WO2018066651A1 - 眼科用製品及び粘度低下抑制方法 - Google Patents

眼科用製品及び粘度低下抑制方法 Download PDF

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WO2018066651A1
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acid
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vitamin
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奥村　隆
香菜 内藤
石井　玲子
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ライオン株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic product in which a decrease in viscosity of a water-soluble polymer compound is suppressed.
  • a method in which a thickening agent such as a polymer compound is blended in order to improve effectiveness and maintain a refreshing feeling, thereby increasing drug retention on the ocular surface.
  • the improvement in retention of the active ingredient on the ocular surface is considered to be particularly beneficial for active ingredients that act on corneal epithelial cells on the ocular surface such as vitamin A.
  • a refreshing agent such as menthol is used.
  • a refreshing component such as vitamin A and menthol is a fat-soluble component, a surfactant is often blended at the same time in order to blend these components into an aqueous eye drop.
  • a method of blending vegetable oil such as sesame oil (Patent Document 1: Japanese Patent Laid-Open No. 2005-206598) or a method of blending castor oil (Patent Document 2: Japanese Patent Laid-Open No. 2005) -206599), and a method of adding mannitol or glycerin (Patent Document 3, Japanese Patent Laid-Open No. 11-71478) is known.
  • the decrease in viscosity of the ophthalmic composition blended with the polymer compound is caused by the influence of various blending components, and a surfactant used when blending fat-soluble components such as vitamin A and menthol was added. At that time, a decrease in viscosity is particularly likely to occur, and the above-described method was not sufficient in suppressing the decrease in viscosity.
  • the viscosity of the ophthalmic composition greatly contributes to improving the effectiveness of the drug and the sustainability of the refreshing agent, and also greatly affects the feeling of use resulting from the viscosity. For example, a viscosity that is too high is sticky or sticky, after use. There is a possibility of causing blurring of the field of view. Maintaining the design viscosity of the formulation without changing it is very important in terms of effectiveness and usability in maintaining the quality of the ophthalmic composition. Such a high viscosity stabilization method. Was desired.
  • an ophthalmic composition containing a polymer compound containing a fat-soluble component such as vitamin A and a surfactant is likely to cause a decrease in viscosity over time, and polyoxyethylene cured castor as a surfactant. It has been found that this is particularly remarkable when oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil or polyethylene glycol monostearate is used. Therefore, it aims at providing the technique which suppresses such a viscosity fall.
  • the present inventors have formulated specific components and used specific packaging means in an ophthalmic composition containing a polymer compound, a surfactant, and a fat-soluble component.
  • a high viscosity reduction suppressing effect is exhibited.
  • the ophthalmic composition provided by the present invention exhibits a high retention during instillation and is excellent in a moist feeling sustaining effect.
  • the present invention provides the following. [1].
  • A a water-soluble polymer compound
  • B one or more surfactants selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and polyethylene glycol monostearate
  • C one or more components selected from vitamin A, vitamin E, dibutylhydroxytoluene and a refreshing agent
  • D one or more components selected from the group consisting of (D-1) and (D-2) below (D-1) trometamol, propylene glycol (D-2) ethylenediamineacetic acid derivative, ethylenediamineacetic acid derivative salt, tetrahydrozoline hydrochloride, epsilon aminocaproic acid, allantoin, glycyrrhizic acid, glycyrrhizinate, chlorpheniramine maleate, pyridoxine hydrochloride, Contains panthenol, chondroitin sulfate, a water
  • the ophthalmic composition includes: (D) (D-1) and (D-2) below (D-1) trometamol, propylene glycol (D-2) ethylenediamineacetic acid derivative, ethylenediamineacetic acid derivative salt, tetrahydrozoline hydrochloride, epsilon
  • A a water-soluble polymer compound
  • B one or more surfactants selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and polyethylene glycol monostearate
  • C In an ophthalmic composition containing one or more fat-soluble components selected from vitamin A, vitamin E, dibutylhydroxytoluene and a refreshing agent, A container filled with the ophthalmic composition; and an enclosure for packaging the container; (1) injection of an inert gas into the enclosure; (2) bundling of an oxygen absorbent into the enclosure; While using any one or more means of (3) a container having oxygen absorption capacity or (4) an enclosure having oxygen absorption capacity, (D) (D-1) and (D-2) below (D-1) trometamol, propylene glycol (D-2) ethylenediamineacetic acid derivative, ethylenediamineacetic acid derivative salt, tetrahydrozoline hydrochloride, epsilon aminocaproic acid,
  • a high viscosity reduction inhibitory effect can be obtained in a composition containing a polymer compound, a surfactant and a fat-soluble component.
  • water-soluble polymer compounds include cellulose polymer compounds such as hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), methylcellulose, and hydroxyethylcellulose; polyvinyl polymer compounds such as polyvinylpyrrolidone (povidone) and polyvinyl alcohol; hyaluronic acid and salts thereof; carboxy A vinyl polymer etc. are mentioned, It can use individually by 1 type or in combination of 2 or more types. By blending such components, it is possible to impart viscosity to the composition, improve the retention of the blended active ingredients on the ocular surface, and prevent drying of the ocular surface by retaining on the ocular surface. it can.
  • cellulose polymer compounds such as hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), methylcellulose, and hydroxyethylcellulose
  • polyvinyl polymer compounds such as polyvinylpyrrolidone (povidone) and polyvinyl alcohol
  • hyaluronic acid and salts thereof carboxy A vinyl polymer etc.
  • hydroxypropylmethylcellulose methylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, hyaluronic acid and salts thereof are preferable, and hydroxypropylmethylcellulose is more preferable.
  • the water solubility of the water-soluble polymer compound is a polymer that can be dissolved in an aqueous solution, and its weight average molecular weight is preferably 5,000 to 5,000,000, more preferably 10,000 to 2,500,000. .
  • the measurement of a weight average molecular weight can be calculated
  • the compounding amount of the component (A) is preferably 0.01 to 10% (W / V% (mass / volume%, g / 100 mL or less)) in the composition, and more preferably 0.05 to 3%.
  • the content is preferably 0.05 to 5%, more preferably 0.1 to 3%, still more preferably 0.1 to 0.5%.
  • methylcellulose is blended, it is preferably 0.05 to 5% in the composition, more preferably 0.1 to 3%, and still more preferably 0.1 to 1%.
  • the content is preferably 0.05 to 5%, more preferably 0.1 to 3%, and still more preferably 0.1 to 1%.
  • the content is preferably 0.01 to 10%, more preferably 0.05 to 5%, and still more preferably 0.05 to 3%.
  • the content is preferably 0.01 to 5%, more preferably 0.05 to 3%, still more preferably 0.1 to 1%.
  • the content is preferably 0.01 to 3%, more preferably 0.01 to 1%, still more preferably 0.02 to 1%.
  • the component (B) is one or more surfactants selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, and polyethylene glycol monostearate.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil As polyoxyethylene hydrogenated castor oil (POE hydrogenated castor oil), several types are known depending on the average number of moles of ethylene oxide added to the hydrogenated castor oil. Specifically, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5 (the numerical value is the average number of moles of ethylene oxide added, the same applies hereinafter), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 30, Examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 80, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100. These polyoxyethylene hydrogenated castor oils can be used singly or in appropriate combination of two or more. From the viewpoint of safety, it is preferable to use polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.
  • monolauric acid POE (20) sorbitan As polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, monolauric acid POE (20) sorbitan (POE is polyoxyethylene, the numerical value is the average added mole number of ethylene oxide, the same applies hereinafter), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), Examples include monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), tristearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), and the like. The above can be used in appropriate combination. Among these, monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) is preferable.
  • polyoxyethylene castor oil polyoxyethylene castor oil having an average added mole number of ethylene oxide in the range of 3 to 60 mol is preferable.
  • polyoxyethylene castor oil 3 the numerical value is that of ethylene oxide).
  • Average number of moles added the same applies hereinafter
  • polyoxyethylene castor oil 10 polyoxyethylene castor oil 20
  • polyoxyethylene castor oil 35 polyoxyethylene castor oil 40
  • polyoxyethylene castor oil 50 polyoxyethylene castor oil 60 Is mentioned.
  • the number of moles of ethylene oxide added is more preferably 10 to 50, still more preferably 20 to 40.
  • Polyoxyethylene castor oil and polyoxyethylene hydrogenated castor oil are different components.
  • Polyethylene glycol monostearate (polyethylene glycol monostearate) is polyoxyl stearate 10 (polyethylene glycol monostearate (10), the value is the average number of moles of ethylene glycol added, the same applies hereinafter), polyoxyl stearate 40, stearin Acid polyoxyl 45, stearic acid polyoxyl 55, etc. are mentioned, and among them, stearic acid polyoxyl 40 is preferable.
  • surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester can be used in appropriate combination.
  • the blending amount of the component (B) is preferably 0.01 to 7%, more preferably 0.05 to 5%, still more preferably 0.1 to 3% in the composition as the total amount of the component (B).
  • the component (C) and the like can be blended more stably.
  • the upper limit or less there is no fear of irritation due to the component (B).
  • Component (C) It is 1 or more types of components chosen from vitamin A, vitamin E, dibutylhydroxytoluene, and a refreshing agent, This fat-soluble component can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • Vitamin A has a corneal wound healing effect and the like, and in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters and the like can be mentioned. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate is preferred.
  • the blending amount is preferably 5,000 to 500,000 international units (IU) in 100 mL of the ophthalmic composition, more preferably 10,000 to 100,000 international units (IU), 30 More preferably, 5,000-75,000 international units (IU).
  • IU international units
  • a corneal wound healing effect due to vitamin A can be expected at a lower limit value or more, and vitamin A stability can be further obtained at an upper limit value or less.
  • vitamin E examples include tocopherol acetate (dl- ⁇ -tocopherol acetate, d- ⁇ -tocopherol acetate (vitamin E)), tocopherol succinate, and derivatives thereof. Of these, d- ⁇ -tocopherol acetate is preferred.
  • the blending amount is preferably 0.005 to 0.5%, more preferably 0.01 to 0.1% in the ophthalmic composition.
  • the effect and stability can be further improved within the above range.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.05%, more preferably 0.003 to 0.01% in the ophthalmic composition.
  • the effect and stability can be further improved within the above range.
  • Refreshing agents include menthol, camphor, cool mint, geraniol, mint water, borneol, eucalyptus oil, fennel oil, rose oil, bergamot oil, peppermint oil, spearmint oil, linalool, anethole, eugenol, cineol, N-ethyl- and p-menthane-carboxamide.
  • These cooling agents can be used singly or in appropriate combination of two or more.
  • menthol is preferable, and when combining two or more kinds, it is preferable to combine menthol and another cooling agent.
  • the blending amount is preferably 0.001 to 0.5%, more preferably 0.005 to 0.3% in the ophthalmic composition. Within the above range, an effect and a good refreshing feeling upon instillation can be obtained.
  • [(D) component] (D) One or more selected from the group consisting of (D-1) and (D-2) below. (D) By mix
  • ethylenediamineacetic acid derivatives or salts thereof examples include edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid), ethylenediaminediacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid, sodium edetate (ethylenediaminetetraacetic acid sodium), ethylenediamine Disodium tetraacetate), and hydrates thereof.
  • edetic acid ethylenediaminetetraacetic acid
  • ethylenediaminediacetic acid diethylenetriaminepentaacetic acid
  • N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid
  • sodium edetate ethylenediaminetetraacetic acid sodium
  • ethylenediamine Disodium tetraacetate examples include hydrates thereof.
  • Examples of glycyrrhizic acid or a salt thereof include glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate, and the like.
  • Examples of chondroitin sulfate or a salt thereof include chondroitin sulfate, chondroitin polysulfate, sodium chondroitin sulfate, and the like.
  • Aspartic acid or a salt thereof includes, for example, sodium L-aspartate, potassium L-aspartate, magnesium L-aspartate, calcium L-aspartate, magnesium L-aspartate and potassium (L-aspartate and L- And an equivalent mixture with potassium aspartate).
  • (D-1) component trometamol and propylene glycol are preferred
  • (D-2) component is allantoin, panthenol, chloro. Phenylamine maleate and pyridoxine hydrochloride are preferred.
  • two or more types it is preferably one or more types from the (D-1) group and one or more types from the (D-2) group.
  • the blending amount of component (D) is preferably 0.001 to 10%, more preferably 0.005 to 5%, and still more preferably 0.01 to 3% in the ophthalmic composition. By setting it as this range, the viscosity fall by using together the viscosity reduction component by using together said (A) and (B) component can be suppressed more.
  • Trometamol is 0.01 to 10%, more preferably 0.1 to 5%.
  • Propylene glycol is 0.01 to 10%, more preferably 0.1 to 5%.
  • the ethylenediamineacetic acid derivative or a salt thereof is 0.001 to 2%, more preferably 0.01 to 1.5%.
  • Tetrahydrozoline hydrochloride is 0.001 to 2%, more preferably 0.01 to 1%.
  • Epsilon aminocaproic acid is 0.01 to 10%, more preferably 0.1 to 5%.
  • Allantoin is 0.001 to 5%, more preferably 0.01 to 1%.
  • Glycyrrhizic acid or a salt thereof is 0.001 to 5%, more preferably 0.01 to 1%.
  • Chlorpheniramine maleate is 0.001-1%, more preferably 0.003-0.1%.
  • Pyridoxine hydrochloride is 0.001 to 2%, more preferably 0.01 to 1%.
  • Panthenol is 0.001 to 2%, more preferably 0.01 to 1%.
  • Chondroitin sulfate or a salt thereof is 0.001 to 5%, more preferably 0.01 to 2%.
  • Sodium chloride is 0.01 to 2%, more preferably 0.05 to 1%.
  • Neostigmine methyl sulfate is 0.0001 to 1%, more preferably 0.0005 to 0.1%.
  • Zinc sulfate is 0.001 to 2%, more preferably 0.025 to 1%.
  • Flavin adenine dinucleotide sodium is 0.0001 to 1%, more preferably 0.005 to 0.1%.
  • Cyanocobalamin is 0.001-1%, more preferably 0.002-0.1%.
  • Aspartic acid or a salt thereof is 0.01 to 5%, more preferably 0.05 to 2%.
  • Aminoethylsulfonic acid is 0.01 to 5%, more preferably 0.05 to 2%.
  • ophthalmic composition of the present invention various components used in the ophthalmic composition can be blended as necessary within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • Preferred compounding ingredients include drugs, buffers, stabilizers, tonicity agents, antioxidants, preservatives and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types, and can mix
  • Examples of the drug include a decongestant component other than the component (D), an eye muscle modulator component, an anti-inflammatory component or an astringent component, an antihistamine component or an antiallergic component, vitamins, amino acids, antibacterial component Or a bactericide component, saccharides, polysaccharides other than (A) component or derivatives thereof, polyhydric alcohol, local anesthetic components, steroid components, glaucoma treatment components, cataract treatment components, mydriasis components and the like. Specific examples are shown below.
  • Decongestant ⁇ -adrenergic agonist, for example, imidazoline derivatives (naphazoline, tetrahydrozoline, etc.), ⁇ -phenylethylamine derivatives (phenylephrine, epinephrine, ephedrine, methylephedrine, etc.), and their pharmaceutically or physiologically acceptable Salts (for example, inorganic acid salts such as naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, tetrahydrozoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, and methylephedrine hydrochloride; organic acid salts such as epinephrine hydrogen tartrate) and the like.
  • imidazoline derivatives naphazoline, tetrahydrozoline, etc.
  • ⁇ -phenylethylamine derivatives phenyleph
  • O Eye muscle modulator component cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, tropicamide, atropine sulfate and the like.
  • Anti-inflammatory or astringent components pranoprofen, celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, diclofenac sodium, piroxicam, meloxicam, aspirin, mefenamic acid, indomethacin farnesyl, acemetacin, ibuprofen, thiaprofenic acid, loxoprofen sodium, zinc thiaramide hydrochloride
  • salts for example, zinc chloride and zinc lactate
  • lysozyme lysozyme hydrochloride
  • methyl salicylate sodium azulene sulfonate
  • berberine chloride berberine sulfate and the like.
  • Antihistamine component or antiallergic component for example, ketotifen, acitazanolast, diphenhydramine, levocabastine, cromoglycic acid, tranilast, ibudilast, amlexanox, pemirolast and pharmaceutically or physiologically acceptable salts thereof (diphenhydramine hydrochloride, Ketotifen fumarate, sodium cromoglycate, etc.).
  • Vitamins examples include ascorbic acid, thiamine, niacin, vitamin D, vitamin K, and the like.
  • Amino acids for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, serine, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, hydroxyproline, hydroxylysine, glycylglycine, ⁇ -amino
  • Examples include butyric acid and glutamic acid.
  • Antibacterial component or bactericidal component sulfonamides (for example, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium, etc.) ), Etc.), acrinol, alkylpolyaminoethylglycine, new quinolone (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, etc.), ⁇ -lactam antibacterial (sulbenicillin, cefmenoxime, etc.), aminoglycoside Antibacterial agents (kanamycin, gentamicin, tobramycin, sisomycin, dibekacin, bekanamycin, micronomycin, etc.), tetracycline antibacterial agents (oxytetracycline
  • antiviral drugs idoxuridine, acyclovir, adenine arabinoside, ganciclovir, foscarnet, valacyclovir, trifluorothymidine, cidofovir, carbocyclic oxetanocin G, etc.
  • antifungal drugs pimaricin, fluconazole, itraconazole, And miconazole, flucytosine, amphotericin B, etc.
  • saccharide examples include lactulose, raffinose, pullulan, glucose, maltose, trehalose, sucrose, cyclodextrin, xylitol, mannitol, sorbitol and the like.
  • Polysaccharides or derivatives thereof gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac gum, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, collagen, Examples include pectin, starch, polygalacturonic acid (alginic acid), chitin and derivatives thereof, chitosan and derivatives thereof, and elastin.
  • Polyhydric alcohol glycerin, butylene glycol, polyethylene glycol and the like.
  • Local anesthetic ingredients chlorobutanol, lidocaine, oxybuprocaine, dipcaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilucaine, mepivacaine, bupivacaine, cocaine and their salts (lidocaine hydrochloride, oxybuprocaine hydrochloride, etc.) .
  • Steroid component Hydrocortisone, prednisolone, cortisol, methylprednisolone, triamcinolone, parameterzone, betamethasone and their salts.
  • Glaucoma treatment ingredients Distigmine bromide, timolol maleate, carteolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, latanoprost, isopropylunoprostone, dipivefrine hydrochloride, apraclonidine hydrochloride, pilocarpine hydrochloride, carbachol, dorzolamide hydrochloride, acetazolamide, metazolamide Etc.
  • Cataract treatment ingredients pirenoxine, glutathione, salivary gland hormone, thiopronin, Dihydro azapentacene disulfonate and salts thereof (for example, Sodium 5, 12-dihydro azapentacene disulfonate) and the like.
  • Mydriatic component cyclopentrate hydrochloride, tropicamide and the like.
  • an effective appropriate amount of each drug can be selected as the compounding amount, but 0.0001 in the ophthalmic composition from the viewpoint of eye irritation, composition stability, and the like. It is preferably in the range of -5%, and preferably in the range of 0.001-5%.
  • the buffer examples include citric acid, sodium citrate, boric acid, borax, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, acetic acid, sodium acetate, glacial acetic acid, sodium carbonate. Sodium bicarbonate and sodium sulfite are preferably used.
  • the blending amount is preferably in the range of 0.003 to 4% in the composition.
  • the stabilizer examples include ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and the like.
  • the blending amount is preferably in the range of 0.003 to 2% in the composition.
  • the isotonic agent examples include potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride, potassium acetate, sodium acetate, sodium carbonate, magnesium sulfate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium hydrogen sulfite and the like.
  • the blending amount is preferably in the range of 0.001 to 3% in the composition.
  • antioxidants examples include butylhydroxyanisole (BHA), hydroquinone, propyl gallate, sodium bisulfite and the like.
  • BHA butylhydroxyanisole
  • hydroquinone hydroquinone
  • propyl gallate sodium bisulfite
  • the blending amount is preferably in the range of 0.001 to 1% in the composition.
  • preservatives include parabens such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, sorbic acid, potassium sorbate, chlorobutanol, paraoxybenzoate, polydronium chloride, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, sodium benzoate, Examples include polyhexamethylene biguanide.
  • the blending amount thereof is preferably in the range of 0.0001 to 0.5% in the composition, and more preferably in the range of 0.001 to 0.5%.
  • vitamin A having a corneal wound healing effect or the like as the component (C) in order to further reduce irritation to the cornea and to make a safer composition, these preservatives are not added. Most preferred.
  • the ophthalmic composition of the present invention can be produced by a known production method with the balance being water.
  • each of the above components can be obtained by dissolving in sterilized purified water, water such as ion exchange water, or a mixed solvent with water.
  • the pH is adjusted after pouring into a high-temperature (70 to 95 ° C) aqueous solution in which other aqueous components are dissolved
  • it can be obtained by adjusting the osmotic pressure and the like appropriately with a pH adjusting agent and an isotonizing agent as required.
  • pH regulators include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide and the like.
  • the pH (20 ° C.) of the ophthalmic composition of the present invention is preferably 3.5 to 8.0, more preferably 4.5 to 7.7, and still more preferably 5.5 to 7.5. If the pH is too low or too high, the feeling of irritation can be strong.
  • the pH is measured at 20 ° C. using a pH osmometer (HSMO-1, Toa DKK Corporation).
  • As the pH adjuster sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrochloric acid and the like are preferable.
  • the ophthalmic composition of the present invention is preferably a liquid, and the viscosity at 20 ° C. is preferably 1 to 400 mPa ⁇ s, more preferably 1 to 100 mPa ⁇ s, still more preferably 1 to 60 mPa ⁇ s, and more preferably 1 to 30 mPa ⁇ s. Particularly preferred.
  • the viscosity is measured using a B-type viscometer.
  • the ophthalmic composition of the present invention can be used as a preparation used for contact lens care in addition to pharmaceuticals and quasi drugs applied to the eye.
  • eye drops including eye drops for general use, artificial tears, eye drops that can be instilled while wearing contact lenses, etc.
  • eye wash eye wash to be used for naked eyes, eye wash that can be washed while wearing contact lenses
  • Contact lens removal solution contact lens removal solution
  • contact lens care solution contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens
  • eye drops, eye washes, and contact lens mounting liquids are suitable preparation forms of the ophthalmic composition of the present invention, and eye drops are particularly preferable.
  • all contact lenses including a hard contact lens and a soft contact lens are included.
  • the present invention is an ophthalmic product comprising an ophthalmic composition, a container filled with the ophthalmic composition, and an enclosure for packaging the container, wherein the oxygen concentration in the ophthalmic composition is reduced.
  • Means include (1) injecting inert gas into the enclosure, (2) bundling of oxygen absorbent into the enclosure, (3) container having oxygen absorption capacity, or (4) enclosure having oxygen absorption capacity. Etc. By such means, a decrease in viscosity due to the combined use of the above components (A) and (B) can be further suppressed.
  • the enclosure is preferably capable of sealing the container.
  • the container is preferably a plastic container, and materials such as polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polybutylene, polycarbonate, polyarylate, vinyl chloride, or a composite of these materials can be used. Polyethylene terephthalate is particularly preferable.
  • the oxygen permeability coefficient of the container is preferably 10 cc / m 2 ⁇ 24 hr ⁇ atm or more.
  • the amount of the ophthalmic composition in the product can be appropriately selected depending on the product and its method of use. For example, in the case of eye drops, 2 to 20 mL is preferable, and 5 to 20 mL is more preferable.
  • the capacity of the container is preferably appropriately selected according to the amount of the ophthalmic composition to be filled, and is preferably 100 to 150% with respect to the amount of the ophthalmic composition to be filled.
  • the eye drop is not particularly limited, and may be a multi-dose eye drop or a disposable eye drop.
  • the envelope examples include polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polybutylene, polycarbonate, polyester, nylon, cellophane, polyvinyl chloride film, aluminum foil, polyvinyl alcohol / polyamide film deposited with aluminum, and polyvinylidene chloride. Examples thereof include composites such as films and laminate films, and multilayer films.
  • the oxygen permeability coefficient of the envelope is preferably 10 cc / m 2 ⁇ 24 hr ⁇ atm or less (that is, 0 to 10 cc / m 2 ⁇ 24 hr ⁇ atm).
  • the inert gas includes nitrogen, helium, neon, argon, and the like. Of these, nitrogen gas is preferred.
  • the concentration of the inert gas is preferably 50% by volume or more, more preferably 80% by volume or more, and still more preferably 90% by volume or more in the space volume formed between the enclosure and the plastic container.
  • An upper limit is not specifically limited, It is 100 volume% or less. In order to achieve such a concentration, the space formed between the enclosure and the plastic container may be replaced with an inert gas.
  • Container having oxygen absorbing ability Specifically, an oxyblock manufactured by Toyo Seikan Co., Ltd., an oxyvanish manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., or the like can be used.
  • Oxycatch (registered trademark) ICA manufactured by Kyodo Printing Co., Ltd., Cryovac (registered trademark) OS film manufactured by Shield Air Co., Ltd., manufactured by Star Plastic Industry Co., Ltd. Histar O2, Noge Omega manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., Oxydec manufactured by Toyo Seikan Co., Ltd., and the like can be used.
  • the present invention provides (A) a water-soluble polymer compound, (B) one or more surfactants selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and polyethylene glycol monostearate, (C) an ophthalmic composition containing one or more fat-soluble components selected from vitamin A, vitamin E, dibutylhydroxytoluene and a refreshing agent, a container filled with the ophthalmic composition, and the container (1) Inert gas injection into the enclosure, (2) Enclosure of oxygen absorbent in the enclosure, (3) Container having oxygen absorption capacity, or (4) Oxygen absorption
  • the ophthalmic composition includes: (D) (D-1) and (D-2) below (D-1) trometamol, propylene glycol (D-2) ethylenediamineacetic acid derivative, ethylenediamineacetic acid derivative salt, tetrahydrozoline hydrochloride, e
  • the present invention provides (A) a water-soluble polymer compound, (B) one or more surfactants selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil and polyethylene glycol monostearate, (C) In an ophthalmic composition containing one or more fat-soluble components selected from vitamin A, vitamin E, dibutylhydroxytoluene and a refreshing agent, A container filled with the ophthalmic composition; and an enclosure for packaging the container; (1) injection of an inert gas into the enclosure; (2) bundling of an oxygen absorbent into the enclosure; While using any one or more means of (3) a container having oxygen absorption capacity or (4) an enclosure having oxygen absorption capacity, (D) (D-1) and (D-2) below (D-1) trometamol, propylene glycol (D-2) ethylenediamineacetic acid derivative, ethylenediamineacetic acid derivative salt, tetrahydrozoline hydrochloride, epsilon aminocaproic
  • W / V% of a composition is g / 100mL.
  • the ophthalmic composition having the composition shown in the following table is dissolved in the component (B) and then poured into a high temperature (70 to 95 ° C.) aqueous solution in which the other aqueous solution components are dissolved.
  • a compositional ophthalmic composition was prepared.
  • the obtained ophthalmic composition (15 mL) was filled into a polyethylene terephthalate eye drop container (16 mL), and then an oxygen absorbent (AGELESS: Z-20PK manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) in a film package ( Enclosed body).
  • the ophthalmic product filled with the ophthalmic composition having the composition shown in the following table in the container described in the present invention and packaged in the packaging form described in the present invention is suppressed in viscosity reduction over time, and maintains its effectiveness and refreshing feeling. It can be used as an eye drop having excellent properties and a long-lasting moist feeling.
  • Formulation Examples 3, 5, 10 to 12 are suitable as eye drops for contacts that can be instilled even when a soft contact lens is worn.
  • Hydroxypropyl methylcellulose Metroze 60SH-4000, JP, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., weight average molecular weight of about 300,000 (g / mol)
  • Methylcellulose Metroles SM-4000, JP, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., weight average molecular weight of about 360,000 (g / mol)
  • Hydroxyethyl cellulose HEC-CF-V, supplementary regulations, Sumitomo Seika Co., Ltd., weight average molecular weight of about 1 million (g / mol)
  • Polyvinylpyrrolidone Kollidon 90F, JP, BASF Corporation, weight average molecular weight 1 million (g / mol)
  • Carboxyvinyl polymer Carbopol (registered trademark) 971PNF, supplementary regulations, Lubrizol Corporation Sodium hyalur
  • Dibutylhydroxytoluene Dibutylhydroxytoluene, supplementary regulations, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • component (D) and other optional components various raw materials conforming to official standards (Japanese Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards, Pharmaceutical Additive Standards, etc.) standards were used.

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Abstract

（Ａ）水溶性高分子化合物、 （Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、 （Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の成分、及び （Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）からなる群から選ばれる１種以上 （Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール （Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体等 を含有する眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品であって、包囲体内に酸素吸収剤を同梱する等の手段を用いた眼科用製品。

Description

眼科用製品及び粘度低下抑制方法
　本発明は、水溶性高分子化合物の粘度低下が抑制された眼科用製品に関するものである。
　眼科用組成物において、有効性の向上や清涼感の持続のために高分子化合物等の粘稠剤を配合し、眼表面での薬物滞留性を高める方法が知られている。有効成分の眼表面での滞留性の向上は、ビタミンＡ等の眼表面の角膜上皮細胞に作用する有効成分において、特に有益であると考えられる。また、清涼感を持続させるためには、メントール等の清涼化剤が用いられる。さらに、ビタミンＡや、メントール等の清涼化成分は脂溶性成分であるため、これらの成分を水性点眼剤に配合するためには、界面活性剤も同時に配合されることが多い。
　セルロース系高分子化合物の粘度低下抑制のために、ゴマ油等の植物油を配合する方法（特許文献１：特開２００５－２０６５９８号公報）や、ヒマシ油を配合する方法（特許文献２：特開２００５－２０６５９９号公報）、マンニトールや、グリセリンを添加する方法（特許文献３、特開平１１－７１４７８号公報）が知られている。しかしながら、高分子化合物配合の眼科用組成物の粘度低下は、様々な配合成分による影響を受けて生じるものであり、ビタミンＡやメントール等の脂溶性成分の配合時に用いられる界面活性剤を添加した際には、粘度低下が特に生じやすく、上記のような方法では粘度低下抑制効果が十分ではなかった。
　眼科用組成物の粘度は、薬剤の有効性や清涼化剤の持続性向上に大きく寄与すると共に、粘度から生じる使用感にも大きく影響し、例えば、高すぎる粘度は粘つきやべたつき、使用後の視界のぼやけ感等を招く可能性がある。製剤の設計粘度を極力変化させることなく維持することは、眼科用組成物の品質維持において、有効性の面からも使用感の面からも非常に重要であり、そのような高い粘度安定化方法が望まれていた。
特開２００５－２０６５９８号公報 特開２００５－２０６５９９号公報 特開平１１－７１４７８号公報
　本発明者らは、ビタミンＡのような脂溶性成分、及び界面活性剤を配合した高分子化合物配合の眼科用組成物は、経時による粘度低下が生じやすく、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油又はモノステアリン酸ポリエチレングリコールを用いた場合に、特に顕著であることを見出した。従って、このような粘度低下を抑制する技術を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、高分子化合物、界面活性剤及び脂溶性成分を含有する眼科用組成物において、特定の成分を配合し、特定の包装手段を用いることで、高い粘度低下抑制効果を発揮することを見出した。また、本発明によって提供される眼科用組成物は、点眼時に高い滞留性を発揮し、うるおい感の持続効果に優れている。
　従って、本発明は下記を提供する。
［１］．（Ａ）水溶性高分子化合物、
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
（Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の成分、及び
（Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）からなる群から選ばれる１種以上
（Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
（Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
を含有する眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品であって、
　（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いた眼科用製品。
［２］．（Ｄ）成分が、（Ｄ－１）群から１種以上及び（Ｄ－２）群から１種以上である［１］記載の眼科用製品。
［３］．（Ａ）成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種以上である［１］又は［２］記載の眼科用製品。
［４］．（Ｃ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸ｄ－α－トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン及びメントールから選ばれる１種以上である［１］～［３］のいずれかに記載の眼科用製品。
［５］．（Ａ）水溶性高分子化合物、
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
（Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の脂溶性成分を含有する眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有し、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いた眼科用製品において、上記眼科用組成物に、
（Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）
（Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
（Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
からなる群から選ばれる１種以上を配合することを特徴とする、上記眼科用組成物の粘度低下抑制方法。
［６］．（Ａ）水溶性高分子化合物、
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
（Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の脂溶性成分を含有する眼科用組成物において、
　この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有し、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いると共に、上記眼科用組成物に、
（Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）
（Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
（Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
からなる群から選ばれる１種以上を配合することを特徴とする、上記眼科用組成物の粘度低下抑制方法。
　本発明によれば、高分子化合物、界面活性剤及び脂溶性成分を含有する組成物において、高い粘度低下抑制効果を得ることができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
　水溶性高分子化合物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子化合物、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコール等のポリビニル系高分子化合物、ヒアルロン酸及びその塩、カルボキシビニルポリマー等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。このような成分を配合することで、組成物に粘度を付与し、配合された有効成分の眼表面での滞留性を向上し、眼表面に滞留することにより眼表面の乾燥を防止することができる。中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸及びその塩が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。
　水溶性高分子化合物の水溶性とは、水溶液に溶解可能な高分子であり、その重量平均分子量は５，０００～５，０００，０００が好ましく、１０，０００～２，５００，０００がより好ましい。なお、重量平均分子量の測定はＧＰＣカラムを用いた液体クロマトグラフィーによる測定で求めることができる。
　（Ａ）成分の配合量は、組成物中０．０１～１０％（Ｗ／Ｖ％（質量／容積％，ｇ／１００ｍＬ以下同様））が好ましく、０．０５～３％がより好ましい。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合する場合は、組成物中０．０５～５％が好ましく、０．１～３％がより好ましく、０．１～０．５％がさらに好ましい。メチルセルロースを配合する場合は、組成物中０．０５～５％が好ましく、０．１～３％がより好ましく、０．１～１％がさらに好ましい。ヒドロキシエチルセルロースを配合する場合は、組成物中０．０５～５％が好ましく、０．１～３％がより好ましく、０．１～１％がさらに好ましい。ポリビニルピロリドンを配合する場合は、組成物中０．０１～１０％が好ましく、０．０５～５％がより好ましく、０．０５～３％がさらに好ましい。カルボキシビニルポリマーを配合する場合は、組成物中０．０１～５％が好ましく、０．０５～３％がより好ましく、０．１～１％がさらに好ましい。ヒアルロン酸及びその塩を配合する場合は、組成物中０．０１～３％が好ましく、０．０１～１％がより好ましく、０．０２～１％がさらに好ましい。上記以上とすることで粘度の付与効果が得られる。また、多すぎると粘度が高くなりすぎ、眼表面での流動性が悪く、ぼやけ、べたつき等の不具合を生じるおそれがある。
［（Ｂ）成分］
　（Ｂ）成分は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤である。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）としては、水添したヒマシ油に付加重合する酸化エチレンの平均付加モル数によりいくつかの種類が知られている。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。安全性の観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ＰＯＥはポリオキシエチレン、数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。
　ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）としては、エチレンオキシドの平均付加モル数が３～６０モルの範囲内のポリオキシエチレンヒマシ油が好ましく、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０が挙げられる。エチレンオキシド付加モル数は、より好ましくは１０～５０、さらに好ましくは２０～４０である。なお、ポリオキシエチレンヒマシ油とポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とは異なる成分である。
　モノステアリン酸ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコールモノステアリン酸エステル）としては、ステアリン酸ポリオキシル１０（モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、数値はエチレングリコールの平均付加モル数、以下同様）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５等が挙げられ、中でも、ステアリン酸ポリオキシル４０が好ましい。
　これらの界面活性剤は１種単独で用いてもよいし、２種以上を適宜組合せて用いてもよい。例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを適宜組合せて用いることができる。その場合、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０とモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）を組み合わせて用いることが特に好ましい。
　（Ｂ）成分の配合量は、（Ｂ）成分の総量として組成物中０．０１～７％が好ましく、０．０５～５％がより好ましく、０．１～３％がさらに好ましい。上記下限以上とすることで（Ｃ）成分等をより安定に配合することができる。上限以下とすることで、（Ｂ）成分による刺激感のおそれがない。
［（Ｃ）成分］
　ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の成分であり、この脂溶性成分を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ビタミンＡには角膜創傷治癒効果等があり、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステルが好ましい。
　ビタミンＡを配合する場合、その配合量は、眼科用組成物１００ｍＬ中５，０００～５００，０００国際単位（ＩＵ）が好ましく、１０，０００～１００，０００国際単位（ＩＵ）がより好ましく、３０，０００～７５，０００国際単位（ＩＵ）がさらに好ましい。下限値以上でビタミンＡによる角膜創傷治癒効果が期待でき、上限値以下で、ビタミンＡの安定性をより得ることができる。
　ビタミンＥとしては、酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ－α－トコフェロール、酢酸ｄ－α－トコフェロール（ビタミンＥ））、コハク酸トコフェロール及びこれらの誘導体等が挙げられる。中でも、酢酸ｄ－α－トコフェロールが好ましい。
　ビタミンＥを配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００５～０．５％が好ましく、０．０１～０．１％がより好ましい。上記範囲で効果と安定性をより図ることができる。
　ジブチルヒドロキシトルエンを配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００１～０．０５％が好ましく、０．００３～０．０１％がより好ましい。上記範囲で効果と安定性をより図ることができる。
　清涼化剤としては、メントール、カンフル、クールミント、ゲラニオール、ハッカ水、ボルネオール、ユーカリ油、ウイキョウ油、ローズ油、ベルガモット油、ペパーミント油、スペアミント油、リナロール、アネトール、オイゲノール、シネオール、Ｎ－エチル－ｐ－メンタン－カルボキシアミド等が挙げられる。これらの清涼化剤は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、メントールが好ましく、２種以上を組合せる場合、メントールと他の清涼化剤を組合せることが好ましい。
　清涼化剤を配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００１～０．５％が好ましく、０．００５～０．３％がより好ましい。上記範囲で効果と点眼時の良好な清涼感を得ることができる。
［（Ｄ）成分］
（Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）からなる群から選ばれる１種以上である。（Ｄ）成分の配合により、上記（Ａ），（Ｂ）成分を併用することによる粘度低下を抑制することができる。
（Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
（Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
　エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸）、エチレンジアミン二酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸ナトリウム）、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム）、これらの水和物等が挙げられる。グリチルリチン酸又はその塩としては、例えば、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム等が挙げられる。コンドロイチン硫酸又はその塩としては、例えば、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン多硫酸エステル、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等が挙げられる。アスパラギン酸又はその塩としては、例えば、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カルシウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（Ｌ－アスパラギン酸マグネシウムとＬ－アスパラギン酸カリウムとの等量混合物）等が挙げられる。
　上記は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、中でも、（Ｄ－１）成分：トロメタモール、プロピレングリコールが好ましく、（Ｄ－２）成分としては、アラントイン、パンテノール、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩が好ましい。また、２種以上を組み合わせる場合は、（Ｄ－１）群から１種以上及び（Ｄ－２）群から１種以上であることが好ましい。
　（Ｄ）成分の配合量は、眼科用組成物中０．００１～１０％が好ましく、０．００５～５％がより好ましく、０．０１～３％がさらに好ましい。この範囲とすることで、上記（Ａ），（Ｂ）成分を併用することによる粘度低下成分を併用することによる粘度低下をより抑制することができる。
　各成分の眼科用組成物中のより好ましい配合量を下記に示す。トロメタモールは、０．０１～１０％、さらに好ましくは０．１～５％である。プロピレングリコールは、０．０１～１０％、さらに好ましくは０．１～５％である。エチレンジアミン酢酸誘導体又はその塩は、０．００１～２％であり、さらに好ましくは０．０１～１．５％である。塩酸テトラヒドロゾリンは、０．００１～２％、さらに好ましくは０．０１～１％である。イプシロンアミノカプロン酸は、０．０１～１０％であり、さらに好ましくは０．１～５％である。アラントインは、０．００１～５％であり、さらに好ましくは０．０１～１％である。グリチルリチン酸又はその塩は、０．００１～５％であり、さらに好ましくは０．０１～１％である。クロルフェニラミンマレイン酸塩は、０．００１～１％であり、さらに好ましくは０．００３～０．１％である。ピリドキシン塩酸塩は、０．００１～２％であり、さらに好ましくは０．０１～１％である。パンテノールは、０．００１～２％であり、さらに好ましくは０．０１～１％である。コンドロイチン硫酸又はその塩は、０．００１～５％であり、さらに好ましくは０．０１～２％である。塩化ナトリウムは、０．０１～２％であり、さらに好ましくは０．０５～１％である。ネオスチグミンメチル硫酸塩は、０．０００１～１％であり、さらに好ましくは０．０００５～０．１％である。硫酸亜鉛は、０．００１～２％であり、さらに好ましくは０．０２５～１％である。フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムは、０．０００１～１％であり、さらに好ましくは０．００５～０．１％である。シアノコバラミンは、０．００１～１％であり、さらに好ましくは０．００２～０．１％である。アスパラギン酸又はその塩は、０．０１～５％であり、さらに好ましくは０．０５～２％である。アミノエチルスルホン酸は、０．０１～５％であり、さらに好ましくは０．０５～２％である。
　本発明の眼科用組成物には、眼科用組成物に用いられる各種成分を、必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、薬物、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、防腐剤等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
　薬物としては、例えば、（Ｄ）成分以外の充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、（Ａ）成分以外の多糖類又はその誘導体、多価アルコール、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分、散瞳成分等が挙げられる。具体例を下記に示す。
　充血除去成分：α－アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等）、β－フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン等）、及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（例えば、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、硝酸テトラヒドロゾリン、フェニレフリン塩酸塩、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩等の無機酸塩；酒石酸水素エピネフリン等の有機酸塩等）等が挙げられる。
　眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、トロピカミド、アトロピン硫酸塩等が挙げられる。
　抗炎症薬成分又は収斂薬成分：プラノプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インドメタシン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム、メロキシカム、アスピリン、メフェナム酸、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、イブプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸チアラミド、亜鉛塩（例えば、塩化亜鉛、乳酸亜鉛等）、リゾチーム、リゾチーム塩酸塩、サリチル酸メチル、アズレンスルホン酸ナトリウム、ベルベリン塩化物、ベルベリン硫酸塩等が挙げられる。
　抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、ケトチフェン、アシタザノラスト、ジフェンヒドラミン、レボカバスチン、クロモグリク酸、トラニラスト、イブジラスト、アンレキサノクス、ペミロラスト及びそれらの薬学上又は生理的に許容される塩（ジフェンヒドラミン塩酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、クロモグリク酸ナトリウム等）等が挙げられる。
　ビタミン類：例えば、アスコルビン酸、チアミン、ナイアシン、ビタミンＤ、ビタミンＫ等が挙げられる。
　アミノ酸類：例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、トレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、グリシン、セリン、プロリン、チロシン、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、γ－アミノ酪酸、グルタミン酸等が挙げられる。
　抗菌薬成分又は殺菌薬成分：スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等）等）、アクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン塩酸塩等）、βラクタム系抗菌薬（スルベニシリン、セフメノキシム等）、アミノグリコシド系抗菌薬（カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ジベカシン、ベカナマイシン、ミクロノマイシン等）、テトラサイクリン系抗菌薬（オキシテトラサイクリン等）、マクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン等）、クロラムフェニコール系抗菌薬（クロラムフェニコール等）、ポリペプチド系抗菌薬（コリスチン等）等。また、抗ウイルス薬（イドクスウリジン、アシクロビル、アデニンアラビノシド、ガンシクロビル、ホスカルネット、バラシクロビル、トリフルオロチミジン、シドフォビル、カルボサイクリック・オキセタノシンＧ等）、抗真菌薬（ピマリシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、フルシトシン、アムホテリシンＢ等）等が挙げられる。
　糖類としては、ラクツロース、ラフィノース、プルラン、グルコース、マルトース、トレハロース、スクロース、シクロデキストリン、キシリトール、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。
　多糖類又はその誘導体：アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸（アルギン酸）、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン等が挙げられる。
　多価アルコール：グリセリン、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　局所麻酔薬成分：クロロブタノール、リドカイン、オキシブプロカイン、ジプカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、メピバカイン、ブピバカイン、コカイン及びそれらの塩（リドカイン塩酸塩、オキシブプロカイン塩酸塩等）等が挙げられる。
　ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コルチゾール、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、パラメタゾン、ベタメタゾン及びそれらの塩等が挙げられる。
　緑内障治療成分：ジスチグミン臭化物、チモロールマレイン酸塩、カルテオロール塩酸塩、ベタキソロール塩酸塩、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、ジピベフリン塩酸塩、アプラクロニジン塩酸塩、ピロカルピン塩酸塩、カルバコール、ドルゾラミド塩酸塩、アセタゾラミド、メタゾラミド等が挙げられる。
　白内障治療成分：ピレノキシン、グルタチオン、唾液腺ホルモン、チオプロニン、Ｄｉｈｙｄｒｏ　ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ　ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ及びそれらの塩（例えばＳｏｄｉｕｍ５，１２－ｄｉｈｙｄｒｏ　ａｚａｐｅｎｔａｃｅｎｅ　ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ等）等が挙げられる。
　散瞳成分：シクロペントラート塩酸塩、トロピカミド等が挙げられる。
　薬物を配合する場合、その配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激性、組成物の安定性等の点から、眼科用組成物中０．０００１～５％の範囲であることが好ましく、０．００１～５％の範囲であることが好ましい。
　緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、氷酢酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムを使用することが好ましい。緩衝剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．００３～４％の範囲であることが好ましい。
　安定化剤としては、例えば、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等が挙げられる。安定化剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．００３～２％の範囲であることが好ましい。
　等張化剤としては、例えば塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。等張化剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．００１～３％の範囲であることが好ましい。
　抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。抗酸化剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．００１～１％の範囲であることが好ましい。
　防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル等のパラベン類、塩化ポリドロニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、ポリヘキサメチレンビグアニド等が挙げられる。防腐剤を配合する場合、その配合量は組成物中０．０００１～０．５％の範囲であることが好ましく、０．００１～０．５％の範囲であることがより好ましい。さらに、角膜創傷治癒効果等を有するビタミンＡを（Ｃ）成分として配合する場合等、角膜への刺激性をより低減し、より安全な組成物とするためには、これらの防腐剤は配合しないことが最も好ましい。
　本発明の眼科用組成物は、残部を水とし、公知の製造方法で製造することができる。例えば上記各成分を滅菌精製水、イオン交換水等の水、又は水との混合溶媒等に溶解させて得ることができる。好ましくは、（Ｃ）成分等の脂溶性成分を（Ｂ）成分の界面活性剤に溶解した後、他の水溶液成分を溶解した高温（７０～９５℃）の水溶液に投入した後、ｐＨを調整し、さらに必要に応じて浸透圧等をｐＨ調整剤、等張化剤により適宜調整することによって得ることができる。
　ｐＨ調節剤としては、塩酸、硫酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。本発明の眼科用組成物のｐＨ（２０℃）は、３．５～８．０が好ましく、より好ましくは４．５～７．７、さらに好ましくは５．５～７．５である。ｐＨが低すぎても、高すぎても、刺激感が強くなる可能性がある。なお、ｐＨの測定は、２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＳＭＯ－１、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸等が好ましい。
［眼科用組成物］
　本発明の眼科用組成物は液体が好ましく、２０℃における粘度は、１～４００ｍＰａ・ｓが好ましく、１～１００ｍＰａ・ｓがより好ましく、１～６０ｍＰａ・ｓがさらに好ましく、１～３０ｍＰａ・ｓが特に好ましい。なお、粘度の測定方法はＢ型粘度計を用いて測定する。
　本発明の眼科用組成物は、眼に適用する医薬品、医薬部外品の他、コンタクトレンズケアに用いる製剤として使用することができる。例えば、点眼剤（一般用点眼剤、人工涙液、コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤等を含む）、洗眼剤（裸眼に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等を含む）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液、コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤等を含む）、移植用の摘出角膜の保存剤、眼軟膏等として使用することができる。これらの中でも、点眼剤、洗眼剤及びコンタクトレンズ装着液は、本発明の眼科組成物の好適な製剤形態であり、特に点眼剤が好ましい。なお、本明細書において、単にコンタクトレンズと表記する場合には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズを包含する。
［眼科用製品］
　本発明は、眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品であって、眼科用組成物中の酸素濃度が低減された状態で保存される手段を用いて、上記（Ａ），（Ｂ）成分を併用することによる粘度低下をより抑制することができる。手段としては、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体等が挙げられる。このような手段により、上記（Ａ），（Ｂ）成分を併用することによる粘度低下をより抑制することができる。なお、包囲体は容器を密封できるものが好ましい。
　容器としては、プラスチック製容器が好ましく、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリアリレート、塩化ビニル等の材質又はこれら材質の複合体からなるもの等を用いることができる。特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。容器の酸素透過係数は、１０ｃｃ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以上が好ましい。製品中の眼科用組成物の量は、製品及びその使用方法に応じて適宜選択することができ、例えば点眼剤の場合、２～２０ｍＬが好ましく、５～２０ｍＬがより好ましい。また、容器の容量は、充填する眼科用組成物の量に応じて適切に選定することが好ましく、充填する眼科用組成物の量に対して１００～１５０％が好ましい。例えば点眼剤の場合、２～３０ｍＬが好ましい。点眼剤は特に限定されず、マルチドーズ点眼剤でもディスポーザブル点眼剤でもよい。
　包囲体としては、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ナイロン、セロファン、ポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔、アルミニウムを蒸着したポリビニルアルコール系・ポリアミド系フィルム、ポリ塩化ビニリデンをコートしたフィルム又はラミネートフィルム等、これらの複合、多層フィルム等が挙げられる。包囲体の酸素透過係数は、１０ｃｃ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下（即ち、０～１０ｃｃ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ）の酸素非透過性包囲体が好ましい。
（１）包囲体内への不活性ガス注入
　不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等が挙げられる。中でも窒素ガスが好ましい。不活性ガスの濃度は、包囲体とプラスチック製容器との間に形成された空間容積中、好ましくは５０容積％以上、より好ましくは８０容積％％以上、さらに好ましくは９０容積％以上である。上限は特に限定されず、１００容積％以下である。このような濃度にするためには、包囲体とプラスチック製容器との間に形成された空間を、不活性ガスで置換すればよい。
（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱
　具体的には、三菱ガス化学（株）製のエージレス（登録商標）（ＦＸ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＰＥ、ＺＰ、Ｚ－ＰＴ、Ｚ－ＰＫＣ、ＧＬＳ、ＧＬ－Ｍ、Ｚ－２０ＰＫヤ）、ファーマキープ、（株）常盤産業製のバイタロン、（株）博洋製のサンソレス、パウダーテック（株）製のワンダーキープ、アイリス・ファインプロダクツ（株）製のサンソカット等を用いることができる。
（３）酸素吸収能を有する容器
　具体的には、東洋製罐（株）製のオキシブロック、三菱ガス化学（株）製のオキシヴァニッシュ等を用いることができる。
（４）酸素吸収能を有する包囲体
　具体的には、共同印刷（株）製のオキシキャッチ（登録商標）ＩＣＡ、シールドエアー社製のＣｒｙｏｖａｃ（登録商標）　ＯＳフィルム、スタープラスチック工業（株）製のハイスターＯ２、三菱ガス化学（株）製のエージレスオーマック、東洋製罐（株）製のオキシデック等を用いることができる。
　上記手段は適宜組み合わせることができ、（２）、（４）が好ましく、（１）＋（２）、（１）＋（４）がより好ましい。
　本発明は、（Ａ）水溶性高分子化合物、
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
（Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の脂溶性成分を含有する眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有し、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いた眼科用製品において、上記眼科用組成物に、
（Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）
（Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
（Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
からなる群から選ばれる１種以上を配合することを特徴とする、眼科用組成物の粘度低下抑制方法を提供する。好適なもの、量等は上記と同様である。
　本発明は、（Ａ）水溶性高分子化合物、
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
（Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の脂溶性成分を含有する眼科用組成物において、
　この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有し、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いると共に、上記眼科用組成物に、
（Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）
（Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
（Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
からなる群から選ばれる１種以上を配合することを特徴とする、上記眼科用組成物の粘度低下抑制方法を提供する。好適なもの、量等は上記と同様である。
　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、組成のＷ／Ｖ％はｇ／１００ｍＬである。
　　［実施例、比較例］
　下記表に示す組成の眼科用組成物を、脂溶性成分を（Ｂ）成分に溶解した後、他の水溶液成分を溶解した高温（７０～９５℃）の水溶液に投入することによって下記表に示す組成の眼科用組成物を製造した。得られた眼科用組成物（１５ｍＬ）をポリエチレンテレフタレート製の点眼剤容器（１６ｍＬ）に充填した後、酸素吸収剤（エージレス：Ｚ－２０ＰＫヤ　三菱ガス化学株式会社製）を同梱したフィルム包装（包囲体）を施した。また、比較例４及び実施例４－１～４－４、ならびに、比較例６及び実施例６－１～６－３については、酸素吸収能を有するフィルム（エージレスオーマック：三菱ガス化学株式会社製）を用いて包装（包囲体）を施した。なお、包囲体の酸素透過係数は１０ｃｃ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下である。保存前の粘度をＢ型粘度計（デジタル粘度計ＤＶ２Ｔ、英弘精機株式会社製）にて粘度を測定し、５０℃・７５％ＲＨ環境下で２ケ月保存した。保存後、点眼剤を常温（２０℃）に戻し、保存前と同様に測定した。得られた粘度から下記式に基づき、各実施例の粘度維持率（％）を求め、以下のように、粘度維持率増強効果（％）を算出した。
　粘度維持率（％）＝保存後の粘度／保存前の粘度×１００
　粘度維持率増強効果（％）＝［各実施例の粘度維持率（％）／各実施例に対応する比較例の粘度維持率（％）－１］×１００
　なお、各実施例に対応する比較例とは、（Ｄ）成分を含まない比較例をいう。
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　（Ａ），（Ｂ）成分配合による眼科用組成物の粘度低下を、（Ｄ）成分の添加により抑制し、有効成分や清涼化剤等の眼表面での滞留効果を維持することができる。
　　［処方例］
　下記表に示す組成の眼科用組成物を、本発明記載の容器に充填し、本発明記載の包装形態で包装した眼科用製品は、経時による粘度低下が抑制され、有効性や清涼感の持続性に優れ、また、うるおい感の持続性に優れた点眼剤として使用できる。特に、処方例３、５、１０～１２は、ソフトコンタクトレンズ装用時にも点眼可能なコンタクト用点眼剤として好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：メトローズ６０ＳＨ－４０００、日局、信越化学工業（株）、重量平均分子量約３０万（ｇ／ｍｏｌ）
・メチルセルロース：メトローズＳＭ－４０００、日局、信越化学工業（株）、重量平均分子量約３６万（ｇ／ｍｏｌ）
・ヒドロキシエチルセルロース：ＨＥＣ－ＣＦ－Ｖ、薬添規、住友精化（株）、重量平均分子量約１００万（ｇ／ｍｏｌ）
・ポリビニルピロリドン：コリドン９０Ｆ、日局、ＢＡＳＦ（株）、重量平均分子量１００万（ｇ／ｍｏｌ）
カルボキシビニルポリマー：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１ＰＮＦ、薬添規、ルーブリゾール社
・ヒアルロン酸ナトリウム：バイオヒアルロン酸ナトリウム、資生堂（株）
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：ＨＣＯ６０、薬添規、日本サーファクタント工業（株）
・モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）：レオドールＴＷ－０１２０Ｖ、花王（株）
・ポリオキシエチレンヒマシ油３５：ＮＩＫＫＯＬ　ＣＯ－３５、日光ケミカルズ（株）
・ステアリン酸ポリオキシル４０：ＮＩＫＫＯＬ　ＭＹＳ－４０ＭＶ、日光ケミカルズ（株）
・レチノールパルミチン酸エステル：レチノールパルミチン酸エステル、日局、ＤＳＭニュートリション　ジャパン（株）
・酢酸ｄ－α－トコフェロール：理研Ｅアセテートα、局外規、理研ビタミン（株）
・ジブチルヒドロキシトルエン：ジブチルヒドロキシトルエン、薬添規、和光純薬工業（株）
（Ｄ）成分及びその他の任意成分は、公定書（日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格、等）規格に適合した各種原料を使用した。

Claims (6)

  1. 　（Ａ）水溶性高分子化合物、
    （Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
    （Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の成分、及び
    （Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）からなる群から選ばれる１種以上
    （Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
    （Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
    を含有する眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品であって、
    　（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いた眼科用製品。
  2. 　（Ｄ）成分が、（Ｄ－１）群から１種以上及び（Ｄ－２）群から１種以上である請求項１記載の眼科用製品。
  3. 　（Ａ）成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる１種以上である請求項１又は２記載の眼科用製品。
  4. 　（Ｃ）成分が、レチノールパルミチン酸エステル、酢酸ｄ－α－トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン及びメントールから選ばれる１種以上である請求項１～３のいずれか１項記載の眼科用製品。
  5. 　（Ａ）水溶性高分子化合物、
    （Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
    （Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の脂溶性成分を含有する眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有し、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いた眼科用製品において、上記眼科用組成物に、
    （Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）
    （Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
    （Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
    からなる群から選ばれる１種以上を配合することを特徴とする、上記眼科用組成物の粘度低下抑制方法。
  6. 　（Ａ）水溶性高分子化合物、
    （Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤、
    （Ｃ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン及び清涼化剤から選ばれる１種以上の脂溶性成分を含有する眼科用組成物において、
    　この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有し、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体のいずれか１以上の手段を用いると共に、上記眼科用組成物に、
    （Ｄ）下記（Ｄ－１）及び（Ｄ－２）
    （Ｄ－１）トロメタモール、プロピレングリコール
    （Ｄ－２）エチレンジアミン酢酸誘導体、エチレンジアミン酢酸誘導体塩、塩酸テトラヒドロゾリン、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩、塩化ナトリウム、ネオスチグミンメチル硫酸塩、硫酸亜鉛、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸
    からなる群から選ばれる１種以上を配合することを特徴とする、上記眼科用組成物の粘度低下抑制方法。
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