TW201806588A - 含有維他命ａ之乳狀點眼液 - Google Patents

含有維他命ａ之乳狀點眼液 Download PDF

Info

Publication number
TW201806588A
TW201806588A TW106121897A TW106121897A TW201806588A TW 201806588 A TW201806588 A TW 201806588A TW 106121897 A TW106121897 A TW 106121897A TW 106121897 A TW106121897 A TW 106121897A TW 201806588 A TW201806588 A TW 201806588A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
eye drops
milky
vitamin
creamy
emulsion
Prior art date
Application number
TW106121897A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI806829B (zh
Inventor
松原唯
河畑昌宏
Original Assignee
參天製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 參天製藥股份有限公司 filed Critical 參天製藥股份有限公司
Publication of TW201806588A publication Critical patent/TW201806588A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI806829B publication Critical patent/TWI806829B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明係有關於一種在廣泛的溫度為醫藥上穩定之乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、與選自包含(A)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑、(B)0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及界面活性劑、以及(C)增稠劑及多元醇之群組的至少1種成分之乳狀點眼液，且pH為6.0~8.0。

Description

含有維他命A之乳狀點眼液
本發明係有關於一種含有維他命A之在廣泛的溫度為醫藥上穩定之乳狀點眼液。
周知維他命A對於角膜‧結膜乾燥症等乾眼症狀、角膜‧結膜之角化症等具有預防或治療效果。又，維他命A易因空氣、光、熱、酸、金屬離子等而分解等，尤其是在水中極不穩定，不易穩定地摻混於點眼液等。再者，維他命A的穩定化係已知維他命A的含量愈高，例如為50,000單位/100mL以上，就愈明顯地不穩定化(專利文獻1：日本特開2015-101582號公報)。
就將點眼液中之不穩定的維他命A穩定化之技術而言，已知有將聚氧乙烯硬化蓖麻油等的非離子界面活性劑摻混於點眼液而使其穩定化之方法(專利文獻2：日本特開平5-331056號公報、專利文獻3：日本特開平6-40907號公報)。
硫酸軟骨素係存在於動物的組織或體液之黏多醣類的一種，尤其是大量含於軟骨中，當摻混於點眼液時，已知有角膜‧結膜的保護‧保水作用，有用於緩和角膜‧結膜乾燥症等乾眼症狀。
聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯等的界面活性劑，係在分子內具有親水基與疏水基之化合物的總稱，在點眼液中，已知被使用來作為用以使有效成分等溶解於溶媒或分散媒中的可溶劑。
L-天冬胺酸鉀、胺乙磺酸(牛磺酸)等所代表的胺基酸或其鹽，在點眼液中被分類為胺基酸類，而L-天冬胺酸鉀或胺乙磺酸(牛磺酸)係因可促進眼組織的代謝，所以作為改善眼睛疲勞之成分而廣為人知。
聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸等的增稠劑係當成為了提高點眼液的黏度所摻混之成分而廣為人知。
丙二醇、甘露醇、甘油、三羥甲基胺基甲烷之多元醇，係當成作為用以調整點眼液等液體之滲透壓的等滲壓劑所摻混之成分而廣為人知。
另一方面，在乳狀點眼液中，若發生凍融(freeze-and-thaw)所引起之性質變化，則會發生乳狀點眼液的白濁或油相與水相的分離等，外觀大幅受損。又，也認為因性質變化而藥物的釋放行為會大幅改變。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 日本特開2015-101582號公報
專利文獻2 日本特開平5-331056號公報
專利文獻3 日本特開平6-40907號公報
本案發明人發現了：在使50,000單位/100mL以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽共存的乳狀點眼液中當將此點眼液在嚴格試驗下(70℃、1週)保存時，乳狀點眼液中之維他命A的量會顯著減少。
又，本案發明人發現了：在使50,000單位/100mL以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的L-天冬胺酸鉀或胺乙磺酸等的胺基酸或其鹽共存的乳狀點眼液中，當將此點眼液在嚴格試驗下(70℃、1週)保存時，乳狀點眼液中之維他命A的量會顯著減少。
再者，本案發明人發現了：在將含有50,000單位/100mL以上的維他命A、與羥乙基纖維素、聚葡萄糖等的增稠劑的乳狀點眼液凍融時，於其冷凍前與凍融後乳狀點眼液會發生性質變化；而且，於冷凍前與凍融後，乳液的粒徑會大幅變化。
亦即，本發明所欲解決之課題在於提供一種不易受到溫度的影響而在廣泛的溫度範圍穩定，且安全性優良的醫藥上穩定之含有50,000單位/100mL以上的維他命A之乳狀點眼液。
於是，本案發明人為解決前述課題而致力進行了研究的結果，發現了：在對於使50,000單位/100mL以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽 共存的乳狀點眼液摻混0.3%(w/v)以下的界面活性劑，並將其pH調整為6.0~8.0，尤其是作為界面活性劑而摻混0.3%(w/v)之含量的聚氧乙烯硬化蓖麻油60，並將其pH調整為6.0或8.0時，會抑制乳狀點眼液中之維他命A的量的顯著減少。
又，本案發明人為解決前述課題而致力進行了研究的結果，發現了：在對於使50,000單位/100mL以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的或L-天冬胺酸鉀或胺乙磺酸等的胺基酸其鹽共存的乳狀點眼液摻混0.3%(w/v)以下的界面活性劑，並將其pH調整為6.0~8.0，尤其是作為界面活性劑而摻混0.3%(w/v)之含量的聚氧乙烯硬化蓖麻油60，並將其pH調整為6.0或8.0時，會抑制乳狀點眼液中之維他命A的量的顯著減少。
再者，本案發明人為解決前述課題而致力進行了研究的結果，發現了一種乳狀點眼液，其係藉由對於含有50,000單位/100mL以上的維他命A、與羥乙基纖維素、聚葡萄糖等的增稠劑的乳狀點眼液摻混多元醇，尤其是作為多元醇而摻混0.5%(w/v)之含量的丙二醇，而抑制了凍融所引起之性質變化；甚而發現了藉由將冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值控制於0~50nm，而會抑制凍融所引起之性質變化。
如以上所述，本案發明人為解決前述課題而致力進行了研究的結果，發現上述見解，並發現一種不易受到溫度的影響而在廣泛的溫度範圍穩定，且安全性優良的醫藥上穩定之50,000單位/100mL以上的維他命A之乳狀點眼液，終至完成本發明。
亦即，本發明如下：
<本發明之第1乳狀點眼液>
(1)一種在廣泛的溫度為醫藥上穩定之乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、與選自包含下述(A)~(C)之群組的至少1種成分之乳狀點眼液，且pH為6.0~8.0；(A)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑、(B)0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及界面活性劑、以及(C)增稠劑及多元醇。
(2)如(1)之乳狀點眼液，其係在-80℃至100℃的範圍為醫藥上穩定。
(3)如(1)或(2)之乳狀點眼液，其係(i)嚴格試驗(將乳狀點眼液以10mL填充於10mL玻璃安瓿並予以密封，於70℃保存7天)後之維他命A的殘留率為50%以上、及/或(ii)凍融試驗(將乳狀點眼液填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該乳狀點眼液於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該乳狀點眼液在室溫放置至完全融解為止，且由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)測定冷凍前之乳狀點眼液之乳液的粒徑及凍融後之乳狀點眼液之乳液的粒徑)中之冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~50nm。
(4)如(1)至(3)之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
(5)如(1)至(4)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(6)如(5)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(7)如(1)至(6)之乳狀點眼液，其中硫酸軟骨素或其鹽為硫酸軟骨素鈉。
(8)如(1)至(7)之乳狀點眼液，其中胺基酸或其鹽為L-天冬胺酸鉀及/或胺乙磺酸。
(9)如(1)至(8)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.3%(w/v)以下。
(10)如(1)至(9)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
(11)如(1)至(10)之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
(12)如(1)至(11)之乳狀點眼液，其中增稠劑的含量為0.01~0.5%(w/v)。
(13)如(1)至(12)之乳狀點眼液，其中增稠劑為選自聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸的至少1種。
(14)如(1)至(13)之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.1~1.8%(w/v)。
(15)如(1)至(14)之乳狀點眼液，其中多元醇為選自甘油、丙二醇、甘露醇及三羥甲基胺基甲烷的至少1種。
(16)如(3)至(15)之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~30nm。
(17)如(3)至(16)之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~10nm。
(18)如(1)至(17)之乳狀點眼液，其係不含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
(19)一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、與選自包含下述(a)~(c)之群組的至少1種成分之乳狀點眼液，且pH為6.0~8.0；(a)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑、(b)0.5%(w/v)以上的胺基酸或者其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑、以及(c)增稠劑及多元醇。
(20)如(19)之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
(21)如(19)或(20)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(22)如(21)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(23)如(19)至(22)之乳狀點眼液，其中硫酸軟骨素或其鹽為硫酸軟骨素鈉。
(24)如(19)至(23)之乳狀點眼液，其中胺基酸或其鹽為L-天冬胺酸鉀及/或胺乙磺酸。
(25)如(19)至(24)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
(26)如(19)至(25)之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
(27)如(19)至(26)之乳狀點眼液，其中增稠劑的含量為0.01~0.5%(w/v)。
(28)如(19)至(27)之乳狀點眼液，其中增稠劑為選自聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸的至少1種。
(29)如(19)至(28)之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.1~1.8%(w/v)。
(30)如(19)至(29)之乳狀點眼液，其中多元醇為選自丙二醇、甘露醇、甘油及三羥甲基胺基甲烷的至少1種。
(31)如(19)至(30)之乳狀點眼液，其係不含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
(32)一種將前述維他命A穩定化之方法，其係藉由調成含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及/或0.5%(w/v)以上的胺基酸或者其鹽、與界面活性劑，且pH為6.0~8.0的乳狀點眼液。
(33)一種抑制乳狀點眼液的凍融所引起之性質變化之方法，其係藉`調成含有50,000單位/100mL以上的維他命A、增稠劑及多元醇的乳狀點眼液。
(34)如(33)之方法，其中乳狀點眼液的凍融所引起之性質變化的抑制係將凍融試驗(將乳狀點眼液填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該乳狀點眼液於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該乳狀點眼液在室溫放置至完全融解為止，且由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)測定冷凍前之乳狀點眼液之乳液的粒徑及凍融後之乳狀點眼液之乳液的粒徑)中之冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值控制於0~50nm。
(35)如(1)至(31)之乳狀點眼液，其係滲透壓比為1.4~1.6。
(36)如(1)至(31)或(35)之乳狀點眼液，其係進一步含有選自緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(37)如(1)至(18)或(35)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)選自包含下述(A)~(C)之群組的至少1種成分(A)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑、(B)0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及界面活性劑、以及(C)增稠劑及多元醇、以及 (iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(38)如(19)至(31)或(35)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)選自包含下述(a)~(c)之群組的至少1種成分(a)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑(b)0.5%(w/v)以上的胺基酸或者其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑、以及(c)增稠劑及多元醇、以及(iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
此外，前述(1)至(38)可任意地選擇而組合或準用。
<本發明之第2乳狀點眼液>
(1)一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽、及界面活性劑，且pH為6.0~8.0之乳狀點眼液，其中前述乳狀點眼液在嚴格試驗後(將乳狀點眼液以10mL填充於10mL玻璃安瓿並予以密封，於70℃保存7天)之維他命A的殘留率為50%以上。
(2)如(1)之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
(3)如(1)或(2)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(4)如(3)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(5)如(1)至(4)之乳狀點眼液，其中硫酸軟骨素或其鹽為硫酸軟骨素鈉。
(6)如(1)至(5)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.3%(w/v)以下。
(7)如(1)至(6)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
(8)如(1)至(7)之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
(9)一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑之乳狀點眼液，且pH為6.0~8.0。
(10)如(9)之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
(11)如(9)或(10)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(12)如(11)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(13)如(9)至(12)之乳狀點眼液，其中硫酸軟骨素或其鹽為硫酸軟骨素鈉。
(14)如(9)至(13)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
(15)如(9)至(14)之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
(16)一種將前述維他命A穩定化之方法，其係藉由調成含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑，且pH為6.0~8.0的乳狀點眼液。
(17)如(1)至(15)之乳狀點眼液，其係滲透壓比為1.4~1.6。
(18)如(1)至(15)或(17)之乳狀點眼液，其係進一步含有選自緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(19)如(1)至(8)或(17)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑、以及(iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(20)如(9)至(15)或(17)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑、以及(iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
此外，前述(1)至(20)可任意地選擇而組合或準用。
<本發明之第3乳狀點眼液>
(1)一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑，且pH為6.0~8.0之乳狀點眼液，其中前述乳狀點眼液在嚴格試驗後(將乳狀點眼液以10mL填充於10mL玻璃安瓿並予以密封，於70℃保存7天)之維他命A的殘留率為50%以上。
(2)如(1)之乳狀點眼液，其中維他命A的含有率為50,000單位/100mL。
(3)如(1)或(2)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(4)如(3)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(5)如(1)至(4)之乳狀點眼液，其中胺基酸或其鹽為L-天冬胺酸鉀及/或胺乙磺酸。
(6)如(1)至(5)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.3%(w/v)以下。
(7)如(1)至(6)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
(8)如(1)至(7)之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
(9)一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑之乳狀點眼液，且pH為6.0~8.0。
(10)如(9)之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
(11)如(9)或(10)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(12)如(11)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(13)如(9)至(12)之乳狀點眼液，其中胺基酸或其鹽為L-天冬胺酸鉀及/或胺乙磺酸。
(14)如(9)至(13)之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
(15)如(9)至(14)之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
(16)一種將前述維他命A穩定化之方法，其係藉由調成含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及界面活性劑，且pH為6.0~8.0的乳狀點眼液。
(17)如(1)至(15)之乳狀點眼液，其係滲透壓比為1.4~1.6。
(18)如(1)至(15)或(17)之乳狀點眼液，其係進一步含有選自緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(19)如(1)至(8)或(17)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及界面活性劑、以及(iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(20)如(9)至(15)或(17)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)0.5%(w/v)以上的胺基酸或者其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑、以及(iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
此外，前述(1)至(20)可任意地選擇而組合或準用。
<本發明之第4乳狀點眼液>
(1)一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、增稠劑及多元醇之乳狀點眼液，其中凍融試驗(將乳狀點眼液填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該乳狀點眼液於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該乳狀點眼液在室溫放置至完全融解為止，且由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)測定冷凍前之乳狀點眼液之乳液的粒徑及凍融後之乳狀點眼液 之乳液的粒徑)中之冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~50nm。
(2)如(1)之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
(3)如(1)或(2)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(4)如(3)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(5)如(1)至(4)之乳狀點眼液，其中增稠劑的含量為0.01~0.5%(w/v)。
(6)如(1)至(5)之乳狀點眼液，其中增稠劑為選自聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸的至少1種。
(7)如(1)至(6)之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.1~1.8%(w/v)。
(7-1)如(7)之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.5%(w/v)。
(8)如(1)至(7)或(7-1)之乳狀點眼液，其中多元醇為選自甘油、丙二醇、甘露醇及三羥甲基胺基甲烷的至少1種。
(8-1)如(8)之乳狀點眼液，其中多元醇為丙二醇。
(9)如(1)至(8)或(8-1)之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~30nm。
(10)如(1)至(9)之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~10nm。
(11)如(1)至(10)之乳狀點眼液，其係不含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
(12)一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、增稠劑及多元醇。
(13)如(12)之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
(14)如(12)或(13)之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
(15)如(14)之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
(16)如(12)至(15)之乳狀點眼液，其中增稠劑的含量為0.01~0.5%(w/v)。
(17)如(12)至(16)之乳狀點眼液，其中增稠劑為選自聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸的至少1種。
(18)如(12)至(17)之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.1~1.8%(w/v)。
(18-1)如(18)之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.5%(w/v)。
(19)如(12)至(18)或(18-1)之乳狀點眼液，其中多元醇為選自丙二醇、甘露醇、甘油及三羥甲基胺基甲烷的至少1種。
(19-1)如(19)之乳狀點眼液，其中多元醇為丙二醇。
(20)如(12)至(19)或(19-1)之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~30nm。
(21)如(12)至(20)之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~10nm。
(22)如(12)至(21)之乳狀點眼液，其係不含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
(23)一種抑制乳狀點眼液的凍融所引起之性質變化之方法，其係藉由調成含有50,000單位/100mL以上的維他命A、增稠劑及多元醇的乳狀點眼液。
(24)如(23)之方法，其中乳狀點眼液的凍融所引起之性質變化的抑制係將凍融試驗(將乳狀點眼液填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該乳狀點眼液於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該乳狀點眼液在室溫放置至完全融解為止，且由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)測定冷凍前之乳狀點眼液之乳液的粒徑及凍融後之乳狀點眼液之乳液的粒徑)中之冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值控制於0~50nm。
(25)如(1)至(22)之乳狀點眼液，其係pH為6.0~8.0。
(26)如(1)至(22)之乳狀點眼液，其係滲透壓比為1.4~1.6。
(27)如(1)至(22)之乳狀點眼液，其係進一步含有選自緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、可溶劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(28)如(1)至(11)、(25)或(26)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)增稠劑及多元醇、以及(iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
(29)如(11)至(22)、(25)或(26)之乳狀點眼液，其係僅包含：(i)50,000單位/100mL以上的維他命A、(ii)增稠劑及多元醇、以及(iii)選自藥理活性成分、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、冷卻劑、增稠劑、pH調整劑及溶解劑的至少1種。
此外，前述(1)至(29)可任意地選擇而組合或準用。
本發明之第1~4乳狀點眼液係可提供一種不易受到溫度的影響而在廣泛的溫度範圍穩定，且安全性優良之含有50,000單位/100mL以上的維他命A之乳狀點眼液。
本發明之第2乳狀點眼液，係例如進一步可提供一種維他命A的穩定性優良之乳狀點眼液，其係含有50,000單位以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑。
本發明之第3乳狀點眼液，係例如進一步可提供一種維他命A的穩定性優良之乳狀點眼液，其係含有50,000單位以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及界面活性劑。
本發明之第4乳狀點眼液(含有50,000單位/100mL以上之維他命A、增稠劑及等滲壓劑的乳狀點眼液)，係例如進一步在輸送時、送達寒冷地區之顧客(醫師、藥劑師、患者等)的手中後等，即使在發生凍融時，也不會引起如影響製品的品質之性質變化，因此可將高品質的乳狀點眼液提供予顧客。又，例如在輸送時、送達寒冷地區之顧客(醫師、藥劑師、患者等)的手中後等，由於不需要嚴謹的溫度管理，並不需要特別的輸送形態‧保存形態(保溫材料、保溫裝置等)，是經濟的。
實施發明之形態
以下，就本發明詳細加以說明。
可使用於本發明之乳狀點眼液的維他命A，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就維他命A而言，可舉出例如維他命A、維他命A油等含有維他命A之混合物、維他命A脂肪酸酯等的維他命A衍生物。更具體而言，可舉出視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃酸、視黃醇、視黃酸、類視色素等，較佳為視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃酸，特佳為視黃醇棕櫚酸酯。
可使用於本發明之乳狀點眼液的維他命A，可單獨使用前述維他命A的1種，亦可任意地組合使用2種以上。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，維他命A的含量可依據維他命A的種類、其他摻混成分的種類及含量、該乳狀點眼液的用途、製劑形態、使用方法等而以50,000單位/100mL以上適宜設定。於此，「單位」為表示維他命A的量之國際單位的International Unit。測定維他命A的量之方法不特別限制，能以例如「第十六次修訂日本藥典之一般試驗法 維他命A定量法」所記載的方法來測定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，維他命A的總含量較佳為50,000單位/100mL以上，更佳為50,000~500,000單位/100mL，進一步較佳為50,000~300,000單位/100mL，再更較佳為50,000~100,000單位/100mL，特佳為50,000單位/100mL。
可使用於本發明之乳狀點眼液的硫酸軟骨素或其鹽，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就硫酸軟骨素或其鹽而言，可舉出例如硫酸軟骨素、硫酸軟骨素鈉。又，就硫酸軟骨素的鹽而言，係可舉出例如與鉀等鹼金屬、鈣、鎂等鹼土金屬、鋁等金屬的鹽等。再者，關於其來源亦不特別限制，較佳利用市售品。
可使用於本發明之乳狀點眼液的硫酸軟骨素或其鹽，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，硫酸軟骨素或其鹽的含量可依據硫酸軟骨素或其鹽的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，硫酸軟骨素或其鹽的總含量較佳為0.5%(w/v)以上，更佳為0.5~3.0%(w/v)，進一步較佳為0.5~1.0%(w/v)，特佳為0.5%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的界面活性劑(可溶劑)，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就非離子性界面活性劑而言，可舉出例如單月桂酸POE(20)山梨醇酐(聚山梨醇酯20)、單棕櫚酸POE(20)山梨醇酐(聚山梨醇酯40)、單硬脂酸POE(20)山梨醇酐(聚山梨醇酯60)、三硬脂酸POE(20)山梨醇酐(聚山梨醇酯65)、單油酸POE(20)山梨醇酐(聚山梨醇酯80)等的POE山梨醇酐脂肪酸酯、POE(40)硬化蓖麻油(聚氧乙烯硬化蓖麻油40)及POE(60)硬化蓖麻油(聚氧乙烯硬化蓖麻油60)等的POE硬化蓖麻油；POE(10)蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油10)、POE(35)蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油35)等的POE蓖麻油、POE(9)月桂基醚等的POE烷基醚、POE(20)POP(4)十六醚等的POE-POP烷基醚、POE(54)POP(39)二醇、POE(120)POP(40)二醇、POE(160)POP(30)二醇、POE(196)POP(67)二醇(泊洛沙姆(poloxamer)407、普流尼克(pluronic)F127)、POE(200)POP(70)二醇等的聚氧乙烯‧聚氧丙烯嵌段共聚物、PEG-40硬脂酸酯等的單硬脂酸聚乙二醇等，特佳為單油酸POE(20)山梨醇酐(聚山梨醇酯80)及POE(60)硬化蓖麻油(聚氧乙烯硬化蓖麻油60)。
就兩性界面活性劑而言，可舉出例如N-[2-[[2-(烷胺基)乙基]胺基]乙基]甘胺酸及其鹽等。
就陰離子性界面活性劑而言，可舉出例如烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸鹽、α-磺基脂肪酸酯鹽、α-烯烴磺酸等。
就陽離子性界面活性劑而言，可舉出例如氯化苄烷銨、氯化本索寧、葡萄糖酸洛赫西定等。
此等界面活性劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，界面活性劑的含量可依據界面活性劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，界面活性劑的總含量較佳為0.3%(w/v)以下，更佳為超過0~0.3%(w/v)，進一步較佳為0.01~0.3%(w/v)，特佳為0.1~0.3%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的胺基酸或其鹽，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就胺基酸或其鹽而言，可舉出例如甘胺酸、丙胺酸、γ-胺基丁酸、天冬胺酸、L-天冬胺酸鉀、麩胺酸、精胺酸、離胺酸、胺乙磺酸(牛磺酸)等。其中又特佳為「醫藥品製造販售指南別冊一般用醫藥品製造販售認定基準2012」(1)眼科用藥製造(輸入)認定基準中記載為胺基酸類者所記載之L-天冬胺酸鉀、L-天冬胺酸鎂、L-天冬胺酸鎂‧鉀、胺乙磺酸(牛磺酸)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的胺基酸或其鹽，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，胺基酸或其鹽的含量可依據胺基酸或其鹽的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，胺基酸或其鹽的總含量較佳為0.5%(w/v)以上，更佳為0.5~5.0%(w/v)，進一步較佳為0.5~3.0%(w/v)，特佳為0.5~2.0%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的增稠劑，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就增稠劑而言，可舉出例如聚乙烯吡咯啶酮K25、聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮K90等的聚乙烯吡咯啶酮類、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素2208、羥丙基甲基纖維素2906、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、硝基纖維素或彼等之鹽等的纖維素衍生物、聚乙烯二醇300、聚乙烯二醇400、聚乙烯二醇1500、聚乙烯二醇4000、聚乙烯二醇6000等的聚乙二醇、聚葡萄糖40、聚葡萄糖70等的聚葡萄糖類、玻尿酸鈉(精製玻尿酸鈉等)等的玻尿酸衍生物、海藻酸、海藻酸鈉等的海藻酸衍生物、聚乙烯醇、羧基乙烯聚合物、硫酸軟骨素鈉、阿拉伯膠、結蘭膠、黃蓍膠等，較佳為聚乙烯吡咯啶酮K25、聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮K90等的聚乙烯吡咯啶酮類、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素2208、羥丙基甲基纖維素2906、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、硝基纖維素或彼等之鹽等的纖維素衍生物，特佳為聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸。
可使用於本發明之乳狀點眼液的增稠劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，增稠劑的含量可依據增稠劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，增稠劑的總含量較佳為0.005~1.0%(w/v)，更佳為0.01~0.5%(w/v)，特佳為0.01~0.3%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的多元醇，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就多元醇而言，可舉出例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、三羥甲基胺基甲烷等，較佳為甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇及三羥甲基胺基甲烷，特佳為甘油、丙二醇、甘露醇及三羥甲基胺基甲烷。又，多元醇可為d體、l體及dl體任一種。
可使用於本發明之乳狀點眼液的多元醇，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，多元醇的含量可依據多元醇的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，多元醇的總含量較佳為0.05~5%(w/v)，更佳為0.1~1.8%(w/v)，特佳為0.3~0.7%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的pH調整劑，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。可舉出例如稀鹽酸、乙酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等，特佳為稀鹽酸、氫氧化鈉。
可使用於本發明之乳狀點眼液的pH調整劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，pH調整劑的含量可依據pH調整劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
本發明之乳液點眼藥的pH，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制，較佳為6.0~8.0。
於本發明中，「在廣泛的溫度為醫藥上穩定」係於廣泛的溫度範圍中，只要是醫藥上可容許者，則不特別限制，但指乳狀點眼液作為醫藥的物理化學變化會被抑制，例如包含作為有效成分的維他命A之因分解等所引起的減少會被抑制、及/或點眼液的性質變化、尤為乳液粒徑的變化會被抑制。
本發明之乳液點眼藥，係在例如進行了實施後述之嚴格試驗(70℃、1週)時，其維他命A的殘留率為50%以上、及/或進行了實施後述之凍融試驗(於-20℃冷凍12~16小時後，在室溫完全融解)時，冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~ 50nm(粒徑係由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)測得)時，可謂「在廣泛的溫度為醫藥上穩定」。
本發明之乳液點眼藥係在廣泛的溫度，例如-80℃至100℃，較佳為-50℃至80℃，更佳為-20℃至70℃的範圍為醫藥上穩定。
本發明之乳狀點眼液的嚴格試驗，係例如意指下述意義。
將測試製劑10mL填充於10mL玻璃安瓿而密封，且於70℃保存7天。
本發明之乳狀點眼液的凍融試驗係意指下述意義。
凍融操作：將本發明之乳狀點眼液填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該乳狀點眼液於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該乳狀點眼液在室溫放置至完全融解為止。
乳液徑的測定：藉由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)(仄他電位‧粒徑測定系統ELSZ-1000ZS(大塚電子(股)(設定溫度：25℃))測定冷凍前之本發明之乳狀點眼液之乳液的粒徑及凍融後之乳狀點眼液之乳液的粒徑。
乳液徑的差：求取冷凍前之本發明之乳狀點眼液的乳液的粒徑與凍融後之本發明之乳狀點眼液的乳液的粒徑之差的絕對值。
於本發明之乳狀點眼液中，冷凍前之本發明之乳狀點眼液的乳液的粒徑與凍融後之本發明之乳狀點 眼液的乳液的粒徑之差的絕對值，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制，較佳為50nm以下，更佳為0~30nm，進一步較佳為0~10nm，特佳為0~5nm。
本發明之「至少1種」係指1種或2種以上。此外，若為2種以上時，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。例如，較佳為2~30，更佳為2~12，進一步較佳為2~8，特佳為2~4。
只要不妨礙本發明之效果，則本發明之乳狀點眼液可適量含有各種的藥理活性成分(生理活性成分或有效成分)，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就藥理活性成分(生理活性成分或有效成分)而言，可舉出例如色甘酸鹽、氨來佔諾、異丁司特、甲磺司特、吡嘧司特鉀、曲尼司特、鹽酸奧洛他定、鹽酸左卡巴斯汀、阿扎司特等的抗過敏劑、馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、富馬酸酮替芬等的抗組織胺劑、鹽酸四氫唑啉、硝酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、硝酸萘唑啉、腎上腺素、鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃鹼、鹽酸去氧腎上腺素、dl-鹽酸甲基麻黃鹼等的血管收縮劑(去充血劑)、普拉洛芬、甘草酸、甘草酸二鉀、尿囊素、硫酸黃連素、氯化黃連素、薁磺酸、ε-胺己酸、硫酸鋅、硫酸鋅水合物、乳酸鋅、溶菌酶、水楊酸、傳明酸、甘草、此等之鹽等的抗發炎劑、具有與乙醯膽鹼類似之活性中心的膽鹼酯酶抑制劑，具體而言為硫酸甲酯新斯狄明、新斯狄明甲基硫酸鹽、托吡卡胺、堆心菊素及硫酸阿托品等的眼肌調節藥劑、黃藥水、十六基吡啶鎓、氯化苄烷銨、氯化本索 寧、洛赫西定、聚六亞甲基雙胍及鹽酸烷基二胺乙基甘胺酸等的殺菌劑、甘胺酸、丙胺酸、γ-胺基丁酸、天冬胺酸、L-天冬胺酸鉀、麩胺酸、精胺酸、離胺酸、胺乙磺酸(牛磺酸)、硫酸軟骨素、硫酸軟骨素鈉等的胺基酸類、維他命B1、維他命B2(黃素腺嘌呤二核苷酸鈉)、菸鹼(菸鹼酸及菸鹼醯胺)、泛酸、泛醇、維他命B6(吡哆醇、吡哆醇鹽酸鹽、吡哆醛及吡哆胺)、生物素、葉酸、維他命B12(氰鈷胺素、羥鈷胺素、甲基鈷胺素及腺苷基鈷胺素)、維他命E(乙酸生育酚、乙酸-d-α生育酚)等的維他命類、磺胺甲異唑、磺胺甲異唑鈉、玻尿酸鈉、海藻酸等。
可使用於本發明之乳狀點眼液的藥理活性成分，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，藥理活性成分的含量可依據藥理活性成分的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定，較佳基於「醫藥品製造販售指南別冊一般用醫藥品製造販售認定基準2012」所記載的(1)眼科用藥製造(輸入)認定基準來適宜設定。
可使用於本發明之乳狀點眼液的緩衝劑，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就緩衝劑而言，可舉出例如硼酸、硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀、硼酸銨、硼砂等的硼酸或其鹽、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸一氫鈣、磷酸二氫鈣等的磷酸或其鹽、碳酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸鎂等的碳酸 或其鹽、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉等的檸檬酸或其鹽、乙酸、乙酸銨、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈉等的乙酸或其鹽、天冬胺酸、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鎂、天冬胺酸鉀等的天冬胺酸或其鹽、乙二胺二乙酸(EDDA)、乙二胺三乙酸、乙二胺四乙酸(乙底酸、EDTA)、乙二胺四乙酸二鈉水合物(乙底酸鈉水合物)、N-(2-羥乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、二伸乙三胺五乙酸(DTPA)等的乙二胺乙酸類或其鹽、ε-胺己酸等的胺基酸等，較佳為硼酸、硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀、硼酸銨、硼砂等的硼酸或其鹽、磷酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸一氫鈣、磷酸二氫鈣等的磷酸或其鹽及ε-胺己酸等的胺基酸，特佳為硼酸、硼砂、或ε-胺己酸。
可使用於本發明之乳狀點眼液的緩衝劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，緩衝劑的含量可依據緩衝劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，緩衝劑的總含量較佳為0.001~5%(w/v)，更佳為0.005~3%(w/v)，特佳為0.01~2%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的穩定劑，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就穩定化劑而言，可舉出例如三羥甲基胺基甲烷、甲醛次硫酸氫鈉(雕 白粉)、生育酚、焦亞硫酸鈉、單乙醇胺、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油、二丁基羥基甲苯、乙底酸鈉、乙底酸鈉水合物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇等，特佳為二丁基羥基甲苯或乙底酸鈉水合物。
可使用於本發明之乳狀點眼液的穩定劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，穩定劑的含量可依據穩定劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，穩定劑的總含量較佳為0.001~1%(w/v)，更佳為0.005~0.5%(w/v)，特佳為0.01~0.1%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的防腐劑，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就防腐劑而言，可舉出例如聚六亞甲基雙胍、聚鹽酸己雙胍等的雙胍化合物、氯化鋅、鹽酸烷基二胺乙基甘胺酸、苯甲酸鈉、乙醇、氯化苄烷銨、氯化本索寧、葡萄糖酸洛赫西定、氯丁醇、山梨酸、山梨酸鉀、四氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、硫酸羥基喹啉、苯乙醇、苯甲醇、Gurokiru(Rhodia公司製 商品名)、硼酸、硼砂、亞氯酸等，較佳為氯化苄烷銨、葡萄糖酸洛赫西定、山梨酸、苯乙醇、硼酸、硼砂、亞氯酸，特佳為氯化苄烷銨、葡萄糖酸洛赫西定、苯乙醇、硼酸、硼砂、亞氯酸。
可使用於本發明之乳狀點眼液的防腐劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，防腐劑的含量可依據防腐劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，防腐劑的總含量較佳為0.0001~1%(w/v)，更佳為0.0005~0.5%(w/v)，特佳為0.001~0.2%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的冷卻劑，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就冷卻劑而言，可舉出例如桉樹油、香檸檬油、辣薄荷油、茴香油、玫瑰油、肉桂油、留蘭香油、樟腦油、涼薄荷、薄荷油等含有萜類之精油、薄荷醇、薄荷酮、樟腦、龍腦、香葉醇、橙花醇、桉油醇、香茅醇、香芹酮、茴香腦、丁香酚、檸檬烯、沉香醇、乙酸沉香酯等的萜類，較佳為薄荷醇、樟腦、龍腦及香葉醇，特佳為薄荷醇、龍腦。又，萜類可為d體、l體及dl體任一種，可舉出例如l-薄荷醇、d-薄荷醇、dl-薄荷醇、dl-樟腦、d-樟腦、dl-龍腦、d-龍腦等，較佳為l-薄荷醇、dl-樟腦、d-樟腦及d-龍腦。
可使用於本發明之乳狀點眼液的冷卻劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，冷卻劑的含量可依據冷卻劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，冷卻劑的總含量較佳為0.001~0.5%(w/v)，更佳為0.001~0.1%(w/v)，特佳為0.005~0.05%(w/v)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的等滲壓劑，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就等滲壓劑而言，可舉出例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、氯化鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、硫代硫酸鈉等的鈉鹽、氯化鉀、乙酸鉀等的鉀鹽、氯化鈣等的鈣鹽、氯化鎂、硫酸鎂等的鎂鹽、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、三羥甲基胺基甲烷等的多元醇等，較佳為甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇及三羥甲基胺基甲烷，特佳為甘油、丙二醇、甘露醇及三羥甲基胺基甲烷。
可使用於本發明之乳狀點眼液的等滲壓劑，係可單獨使用1種，亦可任意地組合使用2種以上。再者，等滲壓劑的含量可依據等滲壓劑的種類、其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，等滲壓劑的總含量較佳為0.05~5%(w/v)，更佳為0.1~1.8%(w/v)，特佳為0.3~0.7%(w/v)。
本發明之乳狀點眼液的滲透壓，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。例如，滲透壓比較佳為0.2~2，更佳為0.5~1.8，進一步較佳為1.0~1.6，特佳為1.4~1.6。
此外，滲透壓比係採用基於第十六次修訂日本藥典，相對於286mOsm(0.9%(w/v)氯化鈉水溶液的滲透壓)之試料的滲透壓的比，滲透壓能以日本藥典記載之滲透壓測定法(凝固點下降法)為參考來測定；又，就滲透壓比測定用標準液(0.9%(w/v)氯化鈉水溶液)，係將氯化鈉(日本藥典標準試劑)於500~650℃乾燥40~50分鐘後，在乾燥器(矽膠)中放置冷卻，正確地量取其0.900g，溶於純水並正確地調成100mL來調製，或可使用市售之滲透壓比測定用標準液(0.9%(w/v)氯化鈉水溶液)。
可使用於本發明之乳狀點眼液的溶解劑(溶媒及/或分散媒)，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就溶解劑(溶媒及/或分散媒)而言，可舉出例如水(蒸餾水、普通水、純水、滅菌純水、注射用水、注射用蒸餾水等)、含水乙醇等的水性溶解劑。再者，溶解劑的含量可依據其他摻混成分的種類及含量、該點眼液的用途、製劑形態、使用方法等適宜設定。
於本發明之乳狀點眼液中，例如，當溶解劑為水時，相對於點眼液的總量，較佳為85%(w/v)以上，更佳為90%(w/v)以上，進一步較佳為93%(w/v)以上，特佳為96%(w/v)以上。
本發明之乳狀點眼液較佳為不含有作為穩定化成分(穩定劑)之聚氧乙烯聚氧丙烯二醇的點眼液。
本發明之乳狀點眼液的乳液的粒徑較佳為120nm以下，更佳為30~120nm，進一步較佳為55~110nm，特佳為80~100nm。
本發明之乳狀點眼液的乳液的粒徑係指平均粒徑，能以JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)所規定的方法求得。
本發明之乳狀點眼液可藉由將維他命A、硫酸軟骨素鈉、界面活性劑、胺基酸、增稠劑、多元醇及其他的含有成分以視需求成為所要的含量的方式添加於溶媒或分散媒來調製。例如，可藉由使前述摻混成分溶解或分散於純水中，調整成既定的pH及滲透壓，並藉由過濾滅菌等進行滅菌處理來調製。
本發明之乳狀點眼液可容納於任意的容器(主體、內塞、蓋子)而提供。又，供容納此乳狀點眼液的容器，係只要是醫藥上可容許者，則不特別限制。就供容納乳狀點眼液的容器而言，可舉出例如玻璃製容器、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯酸酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚醯亞胺、聚甲基戊烯、構成此等之單體的共聚物、包含此等材質的2種以上組合而成之塑膠製容器等。此外，此處所稱組合，可混合不同的材質，亦可將不同材質者作成層結構。再者，前述容器可為能重複使用的多劑量形態之容器，亦可為僅限使用1次的單位劑量形態之容器。
本發明之乳狀點眼液亦可作為隱形眼鏡用點眼液使用。再者，將前述乳狀點眼液作為隱形眼鏡用點眼液使用時，可適用於包含硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡(ISO18369-1：2006、ISO18369-1、AMENDMENT1)之 市售中的所有隱形眼鏡，在配戴隱形眼鏡的狀態下亦可使用。
本發明之乳狀點眼液可使用於緩和‧改善‧抑制視力模糊(眼屎較多時等)、眼睛疲勞、結膜充血、眼睛癢、眼病預防(游泳後灰塵或汗水進入眼睛時等)、眼瞼炎(眼瞼潰瘍)、紫外線以外的光線所引起之眼炎(雪盲症等)、配戴硬性隱形眼鏡時的不適感等、配戴軟性隱形眼鏡時的不適感等症狀。又，亦可使用於角膜的保護‧保水。
本發明之乳狀點眼液，只要足以發揮所要之藥效則其用法用量不特別限制。例如，點眼滴數較佳為1次1~3滴/眼，更佳為1次1~2滴/眼，特佳為1次1滴/眼。又，點眼次數較佳為1~6次/日，較佳為3~6次/日，特佳為5~6次/日。再者，點眼1滴的量較佳為20~60μL，更佳為25~50μL，特佳為30~40μL。
[實施例]
以下示出製劑例以及嚴格試驗及凍融試驗之結果，惟此等係用來更充分理解本發明者，而非限定本發明之範圍。
(製劑例)
以下之表1及表2示出本發明的代表性製劑例。此外，在下述製劑例中各成分的摻混量為製劑100mL中的含量。
此外，適宜調整前述製劑例1~10中藥理活性成分及添加劑的種類或摻混量，可得到所要組成之製劑。
<實施例1及2> (嚴格試驗) 1.測試製劑的調製
將174萬單位/g的視黃醇棕櫚酸酯(0.29g、50,000單位)、聚氧乙烯硬化蓖麻油60(3.0g)於65℃充分進行混煉，對其添加加熱至65℃之700mL的水並加以攪拌。將其冷卻至室溫後，進一步添加水調成800mL。取此液40mL，添加硫酸軟骨素鈉(0.25g)、ε-胺己酸(0.25g)、硼酸(0.25g)並加以攪拌‧溶解後，添加稀鹽酸/氫氧化鈉而調整為pH6.0，添加水使全部量成為50mL而調製成實施例1之製劑。
以與實施例1之調製方法同樣的方法，調製成實施例2及參考例1之製劑。
2.試驗方法
嚴格試驗操作：將測試製劑以10mL填充於10mL玻璃安瓿，於70℃保存7天。
殘留量的定量與殘留率的算出：將嚴格試驗前後之測試製劑之視黃醇棕櫚酸酯的含量以2-丙醇稀釋，使製劑中的視黃醇棕櫚酸酯成為250~750單位/mL，藉由採用以日本藥典「視黃醇棕櫚酸酯標準品」為標準品的絕對檢量線法之高效液相層析法(第十六次修訂日本藥典)進行定量，基於下述式算出殘留率(%)。
視黃醇棕櫚酸酯殘留率(%)={保存後的視黃醇棕櫚酸酯含量/保存前的視黃醇棕櫚酸酯含量}×100
高效液相層析測定條件
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：325nm)
管柱：在內徑4.6mm、長度15cm的不鏽鋼管中填充5μm之高效液相層析用十八基矽烷基化矽膠(YMC-Pack ODS-AM AM12S05-1546WT、YMC)。
管柱溫度：50℃附近的一定溫度
移動相：甲醇
流速：約1.5mL/min
3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表3。
由表3之參考例1可知，對摻混50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽與1%(w/v)的聚氧乙烯硬化蓖麻油60，並將pH調成6.0~8.0的測試製劑實施嚴格試驗時，可看出視黃醇棕櫚酸酯(維他命A)的殘留率較低。
另一方面，由實施例1及2可知，對摻混50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽與0.3%(w/v)的聚氧乙烯硬化蓖麻油60，並將pH調成6.0~8.0的測試製劑實施嚴格試驗時，視黃醇棕櫚酸酯(維他命A)的殘留率仍有50%以上。
由這些結果顯示，藉由對於使50,000單位/100mL以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽共存的乳狀點眼液摻混0.3%(w/v)以下的界面活性劑，並將其pH調整成6.0~8.0，實施嚴格試驗時視黃醇棕櫚酸酯(維他命A)的殘留率仍有50%以上。
<實施例3~6> (嚴格試驗) 1.測試製劑的調製
將174萬單位/g的視黃醇棕櫚酸酯(0.29g、50,000單位)、聚氧乙烯硬化蓖麻油60(3.0g)於65℃充分進行混煉，對其添加另外加熱至65℃之700mL的水並加以攪拌。將其冷卻至室溫後，添加水調成800mL。取此液40mL，添加牛磺酸(胺乙磺酸：0.25g)、L-天冬胺酸鉀(0.25g)、ε-胺己酸(0.25g)、硼酸(0.25g)並加以攪拌‧溶解後，添加稀鹽酸/氫氧化鈉而調整為pH6.0，添加水使全部量成為50mL而調製成實施例3之製劑。
以與實施例3之調製方法同樣的方法，調製成參考例2~4及實施例4~6之製劑。
2.試驗方法
嚴格試驗操作：將測試製劑以10mL填充於10mL玻璃安瓿，於70℃保存7天。
殘留量的定量與殘留率的算出：將嚴格試驗前後之測試製劑之視黃醇棕櫚酸酯的含量以2-丙醇稀釋，使製劑中的視黃醇棕櫚酸酯成為250~750單位/mL，使用採以日本藥典「視黃醇棕櫚酸酯標準品」為標準品的絕對檢量線法之高效液相層析法(第十六次修訂日本藥典)進行定量，基於下述式算出殘留率(%)。
視黃醇棕櫚酸酯殘留率(%)={保存後之視黃醇棕櫚酸酯含量/保存前之視黃醇棕櫚酸酯含量}×100
高效液相層析測定條件
檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：325nm)
管柱：在內徑4.6mm、長度15cm的不鏽鋼管中填充5μm之高效液相層析用十八基矽烷基化矽膠(YMC-Pack ODS-AM AM12S05-1546WT、YMC)。
管柱溫度：50℃附近的一定溫度
移動相：甲醇
流速：約1.5mL/min
3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表4。
由表4之參考例2~4可知，對於使50,000單位/100mL以上的維他命A、與胺基酸或其鹽共存並使胺基酸或其鹽的含量為0.5%(w/v)以上的測試製劑實施嚴格試驗的結果，可看出視黃醇棕櫚酸酯(維他命A)的殘留率較低。
另一方面，由實施例3~6可知，對於摻混50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽、與0.3%w/v的聚氧乙烯硬化蓖麻油60並將pH調成6.0~8.0的測試製劑實施嚴格試驗時，視黃醇棕櫚酸酯(維他命A)的殘留率仍有50%以上。
由這些結果顯示，藉由對於使50,000單位/100mL以上的維他命A、與0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽共存的乳狀點眼液摻混0.3%(w/v)以下的界面活性劑並將其pH調整成6.0~8.0，而即使實施嚴格試驗時視黃醇棕櫚酸酯(維他命A)的殘留率仍有50%以上。
<實施例7> (凍融試驗) 1.測試製劑的調製
將174萬單位/g的視黃醇棕櫚酸酯(0.29g、50,000單位)、聚氧乙烯硬化蓖麻油60(2.0g)、聚山梨醇酯80(1.0g)於65℃充分進行混煉，對其添加加熱至65℃之700mL的水並加以攪拌。將其冷卻至室溫後，進一步添加水調成800mL。取此液40mL，添加丙二醇(0.25g)、羥乙基纖維素(0.05g)、聚葡萄糖70(0.05g)並加以攪拌.溶解後，對其添加水使全部量成為50mL而調製成實施例7之製劑。
以與實施例7之調製方法同樣的方法，調製成參考例5~6之製劑。
2.試驗方法
凍融操作：將測試製劑填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該測試製劑於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該測試製劑在室溫放置至完全融解為止。
乳液徑的測定：藉由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)(仄他電位‧粒徑測定系統ELSZ-1000ZS(大塚電子(股)(設定溫度：25℃))測定冷凍前之測試製劑的乳液的粒徑及凍融後之測試製劑的乳液的粒徑。
乳液徑的差：求取冷凍前之測試製劑之乳液的粒徑與凍融後之測試製劑之乳液的粒徑之差的絕對值。
乳液徑的差=|(冷凍前之測試製劑之乳液的粒徑)-(凍融後之測試製劑之乳液的粒徑)|
3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表5。
由表5之參考例5及6可知，將含有50,000單位/100mL以上的維他命A與作為增稠劑的羥乙基纖維素及聚葡萄糖之測試製劑凍融時，發現在其冷凍前與凍融後發生測試製劑的性質變化，亦即在冷凍前與凍融後乳液的粒徑大幅變化。又，就參考例6之測試製劑，在凍融後可看出白濁等明確的性質變化。
另一方面，由實施例7顯示，藉由對含有50,000單位/100mL以上的維他命A與作為增稠劑的羥乙基纖維素及聚葡萄糖之測試製劑摻混屬多元醇的丙二 醇，可抑制凍融後之性質變化，亦即可將冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值控制於0~50nm。又，就實施例7之測試製劑，於凍融後亦未看出白濁等明確的性質變化。

Claims (34)

  1. 一種在廣泛的溫度為醫藥上穩定之乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、與選自包含下述(A)~(C)之群組的至少1種成分之乳狀點眼液，且pH為6.0~8.0；(A)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及界面活性劑、(B)0.5%(w/v)以上的胺基酸或其鹽及界面活性劑、以及(C)增稠劑及多元醇。
  2. 如請求項1之乳狀點眼液，其係在-80℃至100℃的範圍為醫藥上穩定。
  3. 如請求項1或2之乳狀點眼液，其係(i)嚴格試驗(將乳狀點眼液以10mL填充於10mL玻璃安瓿並予以密封，於70℃保存7天)後之維他命A的殘留率為50%以上、及/或(ii)凍融試驗(將乳狀點眼液填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該乳狀點眼液於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該乳狀點眼液在室溫放置至完全融解為止，且由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)測定冷凍前之乳狀點眼液之乳液的粒徑及凍融後之乳狀點眼液之乳液的粒徑)中之冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~50nm。
  4. 如請求項1至3中任一項之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
  5. 如請求項1至4中任一項之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
  6. 如請求項5之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
  7. 如請求項1至6中任一項之乳狀點眼液，其中硫酸軟骨素或其鹽為硫酸軟骨素鈉。
  8. 如請求項1至7中任一項之乳狀點眼液，其中胺基酸或其鹽為L-天冬胺酸鉀及/或胺乙磺酸。
  9. 如請求項1至8中任一項之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.3%(w/v)以下。
  10. 如請求項1至9中任一項之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
  11. 如請求項1至10中任一項之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
  12. 如請求項1至11中任一項之乳狀點眼液，其中增稠劑的含量為0.01~0.5%(w/v)。
  13. 如請求項1至12中任一項之乳狀點眼液，其中增稠劑為選自聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸的至少1種。
  14. 如請求項1至13中任一項之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.1~1.8%(w/v)。
  15. 如請求項1至14中任一項之乳狀點眼液，其中多元醇為選自甘油、丙二醇、甘露醇及三羥甲基胺基甲烷的至少1種。
  16. 如請求項3至15中任一項之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~30nm。
  17. 如請求項3至16中任一項之乳狀點眼液，其係冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值為0~10nm。
  18. 如請求項1至17中任一項之乳狀點眼液，其係不含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
  19. 一種乳狀點眼液，其係含有50,000單位/100mL以上的維他命A、與選自包含下述(a)~(c)之群組的至少1種成分之乳狀點眼液，且pH為6.0~8.0；(a)0.5%(w/v)以上的硫酸軟骨素或其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑、(b)0.5%(w/v)以上的胺基酸或者其鹽及0.3%(w/v)以下的界面活性劑、以及(c)增稠劑及多元醇。
  20. 如請求項19之乳狀點眼液，其中維他命A的含量為50,000單位/100mL。
  21. 如請求項19或20之乳狀點眼液，其中維他命A為維他命A脂肪酸酯。
  22. 如請求項21之乳狀點眼液，其中維他命A脂肪酸酯為視黃醇棕櫚酸酯。
  23. 如請求項19至22中任一項之乳狀點眼液，其中硫酸軟骨素或其鹽為硫酸軟骨素鈉。
  24. 如請求項19至23中任一項之乳狀點眼液，其中胺基酸或其鹽為L-天冬胺酸鉀及/或胺乙磺酸。
  25. 如請求項19至24中任一項之乳狀點眼液，其中界面活性劑的含量為0.1~0.3%(w/v)。
  26. 如請求項19至25中任一項之乳狀點眼液，其中界面活性劑為選自包含聚山梨醇酯80、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60及PEG-40硬脂酸酯之群組的至少1種。
  27. 如請求項19至26中任一項之乳狀點眼液，其中增稠劑的含量為0.01~0.5%(w/v)。
  28. 如請求項19至27中任一項之乳狀點眼液，其中增稠劑為選自聚乙烯吡咯啶酮K30、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚葡萄糖70、玻尿酸鈉及海藻酸的至少1種。
  29. 如請求項19至28中任一項之乳狀點眼液，其中多元醇的含量為0.1~1.8%(w/v)。
  30. 如請求項19至29中任一項之乳狀點眼液，其中多元醇為選自丙二醇、甘露醇、甘油及三羥甲基胺基甲烷的至少1種。
  31. 如請求項19至30中任一項之乳狀點眼液，其係不含有聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
  32. 一種將前述維他命A穩定化之方法，其係藉由調成含有50,000單位/100mL以上的維他命A、0.5%(w/v)以上 的硫酸軟骨素或其鹽及/或0.5%(w/v)以上的胺基酸或者其鹽、與界面活性劑，且pH為6.0~8.0的乳狀點眼液。
  33. 一種抑制乳狀點眼液的凍融所引起之性質變化之方法，其係藉由調成含有50,000單位/100mL以上的維他命A、增稠劑及多元醇的乳狀點眼液。
  34. 如請求項33之方法，其中乳狀點眼液的凍融所引起之性質變化的抑制係將凍融試驗(將乳狀點眼液填充於聚對苯二甲酸乙二酯製之點眼容器，並將該乳狀點眼液於-20℃冷凍12~16小時，將經冷凍之該乳狀點眼液在室溫放置至完全融解為止，且由JIS Z 8826動態光散射法(光子相關法)測定冷凍前之乳狀點眼液之乳液的粒徑及凍融後之乳狀點眼液之乳液的粒徑)中之冷凍前之乳液的粒徑與凍融後之乳液的粒徑之差的絕對值控制於0~50nm。
TW106121897A 2016-07-01 2017-06-30 含有維他命ａ之乳狀點眼液 TWI806829B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016131693 2016-07-01
JP2016131694 2016-07-01
JP2016-131694 2016-07-01
JP2016131695 2016-07-01
JP2016-131693 2016-07-01
JP2016-131695 2016-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201806588A true TW201806588A (zh) 2018-03-01
TWI806829B TWI806829B (zh) 2023-07-01

Family

ID=60787327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106121897A TWI806829B (zh) 2016-07-01 2017-06-30 含有維他命ａ之乳狀點眼液

Country Status (3)

Country Link
JP (3) JP7076183B2 (zh)
TW (1) TWI806829B (zh)
WO (1) WO2018003961A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102601122B1 (ko) 2018-08-03 2023-11-09 에스케이텔레콤 주식회사 패킷 보고 방법과 시스템
JP7379913B2 (ja) * 2019-08-07 2023-11-15 ライオン株式会社 ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物及び眼科用製品
KR102233894B1 (ko) 2019-10-10 2021-03-30 에스케이텔레콤 주식회사 네트워크 기능 장치 및 이를 이용한 요청 처리 방법
KR102304329B1 (ko) 2019-10-30 2021-09-23 에스케이텔레콤 주식회사 단말 관리 방법
CN112540136A (zh) * 2020-11-18 2021-03-23 湖北远大天天明制药有限公司 萘敏维滴眼液成分的分离与检测方法
CN115721605B (zh) * 2021-08-31 2024-05-24 成都倍特药业股份有限公司 一种硫酸阿托品液体制剂及其制备方法
CN115025115B (zh) * 2022-06-29 2023-11-24 江苏汉晨药业有限公司 一种复方尿维氨滴眼液

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002332225A (ja) * 2001-05-09 2002-11-22 Lion Corp 眼科用組成物
JP2008308450A (ja) 2007-06-15 2008-12-25 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤およびレチノールパルミチン酸エステルの安定性向上方法
JP2013181020A (ja) * 2012-03-05 2013-09-12 Lion Corp 眼科用組成物
WO2013183778A1 (ja) * 2012-06-08 2013-12-12 ライオン株式会社 粘膜用組成物
JP6175920B2 (ja) * 2012-06-08 2017-08-09 ライオン株式会社 ナノエマルション粒子を含む組成物及びその製造方法
JP5984531B2 (ja) 2012-06-27 2016-09-06 ロート製薬株式会社 水性眼科組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018003961A1 (ja) 2018-01-04
JP7359903B2 (ja) 2023-10-11
TWI806829B (zh) 2023-07-01
JP7076183B2 (ja) 2022-05-27
JP2022078270A (ja) 2022-05-24
JP2022116235A (ja) 2022-08-09
JP2018008944A (ja) 2018-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7359903B2 (ja) ビタミンａを含有するエマルション点眼液
JP5909152B2 (ja) トラニラストを含有する水性組成物
WO2013008714A1 (ja) 眼科用水性組成物
JP2021178845A (ja) 眼科組成物
WO2013183778A1 (ja) 粘膜用組成物
JP7370316B2 (ja) 点眼型洗眼薬用組成物
JP2023033557A (ja) 複合目症状改善用眼科組成物
JP2012144509A (ja) 多成分配合の点眼剤
TWI814790B (zh) 花粉破裂抑制用組合物
JP2023025297A (ja) 摩擦低減用であるコンタクトレンズ用点眼剤、その使用方法、および装用中のコンタクトレンズの摩擦低減方法
JP2011195559A (ja) トラニラスト含有水性組成物
JP6666661B2 (ja) 局所粘膜適用水性組成物
JP6213715B2 (ja) 多成分配合点眼剤
TW201625219A (zh) 液體組成物及其製造方法
JP2021031431A (ja) 点眼剤
JP5654704B1 (ja) 眼科組成物
JP7178470B1 (ja) 眼科組成物
WO2017183714A1 (ja) 眼科組成物
JP7191515B2 (ja) 眼科組成物
JP2018115119A (ja) 眼科組成物
JP2008001660A (ja) ジフェンヒドラミン含有水性組成物
JP2024059971A (ja) 洗眼剤組成物
JP2023067803A (ja) 眼科組成物
TW202027706A (zh) 含有親油性成分之眼科組合物
JP2022176930A (ja) 眼科組成物