとする樹脂を指す。ＰＥＴ樹脂は本願の（Ｂ）成分の容器への吸着が抑制されている観点から好ましい。このようなポリマーに、安定化剤や難燃助剤などの添加剤を加えてポリエチレンテレフタレート樹脂とすることもできる。本発明で用いるポリエチレンテレフタレート樹脂は、テレフタル酸又はそのジメチルエステルとエチレングリコールとを重縮合して合成したポリマーを、樹脂を構成するポリマー成分中に含有していればよいが、好ましくは、１０ｗ／ｗ％以上、より好ましくは３０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは、５０ｗ／ｗ％以上、さらにより好ましくは６０ｗ／ｗ％以上を占めるものである。このような樹脂として、あるいは樹脂素材の容器としては市販のものを用いることができる。

本発明の局所粘膜適用水性組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。

本発明において、容器の形状、内部に収容できる容量は特に限定はされない。例えば点眼剤や点鼻剤などの局所粘膜適用剤用途に供される場合の容器であれば、内容量を０．１ｍＬ以上５００ｍＬ以下、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下、好ましくは、２ｍＬ以上５０ｍＬ以下、さらに好ましくは３ｍＬ以上２５ｍＬ以下収容できる容器であり得る 。

これらの容量は、本発明における析出抑制作用をより顕著に奏する観点から好ましい。

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、単独あるいはキットの形態において、樹脂容器内に収容されて提供される。

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、表１〜３における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。

試験例１：白濁度評価試験
表１に示す組成の眼粘膜適用組成物を常法に従って調製した。具体的には、各成分を１００ｍＬ容量ビーカーに量り取り、必要量の蒸留水を添加した。加温しながら攪拌し、室温にて最終ｐＨを調節し、均一な製剤を得た。ここで、レバミピドとしては、日本薬局方適合のレバミピドを用いた。

実施例１および比較例１の各眼粘膜適用組成物を１０ｍＬ容量のガラススクリューバイアルに５mLずつ充填し、４℃の恒温器内に遮光下にて保存した。７日間保存した後に、各眼粘膜適用組成物の析出物の有無を確認し、振とう混和後すぐに濁度測定により白濁度を評価した。なお、濁度は、濁度計であるＮＩＰＰＯＮＤＥＮＳＨＯＫＵ ＮＤＨ-300を用いて測定し、精製水をブランクとして用いた。

上記方法で測定した、眼粘膜適用組成物の濁度については、比較例１の値を基準(１００)として、下記(式Ｉ)に基づいて計算した。
（式I）濁度相対値（％）＝[(各眼粘膜適用組成物の濁度)/(基準となる比較例の濁度)]×１００

その結果を表1および図１に示す。また、保存７日後の比較例及び実施例の各眼粘膜適用組成物の状態を示す写真を図２に示す。

表１及び図１、図２に示す通り、レバミピドを含有する眼粘膜適用組成物において析出物が認められた（比較例１）。これに対して、さらにｌ−メントールを含有する眼粘膜適用組成物では、濁度が顕著に減少し、析出の発生が抑制された（実施例１）。

試験例２ 光安定性試験
表２に示す組成の眼粘膜適用組成物を、試験例１と同様に調製した。
調製した各眼粘膜適用組成物を１０ｍＬ容量ガラス製ヘッドスペースバイアルに５ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD」、ナガノサイエンス社製）を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、４０００ｌｘの光を照射することにより、積算照射量６６．１７万ｌｘ・ｈの光を曝光した。その後、各眼粘膜適用組成物を転倒混和後に以下の基準に従って析出物の有無を確認し、試験例１と同様に濁度測定により白濁度を評価した。

なお、濁度は、試験例１と同様に、各比較例及び実施例の眼粘膜適用組成物の白濁度に基づいて、比較例２の値を基準(１００)として、上記(式Ｉ)に基づいて計算した。算出の結果を表２に併せて示す。

析出の程度については、下記評価基準に基づいて評価した。
５０ｃｍ離れた場所から観察し、結晶が２０個以上確認できる ×
５０ｃｍ離れた場所から観察し、結晶が１０〜２０個確認できる △
５０ｃｍ離れた場所から観察し、確認できる結晶が１０個以下である ○

表２に示す通り、光照射によって、レバミピドを含有する眼粘膜適用組成物において析出物が認められた（比較例２）。これに対して、さらにｌ−メントールを含有する眼粘膜適用組成物では、濁度が顕著に減少し、析出の発生が抑制された（実施例２）。

試験例３：動的接触角(前進角)の評価
表３に示す組成の眼粘膜適用組成物（点眼剤）を、試験例１と同様に調製した。

実施例３および比較例３の眼粘膜適用組成物(点眼剤)について、下記試験を行った。すなわち、接触角計ＤＭ−５０１（協和界面科学株式会社製）を用い、各点眼剤の動的接触角を測定した。動的接触角は、固体と液体の界面が運動する際の接触角である。

同接触角計の拡張／収縮法による動的接触角（前進角）の測定手順に従った。まず、新品の酸素透過性ハードコンタクトレンズ（メニコンＥＸ（メニコン社製）を精製水で十分にすすぎ、表面の水分を拭き取った後、接触角計のステージの上に置いた。接触角計のディスペンサに試験液（点眼剤）をセットした。室温下で試験液の液滴１μＬをハードコンタクトレンズ上に滴下して半球状に着滴させた。次に、速やかに、試験液の半球上部にディスペンサの液吐出部の先端を着液させた。その状態で、試験液を吐出速度６μＬ／秒で連続的に吐出し、液滴の形状を側面から０．１秒毎に１５回撮影した。撮影した画像を接触角計の解析ソフトＦＡＭＡＳで解析し、各画像から接触角を求めた。ここで、接触角は、ハードコンタクトレンズの表面、試験液及び空気の接触点Ｐから試験液に引いた接線と、ハードコンタクトレンズの表面に引いた接線のなす角のうち、試験液を含む側の角を意味する。接触点Ｐは、各液滴について左右の２点存在しており、２点の接触角の平均値を算出した。次に、画像を撮影した順番に接触角（２点の平均値）を並べて連続した５つの接触角を選択し、標準偏差を算出した。すなわち、１回の測定で１１の標準偏差が算出される。連続した５つの接触角の標準偏差が最初に２．５°以下になった最初の接触角を、動的接触角とした。全ての試験液について、標準偏差が最初に２．５°以下となった以降に、２．５°より大きい標準偏差は認められなかった。

各試験液について、上記測定と算出を３回繰り返し行い、対応する比較例に対する対照の試験例の動的接触角の改善率（％）を下記(式II)により算出した。算出した結果を表３に示す。
（式II）改善率（％）＝｛１−（各試験例の動的接触角の平均値／対応する比較例の動的接触角の平均値）｝×１００
対応する比較例とは、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の両方を含有しない水性組成物を意味する。具体的には、実施例３については比較例３である。

（Ａ）成分及び（Ｂ）成分(l‐メントール)を組み合わせて使用した場合、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分共に含まない点眼剤と比べて、動的接触角の改善率（％）が向上する、すなわち、液体の流動性が改善され、点眼による不快感改善効果が向上することが確認された。

尚、培養した角膜細胞を使用して動的接触角を測定した場合にも、同様の結果が得られた。

製剤例
下記表４〜表７に記載の処方で、点眼剤（製剤例１〜１９、２２〜２８）、口腔用スプレー剤(製剤例２０)、含嗽液（製剤例２１）が調製され、以下に記載の容器に収容される。表４〜７の製剤例中、塩酸及び水酸化ナトリウムはｐＨ調整に用いられ、局所粘膜適用水性組成物が表４〜７に記載のｐＨとなるように加えられる。精製水は各液剤の全量が１００ｍＬとなるよう加えられる。
尚、下記表４〜表７における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。

製剤例1〜３、５、６、８〜１１、１３、１６〜１８、２０、２１〜２８はＰＥＴ製容器に収容。
製剤例４、７、１４、１５、１９はＰＰ容器に収容。製剤例１２はＰＥＮ容器に収容。
製剤例1〜１２、１４〜１９、２２〜２５、２７〜２８はＰＥ製のノズルを、製剤例１３、２６はＰＢＴ製のノズルを装着した。

Claims (7)

1. （Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに
   （Ｂ）テルペノイド
   を含有する、局所粘膜適用水性組成物。
2. 前記テルペノイドが、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、およびゲラニオールからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１記載の局所粘膜適用水性組成物。
3. さらに、ビニル系高分子、アミン類、多価アルコール、およびカフェインからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤を含有する請求項１または２記載の局所粘膜適用水性組成物。
4. さらに、緩衝剤を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の局所粘膜適用水性組成物。
5. さらに、界面活性剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の局所粘膜適用水性組成物。
6. 眼粘膜用である、請求項１〜５のいずれか１項記載の局所粘膜適用水性組成物。
7. 局所粘膜適用水性組成物中に、（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを共存させることで、析出を抑制する方法。
   

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