JP2020105222A - ビタミンａを含有する水性組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ビタミンＡ類の安定性に優れ、かつ、澄明性及び蒸散抑制効果に優れた水性組成物の提供。【解決手段】（Ａ）５０００〜５００００単位／１００ｍＬのビタミンＡ類と、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と、（Ｃ）脂溶性抗酸化剤と、（Ｄ）非イオン界面活性剤と、を含有する、水性組成物。さらに、（Ｅ）キレート剤を含有する、水性組成物。点眼剤、人工涙液、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液又はコンタクトレンズケア用剤である、水性組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、水性組成物に関する。

ビタミンＡ類は、人体に必須の栄養素であり、視覚や聴覚、生殖などの生体機能の維持や、成長促進、更に皮膚や粘膜などの上皮組織を正常に保つ機能などに関与することが知られている。そしてこれまで、ビタミンＡ類は、夜盲症、結膜乾燥症、角膜乾燥症、角膜軟化症などの眼科系疾患や、角化性皮膚疾患（尋常性魚鱗癬、毛孔性苔癬、単純性粃糠疹等）などの皮膚科系疾患といった幅広い疾患の治療薬として用いられている。更に、ビタミンＡ類の有する抗酸化作用、老化防止作用などを利用して、皮膚老化防止用の外用剤などとしても広く利用されている。

しかしながら、ビタミンＡ類は、紫外線、酸素、高温等により変性（例えば、化学構造の変化）し易い、不安定な化合物である。そのため、ビタミンＡ類を水性組成物に配合して製品化するためには、ビタミンＡ類の含有量の低化を防ぎ、安定性を改善することが必要とされる。

これまでにも、ビタミンＡ類を安定化する種々の方法が検討されている。例えば、特許文献１には、非イオン界面活性剤により可溶化したビタミンＡ水溶液に、（イ）脂溶性抗酸化剤、（ロ）水溶性抗酸化剤、（ハ）アミノ酸類の３群中の少なくとも２群の化合物をそれぞれ１種以上配合したことを特徴とするビタミンＡ可溶化水溶液が開示されている。

また、特許文献２には、下記の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）成分を配合したことを特徴するビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤が開示されている。（Ａ）ビタミンＡ類、（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類、（Ｃ）（Ａ）、（Ｂ）の両ビタミン類の総重量に対し１００〜５００重量％の、ＨＬＢ値１２〜１５を有するポリオキシエチレン硬化ヒマシ油。

特開平５−１７３５０号公報 特開平６−２４７８５３号公報

ところで、水性組成物には、澄明性や、低い蒸散性（蒸散抑制効果）も期待されている。澄明性を有する水性組成物は、不純物の混入の有無が判別しやすくなり、また、沈殿が生じにくくなるという効果が期待できる。水性組成物が蒸散抑制効果を有する場合、潤いを保持できる効果を発揮したり、製造時や製品開封後に水分が蒸発して成分濃度が変動することを抑制することができる。

しかしながら、特許文献１及び２に開示された技術でも、ビタミンＡ類の水性組成物中における安定性、水性組成物の澄明性及び蒸散抑制効果の全てを満たしているとはいえない。

本発明は、上記した従来の問題に鑑み、ビタミンＡ類の安定性に優れ、かつ、澄明性及び蒸散抑制効果に優れた水性組成物を提供することを目的とする。また本発明は、ビタミンＡ類の安定化剤、及び水性組成物中のビタミンＡ類の安定化方法を提供することも目的とする。

すなわち、本発明は、（Ａ）５０００〜５００００単位／１００ｍＬのビタミンＡ類（以下、「（Ａ）成分」ともいう。）と、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分（以下、「（Ｂ）成分」ともいう。）と、（Ｃ）脂溶性抗酸化剤（以下、「（Ｃ）成分」ともいう。）と、（Ｄ）非イオン界面活性剤（以下、「（Ｄ）成分」ともいう。）と、を含有する、水性組成物を提供する。

本発明の水性組成物は、上記特定の濃度の（Ａ）成分、並びに（Ｂ）成分、（Ｃ）成分及び（Ｄ）成分を含有しているため、水性組成物中のビタミンＡ類の安定性、水性組成物の澄明性及び蒸散抑制効果の全てを達成することができる。特に、（Ａ）〜（Ｄ）成分を含む水性組成物において、（Ａ）成分を上記特定の濃度とすることにより、意外にも、澄明性と蒸散抑制効果ともに優れた水性組成物を得ることができる。

本発明の水性組成物は、眼科用に用いることができる。また、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液又はコンタクトレンズケア用剤として用いることができる。

眼科用の水性組成物は、配合成分の濃度が非常に低いことが多く、僅かの含有量低下であっても大きな問題となりかねない。とりわけ点眼剤は、１回の使用量が極微量であるため含有量低下の影響は大きい。本発明の水性組成物は、ビタミンＡ類の安定性が高いため、経時変化による含有量低下を防ぐことができ、眼科用、点眼剤等の用途に好適に用いることができる。

本発明者らは、ビタミンＡ類にラノリン等の油分を配合することにより、ビタミンＡ類の安定性が向上することを見出した。

したがって、本発明は、また、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を含有する、ビタミンＡ類安定化剤を提供する。

本発明のビタミンＡ類安定化剤は、上記油分を含有しているため、ビタミンＡ類を含む水性組成物に配合することにより、ビタミンＡ類の安定性を向上させることができる。

また、本発明は、ビタミンＡ類を含む水性組成物に、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を配合する、ビタミンＡ類安定化方法ということもできる。

また、本発明は、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と（Ｄ）非イオン界面活性剤とを含む水性組成物の白濁を抑制する澄明化剤であって、脂溶性ビタミンを含有する、澄明化剤を提供する。

本発明者らは、水性組成物中に（Ｂ）成分と（Ｄ）成分とが共存した場合に白濁が生じる場合があること、及び脂溶性ビタミンを水性組成物に更に添加することで白濁を抑制でき、澄明化できることを見出した。本発明の澄明化剤は、上記脂溶性ビタミンを含有しているため、ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と非イオン界面活性剤とを含む水性組成物に配合することにより、当該水性組成物の澄明性を向上させることができる。

また、本発明は、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と（Ｄ）非イオン界面活性剤とを含む水性組成物に、脂溶性ビタミンを配合する、水性組成物の澄明化方法ということもできる。

本発明によれば、水性組成物中のビタミンＡ類の安定性に優れ、かつ、水性組成物の澄明性及び蒸散抑制効果に優れた水性組成物が提供される。また、本発明により、ビタミンＡ類の安定化剤、及び水性組成物中のビタミンＡ類の安定化方法が提供される。

試験例１におけるビタミンＡ類残存率を示すグラフである。 試験例２におけるビタミンＡ類残存率を示すグラフである。 試験例３における水性組成物の澄明性（６００ｎｍの光線透過率）を示すグラフである。 試験例４における水性組成物の澄明性を示す写真である。 試験例５における水性組成物の蒸散抑制効果を示すグラフである。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。

（Ｉ）水性組成物
本発明の水性組成物は、（Ａ）ビタミンＡ類を含有する。

「ビタミンＡ類」としては、レチノール、レチナール、レチノイン酸、及びこれらの薬理学的に許容される塩又は誘導体が挙げられる。より具体的には、レチノール、レチナール、レチノイン酸、パルミチン酸レチノール（レチノールパルミチン酸エステル）、酢酸レチノール（レチノール酢酸エステル）などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの中でも、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールが好ましい。ビタミンＡ類としてパルミチン酸レチノール又は酢酸レチノールを用いた場合、ビタミンＡ類の安定化効果がより顕著になる。

上記のビタミンＡ類は、１種単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。

ビタミンＡ類としては、合成物を用いてもよいし、又は天然物から得られる抽出物（例えば、ビタミンＡ油など）を用いてもよい。ここでビタミンＡ油とは、レチノールを含有する水産動物の組織等から得られる脂肪油、若しくはその濃縮物、又はそれらに植物油を適宜添加したものである。また本発明に用いられるビタミンＡ類は、例えば、ＤＳＭニュートリションジャパン株式会社、ＢＡＳＦジャパン株式会社などから入手可能である。

本発明の水性組成物中におけるビタミンＡ類の含有量は、５０００〜５００００単位／１００ｍＬである。この範囲内では、水性組成物中のビタミンＡ類の優れた安定性、かつ、水性組成物の優れた澄明性及び蒸散抑制効果を全て発揮することができる。なお、好ましくは、１００００〜５００００単位／１００ｍＬである。この範囲内では、上記効果に加えて、更に薬理効果の向上、及び経時的な変性による特異臭の発生を抑制できるという効果も得られる。同様の観点から、より好ましくは、２５０００〜５００００単位／１００ｍＬである。

なお、ビタミンＡ類の含有量における１単位とは、第十六改正日本薬局方ビタミンＡ定量法等に記載の手法により求められる国際単位を意味し、１Ｉ．Ｕ．とも表記される。例えば、第十六改正日本薬局方の医薬品各条において、酢酸レチノールの場合、１ｇにつき２５０万単位以上（１単位＝０．４０μｇ以下）の含有量であること、パルミチン酸レチノールの場合は、１ｇにつき１５０万単位以上（１単位＝０．６６７μｇ以下）の含有量であること、ビタミンＡ油として用いる場合には、１ｇにつき３万単位以上（１単位＝３３．３μｇ以下）の含有量であることが、それぞれ規定されている。

本発明の水性組成物は、更に、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を含有する。これらの中でも、特にロウ類を含有することが好ましい。ロウ類を含有する場合、水性組成物中のビタミンＡ類の安定性がより一層向上する。

「ロウ類」とは、高級脂肪酸と高級アルコールのエステルを指す。具体的には、ミツロウ、鯨ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、木ロウ等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、ラノリンを用いると、ビタミンＡ類の安定性がより向上する。ラノリンとしては、液状ラノリン、硬質ラノリン、還元ラノリン、精製ラノリン等が挙げられるが、使用感に優れるとの観点やラメラ構造安定化の観点から、特に精製ラノリンが好ましい。

「炭化水素類」とは、炭素と水素とからなる化合物であり、具体的には、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、α−オレフィンオリゴマー、マイクロクリスタリンワックス、セレシン、パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン等が挙げられるが、これらに限定されない。

「エステル油」とは、アルコールと脂肪酸のエステルであり、具体的には、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、イソノナン酸イソノニル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「植物油」とは、植物を原料とする油であり、具体的には、大豆油、米油、菜種油、綿実油、ゴマ油、サフラワー油、アーモンド油、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ油、椿油、ヒマワリ油、パーム油、アマ油、シソ油、シア油、ヤシ油、ホホバ油、グレープシード油、及びアボガド油などが挙げられるが、これらに限定されない。

（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合量は、ビタミンＡ類１単位に対して、（Ｂ）成分が０．２〜２００μｇであることが好ましい。この範囲であると、過度な油分による負の作用を生じることなく、ビタミンＡ類の安定化を高められるという効果がより顕著になる。同様の理由により、０．３〜１．５μｇであることがより好ましい。

水性組成物への（Ｂ）成分の配合量は、水性組成物の総量に対して、（Ｂ）成分が総量で０．０１〜１ｗ／ｖ％であることが好ましい。この範囲であると、ビタミンＡ類の安定化に対して有効性を維持しながら、眼に対する違和感を低減できるという効果がより顕著になる。同様の理由により、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％であることがより好ましい。

本発明の水性組成物は、（Ｃ）脂溶性抗酸化剤を更に含有する。

（Ｃ）脂溶性抗酸化剤には、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として市販されているジブチルヒドロキシトルエン（以下、「ＢＨＴ」と略する）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、トコフェロール誘導体又はその薬理学的に許容される塩（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸プロピル、脂溶性ビタミンＣ誘導体などを用いることができる。上記トコフェロール及びトコフェロール誘導体としては、α、β、γ、δ-トコフェロール及びこれらの誘導体を用いることができる。上記トコフェロールは、ｄ体（天然ビタミンＥ等）又はｄｌ体の別を問わず使用できる。

これらの脂溶性抗酸化剤は、１種単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記脂溶性抗酸化剤の中でもトコフェロール又はトコフェロール誘導体を用いることが好ましい。トコフェロール又はトコフェロール誘導体を配合することで、水性組成物中のビタミンＡ類の安定性がより向上する。また、水性組成物が（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分を含む場合、水性組成物が白濁してしまう場合があるが、トコフェロール又はトコフェロール誘導体を配合することにより、白濁を抑制し、澄明化することができる。

水性組成物への（Ｃ）成分の配合量は、使用感や効果等を考慮して適宜選択できるが、水性組成物の総量に対して、（Ｃ）成分が総量で好ましくは０．００５〜０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜０．０７ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．０３〜０．０６ｗ／ｖ％が例示される。

本発明の水性組成物は、（Ｄ）非イオン界面活性剤を更に含有する。非イオン界面活性剤としては、薬理学的に許容されるものを用いることができる。

（Ｄ）非イオン界面活性剤としては、具体的には、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（１０）ヒマシ油、ＰＯＥ（３５）ヒマシ油等のＰＯＥヒマシ油類；ＰＯＥ（５０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）等のＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０３、ポロクサマー２３７、ポロクサマー１２４等のＰＯＥ・ＰＯＰブロックコポリマー類等が挙げられる。なお、上記で例示する化合物において、ＰＯＥはポリオキシエチレン、ＰＯＰはポリオキシプロピレン、及び括弧内の数字は付加モル数を示す。これらの非イオン界面活性剤は、１種単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記の非イオン界面活性剤の中でも、好ましくはＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥヒマシ油類、又はＰＯＥ硬化ヒマシ油類；更に好ましくはポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が用いられる。

水性組成物への（Ｄ）成分の配合量は、非イオン界面活性剤の種類、他の配合成分の種類や配合量、水性組成物の用途等に応じて適宜設定できる。（Ｄ）成分の配合量の一例として、水性組成物の総量に対して、（Ｄ）成分が総量で好ましくは、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．０５〜０．５ｗ／ｖ％、更に好ましくは、０．１〜０．５ｗ／ｖ％が例示される。

なお、一定量の（Ｄ）非イオン界面活性剤を用いて（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を溶解する際に白濁が生じることがある。しかしながら、（Ｂ）成分と（Ｄ）成分とを含む水性組成物に、（Ａ）成分と（Ｃ）成分とを配合することにより、水性組成物の白濁が抑制でき、澄明性が向上する。本発明における澄明性は、例えば、６００ｎｍにおける可視光透過率により評価することができる。

本発明の水性組成物は、（Ｅ）キレート剤を更に含有してもよい。（Ｅ）成分を配合することにより、ビタミンＡ類の安定性をより一層良好にすることができ、さらに水性組成物の澄明性及び蒸散抑止効果をバランスよく発現することができる。

（Ｅ）キレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミンヒドロキシエチル三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アスコルビン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸又はそれらの塩等が挙げられる。ＥＤＴＡの塩としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、例えばＥＤＴＡナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。ＥＤＴＡ又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。水和物の形態のものとして、具体的には、ＥＤＴＡ二ナトリウムの２水和物（以下、「エデト酸ナトリウム」ともいう。）が例示できる。ＨＥＤＴＡの塩としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、例えばＨＥＤＴＡ三ナトリウム等を挙げることができる。これらのキレート剤は、１種単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。

水性組成物への（Ｅ）成分の配合量は、高過ぎると刺激感を生じたり、低過ぎると効果が低減することを考慮して、適宜選択できるが、水性組成物の総量に対して、（Ｅ）成分が総量で好ましくは０．０００５〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．２ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．００３〜０．１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．００４〜０．０５ｗ／ｖ％が例示される。

本発明において水性組成物中のビタミンＡ類の安定性が向上する理由は必ずしも明らかではないが、本発明者らは、以下のように推察している。すなわち、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む水性組成物に（Ｄ）成分を配合すると、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との結合体が（Ｄ）成分により形成されたミセルのパリセード層内に取り込まれた複合体を形成する。このとき、複合体中では（Ａ）成分がミセルの内側に、（Ｂ）成分がミセルの外側に位置するようにパリセード層内で配向する。すると、水性組成物中の溶存酸素等のビタミンＡ類を変性させる物質は、（Ａ）成分と反応し難くなる。その結果、水性組成物中のビタミンＡ類の安定性がより一層向上すると考えられる。ただし、上記はあくまで推察であり、水性組成物中のビタミンＡ類の安定性のメカニズムを限定するものではない。

本発明の水性組成物中に形成されるミセルの大きさは平均粒子径として２０〜１００ｎｍが好ましい。ここで、本発明のミセルの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定器（例えば大塚電子ＦＰＡＲ−１０００）を用いてバッチ式測定法により測定された散乱光データから動的光散乱理論により粒度分布を自動計算させることによって得たメジアン径を意味する。メジアン径は頻度分布が累積５０％に相当する粒子径である。

本発明の水性組成物は、更に緩衝剤を配合してもよい。本発明の水性組成物に配合できる緩衝剤としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられる。

ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；トリス緩衝剤として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トロメタモール）等；アミノ酸緩衝剤として、各種アミノ酸（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸ナトリウム等）が例示できる。これらの緩衝剤は、１種単独で用いてもよく、また２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。

緩衝剤としては、ホウ酸及びホウ砂を併用するか、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いると、優れた防腐効果が得られ、ビタミンＡ類の安定性の点でも適している。

水性組成物への緩衝剤の配合量は、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や配合量、水性組成物の用途等に応じて適宜設定できる。緩衝剤の配合量の一例として、水性組成物の総量に対して、緩衝剤が総量で好ましくは０．０１〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜３ｗ／ｖ％、更に好ましくは０．１〜２ｗ／ｖ％が例示される。

本発明の水性組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。例えば、本発明の水性組成物の形態として、液状、半固形状（軟膏等）等を挙げることができる。ここで水性組成物とは、水を含有する組成物を意味し、通常は、組成物中に水を５０質量％以上、好ましくは７５質量％以上、より好ましくは８０質量％以上、更に好ましくは９０質量％以上含有するものを意味する。水性組成物に含有される水は、薬理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水を使用できる。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。

また、本発明の水性組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、例えば、眼科用組成物、鼻腔用組成物、経口用組成物、点耳用組成物、皮下投与用組成物、皮膚外用組成物等の様々な用途で使用することができる。

ここで、眼科用組成物には、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤等が含まれる）等が含まれる。また、鼻腔用組成物には、点鼻剤、鼻洗浄液等が含まれる。経口用組成物には、内服薬（例えば、液剤、シロップ剤、エキス剤）、口腔咽頭薬、含嗽薬等が含まれる。点耳用組成物には、点耳薬が含まれる。皮下投与用組成物としては、注射剤等が含まれる。

上記用途の中でも、眼科用組成物は、経口用組成物等の他の用途の組成物に比べて、配合成分の濃度が非常に低いことが多く、僅かの配合量低下であっても大きな問題となりかねない。また眼科用組成物は、製造工程において、濾過滅菌用のフィルター部材との相互作用や、異物試験のための透過性を考慮する必要や、高い感受性を有する眼組織へ適用するための安全性・官能特性の担保、鼻涙管経由で感じる味覚特性、瞼や衣服への付着なども考慮する必要があり、処方設計上の制約が極めて高い。とりわけ眼科用組成物の中でも点眼剤は、１回の使用量が極微量であるため配合量低下の影響は大きく、小さなノズル（中栓）から内容物を滴下するため、ノズル付近に溢れ出た点眼剤成分が析出や変色をしないような工夫も求められる。本発明の効果に鑑みれば、本発明の水性組成物の好適な一例として、眼科用組成物が挙げられ、特に好適な例として点眼剤が挙げられる。

本発明の水性組成物のｐＨについては、薬理学的に許容できる範囲内であれば特に限定されるものではない。本発明の水性組成物のｐＨの一例として５〜９、好ましくは５．５〜８．５、更に好ましくは６〜８、より好ましくは６．５〜７．５、となる範囲を挙げることができる。また、上記ｐＨ範囲内であれば、眼やレンズに適用しても安全であり、眼科用の水性組成物として有用である。

本発明の水性組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は該組成物の用途や形態等により異なるが、通常０．４〜２．５、好ましくは０．５〜１．８、更に好ましくは０．６〜１．７、より好ましくは０．８５〜１．５５、特に好ましくは０．９５〜１．３０程度である。

本発明の水性組成物において浸透圧比は、第十六改正日本薬局方の浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）に基づき、生理食塩液に対する浸透圧比として求める。

上記ｐＨ及び浸透圧比の調整は無機塩及び多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。

本発明の水性組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、上記成分の他に種々の薬理活性成分や生理活性成分を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの薬理活性成分や生理活性成分として、例えば、一般用医薬品製造（輸入）承認基準２０００年版（薬事審査研究会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。

薬理活性成分又は生理活性成分としては、具体的には、次のような成分が挙げられる。抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤：例えば、フマル酸ケトチフェン、イプロヘプチン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロモグリク酸ナトリウム、
トラニラスト、ペミロラストカリウム等。
充血除去剤：例えば、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硫酸ナファゾリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等。
殺菌剤：例えば、アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム等。アミノ酸類：例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等。
消炎剤：例えば、グリチルリチン酸ニカリウム、アズレンスルホン酸、アラントイン、トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム等。
収斂剤：例えば、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、プラノプロフェン等。

また、本発明の点眼剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム等。
等張化剤： 例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
安定化剤：例えば、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン等。
香料又は清涼化剤：例えば、メントール、アネトール、オイゲノール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、ボルネオール、リモネン、リュウノウ等。これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、また精油（ハッカ油、クールミント油、スペアミント油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油等）として配合してもよい。

（ＩＩ）ビタミンＡ類安定化剤及び安定化方法
前述のように、ビタミンＡ類を含む水性組成物に、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を配合することによって、ビタミンＡ類の安定化が可能になる。従って、更に本発明は、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を含有する、ビタミンＡ類安定化剤、及びビタミンＡ類を含有する水性組成物に、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を配合する、ビタミンＡ類安定化方法をも提供する。当該ビタミンＡ類安定化剤及び安定化方法において、ビタミンＡ類、及び、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分の種類や配合割合、その他の配合成分等については、前記（Ｉ）の水性組成物の欄に記載の通りである。

（ＩＩＩ）澄明化剤及び澄明化方法
一定量の（Ｄ）非イオン界面活性剤を用いて（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分を溶解する際に白濁が生じることがある。本発明者らは、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と（Ｄ）非イオン界面活性剤とを含む水性組成物に、脂溶性ビタミンを配合することにより、水性組成物の白濁が抑制でき、澄明性が向上することを見出した。したがって、更に本発明は、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と（Ｄ）非イオン界面活性剤とを含む水性組成物の澄明化剤であって、脂溶性ビタミンを含有する、澄明化剤、及び、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と（Ｄ）非イオン界面活性剤とを含む水性組成物に、脂溶性ビタミンを配合する、水性組成物の澄明化方法を提供する。なお、本発明における澄明性は、例えば、６００ｎｍにおける可視光透過率により評価することができる。

脂溶性ビタミンとしては、例えば、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類が挙げられる。ビタミンＡ類とは、ビタミンＡ（即ち、レチノール）及びその誘導体（例えば、レチノールの各種異性体及びエステル類等）を指す。具体的には、ビタミンＡ類として、レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、酪酸レチノール、プロピオン酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ脂肪酸エステル、δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート及びβ−トコフェリルレチノエートなどが挙げられるが、これらに限定されない。ビタミンＥ類とは、α，β，γ，δ−トコフェロール及びこれらの誘導体（例えば、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール）、α，β，γ，δ−トコトリエノール及びこれらの誘導体、ビタミンＥリノレート等が挙げられる。上記トコフェロール及びトコトリエノールは、ｄ体（天然ビタミンＥ等）又はｄｌ体の別を問わず使用できる。

上記脂溶性ビタミンは、１種単独で用いてもよく、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。特に、ビタミンＡ類とビタミンＥ類とを組み合わせて用いたときに澄明化の効果が顕著になる。ビタミンＡ類とビタミンＥ類との組み合わせの具体例としては、パルミチン酸レチノールと酢酸トコフェロールとの組み合わせが好ましい。

脂溶性ビタミンの配合量は、例えば、ビタミンＡ類を用いる場合には、水性組成物１００ｍＬあたり、好ましくは５０００〜５００００単位であり、より好ましくは１００００〜５００００単位であり、更に好ましくは２５０００〜５００００単位である。ビタミンＥ類を用いる場合には、水性組成物の総量に対して、ビタミンＥが総量で好ましくは０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．０１〜０．０５ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは０．０２〜０．０５ｗ／ｖ％である。

また、ビタミンＡ類とビタミンＥ類とを組み合わせて用いる場合の両者の比率は、ビタミンＡ類１単位に対してビタミンＥ類が好ましくは０．１〜１０μｇであり、より好ましくは、０．６〜１．６μｇであり、更に好ましくは、０．８〜１．２μｇである。

当該澄明化剤及び澄明化方法において、（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分、並びに脂溶性ビタミン類を除くその他の配合成分等については、前記（Ｉ）の水性組成物の欄に記載の通りである。

以下に、試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

［試験例１ ビタミンＡ類の安定性評価-１］
表１の処方に従って試験液を調製した。具体的には、ホウ酸及びホウ砂以外の成分（パルミチン酸レチノール、酢酸−ｄ−α−トコフェロール、ｌ−メントール、精製ラノリン、ジブチルヒドロキシトルエン及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）を秤量し、遮光下で７０℃温浴内で攪拌し５倍予製液（脂溶性成分予製液）を調製した。別にホウ酸及びホウ砂を溶解させた水溶液を用意し、先に調製した５倍予製液を投入した後、精製水でメスアップすることで試験液を調製した。これらの試験液を、透明ガラスバイアルに空隙率が１０％以下になるように充填し密封後、遮光条件で４℃及び５０℃で２週間保管した。２週間後、取り出した試験液中に含まれるパルミチン酸レチノールの含有量をＨＰＬＣ法によって定量し、下式に従いビタミンＡ類残存率として算出した。その結果を図１に示す。ビタミンＡ類残存率（％）＝（５０℃品のパルミチン酸レチノール含有量／４℃品のパルミチン酸レチノール含有量）×１００

（Ａ）成分であるパルミチン酸レチノールと（Ｂ）成分である精製ラノリンとを含有する実施例１の処方は、（Ｂ）成分を含まない比較例１の処方に比べ、ビタミンＡ類残存率が高く、ビタミンＡ類の安定性が向上していることが分かる。すなわち、（Ｂ）成分である精製ラノリンを配合することにより、ビタミンＡ類の安定性が向上する。また、実施例１〜４の処方によれば、精製ラノリンの配合量が増加するに伴いビタミンＡ類の安定性が向上していることが分かる（図１）。

［試験例２ ビタミンＡ類の安定性評価-２］
表２の処方に従い、試験例１と同様にして試験液を調製した。これらの試験液を、透明ガラスバイアルに空隙率が１０％以下になるように充填し密封後、遮光条件で４℃及び６０℃で４日間保管した。保管後、取り出した試験液中に含まれるパルミチン酸レチノールの含有量をＨＰＬＣ法によって定量し、下式に従いビタミンＡ類残存率として算出した。その結果を図２に示す。ビタミンＡ類残存率（％）＝（６０℃品のパルミチン酸レチノール含有量／４℃品のパルミチン酸レチノー
ル含有量）×１００

（Ａ）成分であるパルミチン酸レチノールと（Ｂ）成分である精製ラノリンと（Ｄ）成分であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０とを含む参考例１の処方に、（Ｃ）成分である酢酸トコフェロールを更に配合すると（実施例５）、ビタミンＡ類残存率が更に高くなり、ビタミンＡ類の安定性がより向上していることが分かる。また、実施例５の処方に（Ｅ）成分であるエデト酸ナトリウムを更に配合すると（実施例６）、ビタミンＡ類残存率が更に高くなり、ビタミンＡ類の安定性がより向上していることが分かる。また、実施例６の処方に（Ｃ）成分であるジブチルヒドロキシトルエンを更に配合すると（実施例７）、ビタミンＡ類残存率が更に高くなり、ビタミンＡ類の安定性がより向上していることが分かる。（図２）。

［試験例３ 澄明性評価-１］
表３の処方に従い、試験例１と同様にして試験液を調製した。調製直後、試験液の白濁程度を、光透過率を測定することにより評価した。ＵＶｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ＵＶ−２４５０（島津製）により６００ｎｍの光線透過率（％）を測定した。得られた結果を図３に示す。

（Ｂ）成分である精製ラノリン及び（Ｄ）成分であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合した比較例２の処方に比べて、更にパルミチン酸レチノールを配合した参考例１の処方は、６００ｎｍの光透過率が高く、澄明性が向上していることが分かる。すなわち、脂溶性ビタミンであるパルミチン酸レチノールの配合により（Ｂ）成分及び（Ｄ）成分により生じた白濁を澄明化することができる。
また、参考例１の処方に（Ｃ）成分である酢酸トコフェロールを加えた実施例５の処方、実施例５の処方に（Ｅ）成分であるエデト酸ナトリウムを加えた実施例６の処方、及び、実施例６の処方に（Ｃ）成分であるジブチルヒドロキシトルエンを加えた実施例７の処方は、参考例１と同等の高い澄明性を有していることが分かる。

［試験例４ 澄明性評価-２］
表４の処方に従い、試験例１と同様にして通常使用量の５倍予製液を調製し、その可視光透過率を測定した。ここで、５倍予製液における可視光透過率を測定したのは、試料間での澄明性の差を強調するためである。可視光透過率は６００ｎｍの光透過率を測定した。それぞれの外観写真を図４に示す。

表４に示す通り、（Ｂ）成分である精製ラノリンと（Ｄ）成分であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０とを含む水性組成物（参考例２）に、脂溶性ビタミンであるパルミチン酸レチノールを配合することで（参考例３）、６００ｎｍの光線透過率が高まり、澄明性が向上していることが分かる。また、脂溶性ビタミンである酢酸トコフェロールを更に配合させることで（実施例８）、６００ｎｍの光線透過率が更に高まり、澄明性が更に向上していることが分かる。上記結果は、図４の外観写真を対比することでも明らかである。

［試験例５ 澄明性及び蒸散抑制評価］
表５の処方に従い、試験例１と同様にして試験液を調製し、その可視光透過率と蒸散抑制効果を評価した。
蒸散抑制効果は以下のようにして評価した。すなわち、スライドガラスに調製した試験液約２０ｍｇを滴下し、室温で１時間静置した。静置前後の製剤重量を測定し、その重量変化から、乾燥蒸散による蒸散率（％）を算出した。得られた結果を図５に示す。
粒子径は、大塚電子ＦＰＡＲ−１０００を用いて粒度分布を自動計算させることによって得たメジアン径として求めた。
可視光透過率は６００ｎｍの光透過率を測定した。
白濁の目視評価は、以下のようにして行った。すなわち、白濁がなく澄明であるものを○と評価し、やや白濁があるものを△と評価し、重度な白濁があるものを×と評価した。

表５及び図５に示す通り、（Ａ）成分であるパルミチン酸レチノールの濃度が５０００〜５００００単位／１００ｍＬの範囲では、蒸散率が低いことから蒸散抑制効果が高いことが分かる。また、この範囲では、６００ｎｍの光透過率が高く白濁の目視評価も良好である。すなわち、５０００〜５００００単位／１００ｍＬの範囲では、水性組成物の澄明性と蒸散抑制効果が両立している。一方、パルミチン酸レチノールの濃度が５０００単位／１００ｍＬ未満であると、澄明性は良好であるものの、蒸散率が増加する。パルミチン酸レチノールの濃度が５００００単位／１００ｍＬを越えると澄明性が低下する。パルミチン酸レチノールの濃度が１０００００単位／１００ｍＬを超えると蒸散率が増加する。

Claims (1)

1. （Ａ）５０００〜５００００単位／１００ｍＬのビタミンＡ類と、（Ｂ）ロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油からなる群から選択される少なくとも１種の油分と、（Ｃ）脂溶性抗酸化剤と、（Ｄ）非イオン界面活性剤と、を含有する、水性組成物。