WO2018225729A1 - ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物及びビタミンａ分離抑制方法 - Google Patents

ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物及びビタミンａ分離抑制方法 Download PDF

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WO2018225729A1
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soft contact
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fatty acid
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昌利 栗岡
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ライオン株式会社
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition in which separation of vitamin A by contact with a soft contact lens is suppressed, and a method for suppressing separation of vitamin A by contact with a soft contact lens.
  • the proportion of soft contact lens wearers has increased, but the effect of soft contact lenses on the eye surface is not limited.
  • the cornea is caused by damage to the corneal epithelium or peeling of epithelial cells due to the burden on the cornea for long-time wearing, etc., or dirt on the lens.
  • epithelial disorder An effective ingredient for these disorders is vitamin A.
  • vitamin A is easily oxidized and is known to be extremely unstable particularly in an aqueous solution.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 48-48617
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • Patent Document 2 JP 2011-116688 A
  • Patent Document 3 JP-A-6-247853
  • vitamin A is separated from the composition by contact with a soft contact lens.
  • the separated vitamin A has a possibility of lowering the feeling of use due to a problem with the lens due to contact with the soft contact lens or blurring.
  • the ophthalmic composition stays longer than when it is naked, by entering between the cornea surface and the soft contact lens. Therefore, a composition with low clarity or a component separated from the composition reduces usability such as influence on the lens and blurring of the visual field.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and is a soft contact lens that can achieve both the storage stability of vitamin A and the suppression of vitamin A separation from the composition by contact with the soft contact lens, and is excellent in appearance clarity. It is an object of the present invention to provide a method for suppressing vitamin A separation from a composition for ophthalmic use and contact with a soft contact lens.
  • the present inventor has found that a soft contact containing a nonionic surfactant containing (A) vitamin A, (B) vitamin E, and (C) polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • a soft contact containing a nonionic surfactant containing (A) vitamin A, (B) vitamin E, and (C) polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester.
  • the content of the component (A), the component (B), the content mass ratio represented by ((A) + (B)) / (C), and the polyoxy in the component (C) The present inventors have found that the above problems can be solved by setting the content ratio of ethylene sorbitan fatty acid ester and the content of dibutylhydroxytoluene to specific ranges, respectively, and have reached the present invention.
  • an ophthalmic composition for soft contact lenses containing a nonionic surfactant comprising (A) vitamin A, (B) vitamin E, and (C) polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
  • the content of the component (A) is 0.005 to 0.06 w / v% in the composition
  • the content of the component (B) is 0.01 to 0.1 w / v% in the composition
  • the mass ratio represented by ((A) + (B)) / (C) is 0.3 ⁇ ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.9, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester / (C),
  • the content ratio of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester to the total amount of nonionic surfactant is 0.25 or more, and the content of dibutylhydroxytoluene Is an ophthalmic composition for soft contact
  • an ophthalmic composition for soft contact lenses comprising a nonionic surfactant comprising (A) vitamin A, (B) vitamin E, and (C) polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
  • the content of the component (A) is 0.005 to 0.06 w / v% in the composition
  • the content of the component (B) is 0.01 to 0.1 w / v% in the composition
  • the content mass ratio represented by ((A) + (B)) / (C) is 0.3 ⁇ ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.9, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester / (C),
  • the content mass ratio of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester to the total amount of nonionic surfactant is 0.25 or more, and the content of dibutylhydroxytoluene (A) Vitamin A isolation
  • an ophthalmic composition for soft contact lenses that can achieve both the storage stability of vitamin A and the suppression of vitamin A separation from the composition due to contact with the soft contact lens, and excellent appearance clarity
  • a method for suppressing vitamin A separation by contact with a soft contact lens can be provided.
  • “suppressing vitamin A separation from a composition by contact with a soft contact lens” may be referred to as “vitamin A separation inhibition”.
  • vitamin A in addition to vitamin A itself, vitamin A includes vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, and vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, which may be used alone or in combination of two or more. Can do. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred. Retinol palmitate is usually available in the range of 1 to 1.8 million international units / g (hereinafter sometimes abbreviated as IU / g). Specifically, DSM Nutrition Japan Co., Ltd. Examples thereof include retinol palmitate ester (1,740,000 IU / g) manufactured by Sigma Aldrich, retinol palmitate, and the like.
  • the content of the component (A) is 0.005 to 0.06 w / v% (mass / volume%, g / 100 mL) in the composition, preferably 0.01 to 0.04 w / v%, 0.015 More preferably, it is 0.03 w / v%.
  • the international unit is preferably from 9000 to 100,000 units / 100 mL, more preferably from 20,000 to 70,000 units / 100 mL, and even more preferably from 25,000 to 50,000 units / 100 mL.
  • the effectiveness of vitamin A for example, the keratoconjunctival damage healing effect is more exhibited, and when it exceeds 0.06 w / v%, the vitamin A separation inhibitory effect becomes insufficient. .
  • Vitamin E examples include tocopherol acetate (d- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate), and these can be used singly or in appropriate combination of two or more. Of these, d- ⁇ -tocopherol acetate is preferred.
  • the content of component (B) is 0.01 to 0.1 w / v% in the composition, preferably 0.035 to 0.05 w / v%. If it is less than 0.01 w / v%, the content of (A) vitamin A may be lowered, and if it exceeds 0.1 w / v%, the effect of suppressing vitamin A separation caused by contact with a soft contact lens becomes insufficient. Furthermore, from the viewpoint of storage stability of vitamin A, it is preferable to use two or more kinds in appropriate combination.
  • Component (C) component is a nonionic surfactant containing polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and uses polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component. It is preferable to include a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and a nonionic surfactant other than the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, which can be used singly or in appropriate combination of two or more.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters examples include polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), polyoxyethylene monopalmitate (20) sorbitan (polysorbate 40), polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (polysorbate) 60), polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate (polysorbate 65), polyoxyethylene monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80), etc.
  • polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (20) Polysorbate 80) is preferred.
  • nonionic surfactants other than polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, and the like. From the viewpoint of storage stability and appearance clarity of vitamin A, it is preferable to use it together with polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 (polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil), and the like. Of these, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil) is preferable.
  • polyoxyethylene castor oil polyoxyethylene castor oil 3, polyoxyethylene castor oil 10, polyoxyethylene castor oil 20, polyoxyethylene castor oil 35, polyoxyethylene castor oil 40, polyoxyethylene castor oil 50, Polyoxyethylene castor oil 60 and the like (the numerical value is the average number of moles of ethylene oxide added).
  • polyethylene glycol fatty acid ester examples include polyethylene glycol stearate-25 and polyethylene glycol-40 stearate, among which polyethylene glycol-40 stearate is preferable.
  • polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer examples include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene ( 40) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene ( 20) Polyoxypropylene (20) glycol, among them, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypro Ren (67) glycol is preferred.
  • the content ratio of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester to the total amount of (C) nonionic surfactant represented by polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester / (C) is 0. 25 or more, preferably 0.25 to 1, more preferably 0.4 to 1, and still more preferably 0.6 to 1.
  • the content ratio of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is less than 0.25, the vitamin A separation inhibitory effect is insufficient.
  • the content mass ratio of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is 0.25 or more, and 0.25 to 0.4 Is preferred.
  • the content mass ratio of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is 0.25 or more, 0 .25 to 0.4 is preferable.
  • the contained mass ratio represented by ((A) + (B)) / (C) satisfies 0.3 ⁇ ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.9.
  • the lower limit is preferably 0.6 ⁇ ((A) + (B)) / (C) from the viewpoint of storage stability of vitamin A.
  • the upper limit is preferably ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.75, more preferably ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.50, from the viewpoint of appearance clarity.
  • ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.45 is more preferable.
  • ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.85 is preferable, and ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.65 is more preferable.
  • 0.3 ⁇ ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.75 is preferable, and 0.3 ⁇ ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.65 Is more preferable, and 0.3 ⁇ ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.5 is more preferable.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester / (C) and “((A) + (B)) / (C)” are w / v% ratio, which is the same as the mass ratio. It is.
  • the content of the component (C) is not particularly limited as long as the above ratio is satisfied, but is preferably 0.01 to 0.5 w / v%, more preferably 0.05 to 0.3 w / v% in the composition.
  • the ophthalmic composition of the present invention preferably contains edetic acid or a salt thereof from the viewpoint of improving the vitamin A separation inhibitory effect and the storage stability of vitamin A.
  • the vitamin A separation inhibitory effect is exhibited after storage of the ophthalmic composition.
  • edetic acid or salts thereof include edetic acid, sodium edetate and hydrates thereof, tetrasodium edetate and hydrates thereof, and these can be used singly or in appropriate combination of two or more. Of these, sodium edetate and sodium edetate dihydrate are preferable.
  • the content of the component (D) is preferably 0.001 w / v% or more in the composition, more preferably 0.005 w / v%, further preferably 0.01 w / v% or more. Within this range, the vitamin A separation inhibitory effect can be further enhanced. Although there is no upper limit in particular, from the viewpoint of eye irritation in eye drops for soft contact lenses, it is preferably 0.5 w / v% or less, more preferably 0.2 w / v% or less in the composition, and 0.1 w / v%. The following is more preferable, and 0.05 w / v% or less is particularly preferable.
  • dibutylhydroxytoluene Since dibutylhydroxytoluene is adsorbed on the soft contact lens and promotes vitamin A separation by soft contact lens contact, its content is 0.005 w / v% or less in the composition, and 0.005 w / v in the ophthalmic composition. Less than v% can be blended, preferably less than 0.001 w / v%, less than 0.0007 w / v%, less than 0.0005 w / v%, more preferably less than 0.0004 w / v%, less than 0.0003 w / v% Is more preferable. Note that dibutylhydroxytoluene-free (0 w / v%) may be used.
  • ophthalmic composition of the present invention other components can be blended in appropriate amounts within a range not impairing the effects of the present invention.
  • other components include sugars, buffers, pH adjusters, isotonic agents, stabilizers, polyhydric alcohols, thickeners, cooling agents, drugs, and the like. Each of these may be used alone or in combination of two or more.
  • the following content is the quantity in the case of mix
  • sugars include glucose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. In addition, these may be any of d-form, l-form, or dl-form.
  • the saccharide content in the composition is preferably 0.001 to 10 w / v%, more preferably 0.005 to 5 w / v%, and still more preferably 0.01 to 0.3 w / v%.
  • the buffer examples include citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium hydrogen phosphate or sodium dihydrogen phosphate), tartaric acid or a salt thereof (such as sodium tartrate), gluconic acid Or a salt thereof (such as sodium gluconate), acetic acid or a salt thereof (such as sodium acetate), carbonic acid or a salt thereof (such as sodium bicarbonate), various amino acids (epsilon-aminocaproic acid, potassium aspartate, aminoethylsulfonic acid, glutamic acid) , Sodium glutamate) and the like.
  • the content of the buffering agent is preferably 0.001 to 10 w / v% in the composition, more preferably 0.001 to 5 w / v%, and still more preferably 0.01 to 3 w / v%.
  • an inorganic acid or an inorganic alkali agent can be used as the pH adjusting agent.
  • (diluted) hydrochloric acid is mentioned as an inorganic acid.
  • the inorganic alkaline agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the pH of the composition is preferably 5.0 to 9.0, more preferably 5.5 to 8.0.
  • the pH is measured at 25 ° C. using a pH meter (for example, HM-25R, Toa DKK Co.).
  • the isotonic agent examples include sodium chloride, potassium chloride, glycerin and the like, and is preferably made isotonic.
  • the osmotic pressure ratio of the composition to physiological saline is preferably 0.60 to 2.00, more preferably 0.60 to 1.55.
  • the osmotic pressure is measured using an automatic osmometer (A2O, Advanced Instruments) at 25 ° C.
  • the stabilizer examples include cyclodextrin and sulfite.
  • the content of the stabilizer is preferably 0.001 to 5.0 w / v% in the composition, more preferably 0.01 to 3.0 w / v%, and further preferably 0.01 to 2.0 w / v%. preferable.
  • polyhydric alcohol examples include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, and polyethylene glycol.
  • the content of the polyhydric alcohol is preferably 0.001 to 5 w / v% in the ophthalmic composition.
  • the thickener examples include polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, and the like.
  • the content of the thickener is preferably 0.003 to 3 w / v% in the composition.
  • the refreshing agent examples include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineol, linalool and the like. Any of d-form, l-form or dl-form may be used.
  • the content of the refreshing agent is preferably 0.0001 to 0.2 w / v% in the composition.
  • drugs pharmaceutical active ingredients
  • decongestants eg, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, etc.
  • Anti-inflammatory / astringent eg, neostigmine methyl sulfate, epsilon-aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride hydrate, berberine sulfate hydrate, sodium azulenesulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme hydrochloride Salt
  • antihistamines eg, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate
  • the effective content of each drug can be selected as the drug content, but 0.001 to 5.0 w / v% in the composition is preferable, 0.001 to 1 w / v% Is more preferable, and 0.001 to 0.1 w / v% is still more preferable.
  • preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid, thimerosal, phenylethyl alcohol, alkylaminoethylglycine, chlorhexidine gluconic acid, methyl paraoxybenzoate, and ethyl paraoxybenzoate. These are preferably 0.1 w / v% or less in the composition, more preferably 0.01 w / v% or less, further preferably 0.001 w / v% or less, most preferably 0.0001 w / v% or less, It is not necessary to mix.
  • the content of water can be the balance, and is appropriately selected from 90.0 to 99.5 w / v% in the composition, for example.
  • the composition of the present invention is preferably a liquid from the viewpoint of easy adaptation to the eyes, and the viscosity at 20 ° C. is preferably 1 to 30 mPa ⁇ s.
  • the viscosity is measured using a cone plate viscometer (DV2T, Eihiro Seiki Co., Ltd.).
  • the transmittance of the composition is preferably 85 to 100%, more preferably 90 to 100%. More preferably, it is 95 to 100%.
  • the measurement temperature is room temperature.
  • the method for producing the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited.
  • a mixed solution of components (A), (B) and (C) is mixed with an aqueous solution containing an aqueous component and emulsified to adjust pH. Later, it can be obtained by adjusting the total volume with water.
  • the mixing method of each liquid may be a general method, and is appropriately performed using a pulsator, a propeller blade, a paddle blade, a turbine blade, etc., but the rotation speed is not particularly limited and should be set to a level that does not cause intense foaming. Is preferred.
  • each liquid is not particularly limited, but is preferably equal to or higher than the melting temperature of (A), (B), and (C), and specifically selected from the range of 20 to 95 ° C. Thereafter, it can be aseptically filled into a suitable container such as a container made of polyethylene terephthalate.
  • ophthalmic composition for soft contact lens Specific examples of usage forms of the ophthalmic composition of the present invention include eye drops for soft contact lenses, soft contact lens mounting liquids, soft contact lens removal liquids, and the like. It can be suitably used as an eye drop for a soft contact lens that can be used.
  • the type of soft contact lens is not particularly limited, but in any soft contact lens classified into groups I to IV according to FDA (Food and Drug Administration) standards, vitamin A separation from the composition by soft contact lens contact Can be suppressed.
  • the ophthalmic composition of the present invention has a great effect on those of Group III.
  • Group I For example, Medalist Plus (constituent monomer: 2-hydroxyethyl methacrylate), Bochrom Japan Ltd.
  • Group II For example, Medalist II (constituent monomer: 2-hydroxyethyl methacrylate, N-vinylpyrrolidone), Bauschrom Japan Co., Ltd.
  • Group III For example, Fresh Fit Comfort Moist (Constituent monomer: Tris (trimethylsiloxy) silylpropyl vinyl carbamate, N-vinyl-2-pyrrolidone), Boschrom Japan Co., Ltd.
  • Group IV For example, Accuview Monomer: 2-hydroxyethyl methacrylate, methyl methacrylate)
  • the ophthalmic composition of the present invention can be an ophthalmic product having an ophthalmic composition, a container filled with the ophthalmic composition, and an enclosure for packaging the container. Furthermore, (1) Inert gas injection into the enclosure, (2) Enclosure of oxygen absorbent in the enclosure, (3) Container having oxygen absorption capacity or (4) Enclosure having oxygen absorption capacity, etc. You can also The enclosure is preferably capable of sealing the container.
  • the container is preferably a plastic container, and materials such as polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polybutylene, polycarbonate, polyarylate, vinyl chloride, or a composite of these materials can be used. Polyethylene terephthalate is particularly preferable.
  • the oxygen permeability coefficient of the container is preferably 10 cc / m 2 ⁇ 24 hr ⁇ atm or more.
  • the envelope examples include polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polybutylene, polycarbonate, polyester, nylon, cellophane, polyvinyl chloride film, aluminum foil, polyvinyl alcohol / polyamide film deposited with aluminum, and polyvinylidene chloride. A composite or multilayer film of these, such as a film or a laminate film, may be mentioned.
  • the oxygen permeability coefficient of the envelope is preferably 10 cc / m 2 ⁇ 24 hr ⁇ atm or less (that is, 0 to 10 cc / m 2 ⁇ 24 hr ⁇ atm).
  • the inert gas includes nitrogen, helium, neon, argon, and the like. Of these, nitrogen gas is preferred.
  • the concentration of the inert gas is preferably 50% by volume or more, more preferably 80% by volume or more, and further preferably 90% by volume or more in the space volume formed between the enclosure and the plastic container.
  • An upper limit is not specifically limited, It is 100 volume% or less. In order to achieve such a concentration, the space formed between the enclosure and the plastic container may be replaced with an inert gas.
  • Container having oxygen absorbing ability An oxyblock manufactured by Toyo Seikan Co., Ltd., an oxyvanish manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., etc.
  • Oxycatch (registered trademark) ICA manufactured by Kyodo Printing Co., Ltd., Cryovac (registered trademark) OS film manufactured by Shield Air, Histar O2 manufactured by Star Plastic Industry Co., Ltd. Ageless Omak manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., Oxydec manufactured by Toyo Seikan Co., Ltd., etc. can be used.
  • the method of the present invention comprises: In an ophthalmic composition for soft contact lenses comprising a nonionic surfactant comprising (A) vitamin A, (B) vitamin E, and (C) polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
  • a nonionic surfactant comprising (A) vitamin A, (B) vitamin E, and (C) polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
  • the content of the component (A) is 0.005 to 0.06 w / v% in the composition
  • the content of the component (B) is 0.01 to 0.1 w / v% in the composition
  • the content mass ratio represented by ((A) + (B)) / (C) is 0.3 ⁇ ((A) + (B)) / (C) ⁇ 0.9, Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester / (C),
  • the content mass ratio of polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester to the total amount of nonionic surfactant is 0.25 or more, and the
  • An ophthalmic composition having the composition shown in the following table was prepared by the following method.
  • a mixed solution of the components (A) and (B) and the component (C) was mixed with an aqueous solution containing an aqueous component and emulsified at 75 to 90 ° C.
  • the total volume was adjusted with water.
  • the viscosity of each example was in the range of 1.0 to 2.0 mPa ⁇ s (20 ° C.).
  • the following evaluation was performed about the obtained ophthalmic composition. The results are also shown in the table. In the table, “-” indicates not evaluated.
  • vitamin A separation confirmation test by contact with soft contact lens After placing 5 mL of the ophthalmic composition in a 20 mL vial, one soft contact lens was immersed and shaken overnight at 37 ° C. and 120 rpm. The liquid surface interference light of the ophthalmic composition was observed, and vitamin A separation from the ophthalmic composition was evaluated based on the following evaluation criteria. If the evaluation of vitamin A separation is “ ⁇ ” or more, the influence on the soft contact lens adsorption is small.
  • Vitamin A interference light is not observed at all. A: A very small amount of interference light of vitamin A is observed (less than 30% of the vial bottle surface). ⁇ : A small amount of interference light of vitamin A is observed (30% or more and less than 50% of the vial surface). X: The interference light of vitamin A is sufficiently observed (more than 50% of the vial surface).
  • the soft contact lenses used are shown below.
  • Group I Boschrom Medalist Plus (constituent monomer: 2-hydroxyethyl methacrylate), Boschrom Japan Co., Ltd.
  • Group II Boschrom Medalist II (constituent monomer: 2-hydroxyethyl methacrylate, N-vinylpyrrolidone), Boschrom Japan Ltd.
  • group III Medalist Fresh Fit Comfort Moist: (Constituent monomer: Tris (trimethylsiloxy) silylpropyl vinyl carbamate, N-vinyl-2-pyrrolidone), Bushrom Japan Co., Ltd.
  • Group IV Accuview (Constituent monomer: 2-hydroxyethyl methacrylate, Methyl methacrylate), Johnson & Johnson Co., Ltd.
  • Example 4 and Example 5 were stored in the same manner as the storage stability of vitamin A (after storage for 2 months at 50 ° C. and 75% RH (severe test)), and then [contact with soft contact lens]. The same test as in the Vitamin A separation confirmation test was conducted. In Example 4, it was “ ⁇ ”, whereas in Example 5, it was “ ⁇ ”. In addition, as a result of storage stability of vitamin A, Example 4 was 71.1% and Example 5 was 74.2%. From the above, the vitamin A separation inhibitory effect and the storage stability improving effect of vitamin A due to the contact with the soft contact lens after storage by the component (C) were confirmed.

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Abstract

（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ビタミンＥ、及び（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物であって、 （Ａ）成分の含有量が０．００５～０．０６ｗ／ｖ％、 （Ｂ）成分の含有量が０．０１～０．１ｗ／ｖ％、 （（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比が、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．９、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）で表される、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の全量に対するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比が０．２５以上、及び ジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００５ｗ／ｖ％以下であるソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。

Description

ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物及びビタミンＡ分離抑制方法
　本発明は、ソフトコンタクトレンズ接触によるビタミンＡの分離が抑制された眼科用組成物、及びソフトコンタクトレンズ接触によるビタミンＡの分離抑制方法に関するものである。
　近年、ソフトコンタクトレンズ装用者の割合は増加しているが、ソフトコンタクトレンズの眼表面に対する影響は少なくない。ソフトコンタクトレンズによる眼障害の一つとして、長時間装用等の角膜への負担や、レンズの汚れ等により、角膜上皮に傷がついたり、上皮細胞が剥がれたりすることが原因となって生じる角膜上皮障害がある。これら障害に対する有効な成分としてビタミンＡが挙げられる。しかしながら、ビタミンＡは酸化されやすく、特に水溶液中では極めて不安定であることが知られている。
　ビタミンＡの安定性を高める手段として、抗酸化剤であるジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を添加する方法（特許文献１：特開昭４８－４８６１７号公報）が効果的であるが、ＢＨＴはソフトコンタクトレンズへ吸着することが知られており（特許文献２：特開２０１１－１１６６８８号公報）、ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物に配合することは好ましくない。残された効果の高いビタミンＡを安定化する手段として、界面活性剤を低減（特許文献３：特開平６－２４７８５３号公報）する方法が知られている。
特開昭４８－４８６１７号公報 特開２０１１－１１６６８８号公報 特開平６－２４７８５３号公報
　上記のような方法によりビタミンＡの保存安定性を高めることができるものの、ソフトコンタクトレンズとの接触により、組成物からビタミンＡが分離するという課題が新たに生じた。分離したビタミンＡはソフトコンタクトレンズに接触することによるレンズへの不具合や、ぼやけ等により使用感が低下するおそれがある。ソフトコンタクトレンズ装着時には、角膜表面とソフトコンタクトレンズ間に入り込むことで、裸眼時よりも眼科用組成物が長く滞留する。したがって、澄明性の低い組成物や、組成物から分離した成分は、レンズに対する影響や、視野のぼやけなど使用性を低下させることとなる。
　本発明は上記事情に鑑みなされたもので、ビタミンＡの保存安定性と、ソフトコンタクトレンズ接触による組成物からのビタミンＡ分離を抑制することを両立でき、かつ外観澄明性に優れたソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物、及びソフトコンタクトレンズ接触による組成物からのビタミンＡ分離を抑制する方法を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ビタミンＥ及び（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物において、（Ａ）成分、（Ｂ）成分の含有量、（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比、（Ｃ）成分中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有割合、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量をそれぞれ特定の範囲とすることで、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
　従って、本発明は、下記ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物及びビタミンＡ分離抑制方法を提供する。
［１］．（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ビタミンＥ、及び（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物であって、
（Ａ）成分の含有量が組成物中０．００５～０．０６ｗ／ｖ％、
（Ｂ）成分の含有量が組成物中０．０１～０．１ｗ／ｖ％、
（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比が、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．９、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）で表される、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の全量に対するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比が０．２５以上、及び
ジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００５ｗ／ｖ％以下であるソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
［２］．さらに、（Ｄ）エデト酸又はその塩を含有する［１］記載のソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
［３］．（Ｃ）成分が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である［１］又は［２］記載のソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
［４］．（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ビタミンＥ、及び（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物において、
（Ａ）成分の含有量を組成物中０．００５～０．０６ｗ／ｖ％、
（Ｂ）成分の含有量を組成物中０．０１～０．１ｗ／ｖ％、
（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比を、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．９、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）で表される、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の全量に対するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比を０．２５以上、及び
ジブチルヒドロキシトルエンの含有量を０．００５ｗ／ｖ％以下
にする、ソフトコンタクトレンズ接触による上記組成物からの（Ａ）ビタミンＡ分離を抑制する方法。
　本発明によれば、ビタミンＡの保存安定性と、ソフトコンタクトレンズ接触による組成物からのビタミンＡ分離を抑制することを両立でき、かつ外観澄明性に優れたソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物、及びソフトコンタクトレンズ接触によるビタミンＡ分離抑制方法を提供することができる。以下、「ソフトコンタクトレンズ接触による組成物からのビタミンＡ分離を抑制すること」を「ビタミンＡ分離抑制」と記載する場合がある。
　以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）ビタミンＡ］
　ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００～１８０万国際単位／ｇ（以下、Ｉ．Ｕ．／ｇと略記する場合がある）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ）、シグマアルドリッチ製パルミチン酸レチノール等が挙げられる。
　（Ａ）成分の含有量は組成物中０．００５～０．０６ｗ／ｖ％（質量／容量％、ｇ／１００ｍＬ）であり、０．０１～０．０４ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１５～０．０３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。また、国際単位では、０．９万～１０万単位／１００ｍＬが好ましく、２万～７万単位／１００ｍＬがより好ましく、２．５万～５万単位／１００ｍＬがさらに好ましい。０．００５ｗ／ｖ％以上とすることで、ビタミンＡの有効性、例えば、角結膜損傷治癒効果がより発揮され、０．０６ｗ／ｖ％を超えると、ビタミンＡ分離抑制効果が不十分となる。
［（Ｂ）ビタミンＥ］
　ビタミンＥとしては、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール）が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、酢酸ｄ－α－トコフェロールが好ましい。
　（Ｂ）成分の含有量は組成物中０．０１～０．１ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０３５～０．０５ｗ／ｖ％である。０．０１ｗ／ｖ％未満だと（Ａ）ビタミンＡの含量が低下するおそれがあり、０．１ｗ／ｖ％を超えると、ソフトコンタクトレンズ接触によるビタミンＡ分離の抑制効果が不十分となる。さらに、ビタミンＡの保存安定性の観点から、２種以上を適宜組み合わせて用いることが好ましい。
［（Ｃ）成分］
　（Ｃ）成分は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤であり、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル以外の非イオン性界面活性剤とを含むことが好ましく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等が挙げられ、中でも、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル以外の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー等が挙げられる。ビタミンＡの保存安定性、外観澄明性の観点より、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油と併用することが好ましい。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）等が挙げられ、中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）が好ましい。
　ポリオキシエチレンヒマシ油としては、ポリオキシエチレンヒマシ油３、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等（数値は酸化エチレンの平均付加モル数）が挙げられる。
　ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリエチレングリコール－２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール－４０等が挙げられ、中でもステアリン酸ポリエチレングリコール－４０が好ましい。
　ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられ、中でもポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールが好ましい。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）で表される、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の全量に対する、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比はビタミンＡ分離抑制の観点からは、０．２５以上であり、０．２５～１が好ましく、０．４～１がより好ましく、０．６～１がさらに好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比が０．２５未満だと、ビタミンＡ分離抑制効果が不十分になる。ビタミンＡの保存安定性の観点からは、非イオン界面活性剤の全量が上記比率を満たす場合、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比は０．２５以上であり、０．２５～０．４が好ましい。ビタミンＡ分離抑制及びビタミンＡの保存安定性の両観点からは、非イオン界面活性剤の全量が上記比率を満たす場合、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比は０．２５以上であり、０．２５～０．４が好ましい。
　（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比は、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．９を満たす。上記比率が０．３未満だとビタミンＡの保存安定性が不十分であり、０．９を超えると外観澄明性が不十分である。下限については、ビタミンＡの保存安定性の点から、０．６≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）が好ましい。上限については、外観澄明性の点から、（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．７５が好ましく、（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．５０がより好ましく、（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．４５がさらに好ましい。ビタミンＡ分離抑制効果の点からは、（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．８５が好ましく、（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．６５がより好ましい。総合的には、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．７５が好ましく、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．６５がより好ましく、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．５がさらに好ましい。なお、本発明において、「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）」及び「（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）」はｗ／ｖ％比であるが、これは質量比と同じである。
　（Ｃ）成分の含有量は上記比率を満たせば特に限定されないが、組成物中０．０１～０．５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５～０．３ｗ／ｖ％がより好ましい。
［（Ｄ）成分］
　本発明の眼科用組成物には、ビタミンＡ分離抑制効果及びビタミンＡの保存安定性を向上させる点から、エデト酸又はその塩を配合することが好ましい。ビタミンＡ分離抑制効果は、眼科用組成物の保存後により発揮される。エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム及びその水和物、エデト酸四ナトリウム及びその水和物が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム二水和物が好ましい。
　（Ｄ）成分の含有量は組成物中０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．００５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１ｗ／ｖ％以上がさらに好ましい。この範囲でビタミンＡ分離抑制効果をより高めることができる。上限は特にないが、ソフトコンタクトレンズ用の点眼剤における眼刺激の観点から、組成物中０．５ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．２ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．１ｗ／ｖ％以下がさらに好ましく、０．０５ｗ／ｖ％以下が特に好ましい。
　ジブチルヒドロキシトルエンはソフトコンタクトレンズに吸着し、ソフトコンタクトレンズ接触によるビタミンＡ分離を促進させるため、その含有量は組成物中０．００５ｗ／ｖ％以下であり、眼科用組成物中０．００５ｗ／ｖ％未満配合でき、０．００１ｗ／ｖ％未満が好ましく、０．０００７ｗ／ｖ％未満、０．０００５ｗ／ｖ％未満、０．０００４ｗ／ｖ％未満がより好ましく、０．０００３ｗ／ｖ％未満がさらに好ましい。なお、ジブチルヒドロキシトルエン無配合（０ｗ／ｖ％）でもよい。
　本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、清涼化剤、薬物等が挙げられる。これらはそれぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。なお、以下の含有量は配合する場合の量である。
　糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類の含有量は、組成物中０．００１～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～０．３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　緩衝剤としては、例えば、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、各種アミノ酸類（イプシロン－アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム）等が挙げられる。緩衝剤の含有量は、組成物中０．００１～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは５．０～９．０が好ましく、５．５～８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（例えば、ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
　等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等が挙げられ、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水の浸透圧比は、０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。
　安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩等が挙げられる。安定化剤の含有量は、組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１～３．０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～２．０ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、眼科用組成物中０．００１～５ｗ／ｖ％が好ましい。
　粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤の含有量は、組成物中０．００３～３ｗ／ｖ％が好ましい。
　清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。清涼化剤の含有量は、組成物中０．０００１～０．２ｗ／ｖ％が好ましい。
　薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオシキ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。これらは、組成物中に０．１ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．０１ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．００１ｗ／ｖ％以下がさらに好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％以下が最も好ましく、配合しなくてもよい。
　なお、水の含有量は残部とすることができ、例えば、組成物中９０．０～９９．５ｗ／ｖ％から適宜選択される。
［眼科用組成物］
　本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２０℃における粘度は、１～３０ｍＰａ・ｓが好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。
　組成物の透過率、具体的には分光光度計（ＵＶ－１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率が８５～１００％が好ましく、９０～１００％がより好ましく、９５～１００％がより好ましい。なお、測定温度は室温である。
［製造方法］
　本発明の眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分等の混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の融解温度以上であることが好ましく、具体的には２０～９５℃の範囲から適宜選定される。その後、適当な容器、例えばポリエチレンテレフタレート製の容器等に無菌充填することができる。
［ソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物］
　本発明の眼科用組成物の使用形態としては、具体的には、ソフトコンタクトレンズ用点眼剤、ソフトコンタクトレンズ用装着液、ソフトコンタクトレンズ取り外し液等が挙げられるが、特に、コンタクトレンズ装着中に使用できるソフトコンタクトレンズ用点眼剤として好適に使用できる。ソフトコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、本発明の効果をより発揮する点から、１回につき１０～１００μＬを１～３滴１日につき１～６回点眼することが好ましく、１回につき１０～５０μＬを１～３滴１日につき１～６回点眼することがより好ましく、１回につき１０～３０μＬを１～３滴１日につき１～６回点眼することがさらに好ましい。
　ソフトコンタクトレンズの種類としては特に限定されないが、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）の基準によって、グループＩ～ＩＶに分けられるいずれのソフトコンタクトレンズにおいても、ソフトコンタクトレンズ接触による組成物からのビタミンＡ分離を抑制できる。中でも、本発明の眼科用組成物は、グループＩＩＩのものに対して大きな効果を示す。
・グループＩ：例えば、メダリストプラス（構成モノマー：２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ボシュロム・ジャパン株式会社
・グループＩＩ：例えば、メダリストＩＩ（構成モノマー：２－ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ－ビニルピロリドン）、ボシュロム・ジャパン株式会社
・グループＩＩＩ：例えば、フレッシュフィットコンフォートモイスト（構成モノマー：トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルビニルカーバメート、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）、ボシュロム・ジャパン株式会社
・グループＩＶ：例えば、アキュビュー（構成モノマー：２－ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）
[眼科用製品]
　本発明の眼科用組成物は、眼科用組成物と、この眼科用組成物が充填された容器と、この容器を包装する包囲体とを有する眼科用製品とすることができる。さらに、（１）包囲体内への不活性ガス注入、（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、（３）酸素吸収能を有する容器又は（４）酸素吸収能を有する包囲体等にすることもできる。なお、包囲体は容器を密封できるものが好ましい。
　容器としては、プラスチック製容器が好ましく、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリアリレート、塩化ビニル等の材質またはこれら材質の複合体からなるもの等を用いることができる。特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。容器の酸素透過係数は、１０ｃｃ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以上が好ましい。
　包囲体としては、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ナイロン、セロファン、ポリ塩化ビニルフィルム、アルミ箔、アルミニウムを蒸着したポリビニルアルコール系・ポリアミド系フィルム、ポリ塩化ビニリデンをコートしたフィルムまたはラミネートフィルム等、これらの複合、多層フィルム等が挙げられる。包囲体の酸素透過係数は、１０ｃｃ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ以下（即ち、０～１０ｃｃ／ｍ2・２４ｈｒ・ａｔｍ）の酸素非透過性包囲体が好ましい。
（１）包囲体内への不活性ガス注入
　不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等が挙げられる。中でも窒素ガスが好ましい。不活性ガスの濃度は、包囲体とプラスチック製容器との間に形成された空間容積中、好ましくは５０容積％以上、より好ましくは８０容積％以上、さらに好ましくは９０容積％以上である。上限は特に限定されず、１００容積％以下である。このような濃度にするためには、包囲体とプラスチック製容器との間に形成された空間を、不活性ガスで置換すればよい。
（２）包囲体内への酸素吸収剤の同梱、
　具体的には三菱ガス化学（株）製のエージレス（登録商標）（ＦＸ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＰＥ、ＺＰ、Ｚ－ＰＴ、Ｚ－ＰＫＣ、ＧＬＳ、ＧＬ－Ｍ、Ｚ－２０ＰＫヤ）、ファーマキープ、（株）常盤産業製のバイタロン、（株）博洋製のサンソレス、パウダーテック（株）製のワンダーキープ、アイリス・ファインプロダクツ（株）製のサンソカット等を用いることができる。
（３）酸素吸収能を有する容器
　東洋製罐（株）製のオキシブロック、三菱ガス化学（株）製のオキシヴァニッシュ等を用いることができる。
（４）酸素吸収能を有する包囲体
　共同印刷（株）製のオキシキャッチ（登録商標）ＩＣＡ、シールドエアー社製のＣｒｙｏｖａｃ（登録商標）ＯＳフィルム、スタープラスチック工業（株）製のハイスターＯ２、三菱ガス化学（株）製のエージレスオーマック、東洋製罐（株）製のオキシデック等を用いることができる。
　本発明の方法は、
（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ビタミンＥ、及び（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物において、
（Ａ）成分の含有量を組成物中０．００５～０．０６ｗ／ｖ％、
（Ｂ）成分の含有量を組成物中０．０１～０．１ｗ／ｖ％、
（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比を、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．９、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）で表される、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の全量に対するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比を０．２５以上、及び
ジブチルヒドロキシトルエンの含有量を０．００５ｗ／ｖ％以下
にする、ソフトコンタクトレンズ接触による上記組成物からの（Ａ）ビタミンＡの分離を抑制する方法である。好適な成分、含有量、比等は上記眼科用組成物と同様である。
　以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はｗ／ｖ％、比率はｗ／ｖ％比（質量比と同じ）を示す。
　　［実施例、比較例］
　下記表に示す組成の眼科用組成物を下記方法により調製した。
　（Ａ）及び（Ｂ）成分と（Ｃ）成分等との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して７５～９０℃で乳化し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整した。なお、各実施例の粘度は１．０～２．０ｍＰａ・ｓ（２０℃）の範囲であった。
　得られた眼科用組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。なお、表中の「－」は未評価を示す。
［製造直後の外観］
　製造直後の眼科用組成物を分光光度計ＵＶ１８００（（株）島津製作所）を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を室温で測定した。結果を下記評価基準で示す。本発明においては「△」以上を合格とする。
〈外観評価基準〉
　◎：透過率９５％以上
　○：透過率９０％以上９５％未満
　△：透過率８５％以上９０％未満
　×：透過率８５％未満
［ソフトコンタクトレンズとの接触によるビタミンＡ分離確認試験］
　眼科用組成物５ｍＬを２０ｍＬバイアル瓶に入れた後、ソフトコンタクトレンズ１枚を浸漬し、３７℃・１２０ｒｐｍの条件で一晩振とうした。眼科用組成物の液面の干渉光を観察し、下記評価基準に基づき、眼科用組成物からのビタミンＡ分離を評価した。ビタミンＡ分離の評価が「△」以上であれば、ソフトコンタクトレンズ吸着への影響は少ない。
［ビタミンＡ分離の評価基準］
　◎：ビタミンＡの干渉光が全く観察されない。
　○：ビタミンＡの干渉光が極少量観察される（バイアル瓶液面の３割未満）。
　△：ビタミンＡの干渉光が少量観察される（バイアル瓶液面の３割以上５割未満）。
　×：ビタミンＡの干渉光が十分に観察される（バイアル瓶液面の５割以上）。
［ビタミンＡの保存安定性］
　得られた眼科用組成物をポリエチレンテレフタレート製の点眼剤容器に充填した後、酸素吸収剤（エージレス：Ｚ－１５Ｐ、三菱ガス化学株式会社製）を同梱したフィルム包装を施した。
　眼科用組成物中のビタミンＡ（レチノールパルミチン酸エステル）含量を、製造直後及び５０℃・７５％ＲＨで２ヶ月保存後（苛酷試験）に測定した。測定は高速液体クロマトグラフ法を用いた。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。
　レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）＝［保存後のレチノールパルミチン酸エステル含量／製造直後のレチノールパルミチン酸エステル含量］×１００
　使用したソフトコンタクトレンズを下記に示す。
グループＩ：ボシュロムメダリストプラス（構成モノマー：２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ボシュロム・ジャパン株式会社
グループＩＩ：ボシュロムメダリストＩＩ（構成モノマー：２－ヒドロキシエチルメタクリレート、Ｎ－ビニルピロリドン）、ボシュロム・ジャパン株式会社
グループＩＩＩ：メダリストフレッシュフィットコンフォートモイスト：（構成モノマー：トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルビニルカーバメート、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）、ボシュロム・ジャパン株式会社
グループＩＶ：アキュビュー（構成モノマー：２－ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート）、ジョンソン・エンド・ジョンソン株式会社
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　実施例４と実施例５について、上記ビタミンＡの保存安定性と同様の方法（５０℃・７５％ＲＨで２ヶ月保存後（苛酷試験））で保存した後、上記［ソフトコンタクトレンズとの接触によるビタミンＡ分離確認試験］と同様の試験を行った。
　実施例４では「○」であったのに対し、実施例５では「◎」であった。また、ビタミンＡの保存安定性の結果においては、実施例４は７１．１％、実施例５は７４．２％であった。以上のことから、（Ｃ）成分による、保存後におけるソフトコンタクトレンズとの接触によるビタミンＡ分離抑制効果及びビタミンＡの保存安定性向上効果が確認された。
　上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
レチノールパルミチン酸エステル（ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製、レチノールパルミチン酸エステル、１７４万単位／ｇ）
酢酸ｄ－α－トコフェロール（理研Ｅアセテートα、理研ビタミン（株）製）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業（株）製）
モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（レオドールＴＷ－Ｏ１２０Ｖ、花王（株）製）
ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ユニオックスＣ３５、日油（株）製）
ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール－４０（ＭＹＳ－４０ＭＶ、日光ケミカルズ（株）製）

Claims (4)

  1. 　（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ビタミンＥ、及び（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物であって、
    （Ａ）成分の含有量が組成物中０．００５～０．０６ｗ／ｖ％、
    （Ｂ）成分の含有量が組成物中０．０１～０．１ｗ／ｖ％、
    （（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比が、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．９、
    ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）で表される、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の全量に対するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比が０．２５以上、及び
    ジブチルヒドロキシトルエンの含有量が０．００５ｗ／ｖ％以下であるソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
  2. 　さらに、（Ｄ）エデト酸又はその塩を含有する請求項１記載のソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
  3. 　（Ｃ）成分が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項１又は２記載のソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物。
  4. 　（Ａ）ビタミンＡ、（Ｂ）ビタミンＥ、及び（Ｃ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤を含有するソフトコンタクトレンズ用眼科用組成物において、
    （Ａ）成分の含有量を組成物中０．００５～０．０６ｗ／ｖ％、
    （Ｂ）成分の含有量を組成物中０．０１～０．１ｗ／ｖ％、
    （（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）で表される含有質量比を、０．３≦（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）≦０．９、
    ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル／（Ｃ）で表される、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の全量に対するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有質量比を０．２５以上、及び
    ジブチルヒドロキシトルエンの含有量を０．００５ｗ／ｖ％以下
    にする、ソフトコンタクトレンズ接触による上記組成物からの（Ａ）ビタミンＡの分離を抑制する方法。
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