TW201902468A - 軟性隱形眼鏡用的眼科組成物和維生素a分離抑制方法 - Google Patents

軟性隱形眼鏡用的眼科組成物和維生素a分離抑制方法 Download PDF

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Abstract

一種軟性隱形眼鏡用的眼科組成物，其含有（A）維生素A、（B）維生素E、及（C）包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑，其中 （A）成分的含量為0.005 w/v%～0.06 w/v%， （B）成分的含量為0.01 w/v%～0.1 w/v%， （（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.9， 聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）所表示的、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯相對於（C）非離子性界面活性劑的總量的含有質量比為0.25以上，及 二丁基羥基甲苯的含量為0.005 w/v%以下。

Description

軟性隱形眼鏡用的眼科組成物和維生素A分離抑制方法
本發明是有關於一種抑制了因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A的分離的眼科組成物、和因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A的分離抑制方法。
近年來，軟性隱形眼鏡配戴者的比例有所增加，但軟性隱形眼鏡對眼表面的影響並未減少。作為軟性隱形眼鏡所造成的眼障礙之一，有角膜上皮障礙，產生該角膜上皮障礙的原因在於：因長時間配戴等的對角膜的負擔、或眼鏡的髒污等而傷及角膜上皮或者上皮細胞剝落。作為對該些障礙有效的成分，可列舉維生素A。然而，已知維生素A容易氧化，尤其於水溶液中極為不穩定。
作為提高維生素A的穩定性的手段，有效的是添加作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯（butylated hydroxytoluene，BHT）的方法（專利文獻1：日本專利特開昭48-48617號公報），但已知BHT會吸附於軟性隱形眼鏡（專利文獻2：日本專利特開2011-116688號公報），調配至軟性隱形眼鏡用的眼科組成物中的情況欠佳。作為使殘留效果高的維生素A穩定化的手段，已知有減少界面活性劑（專利文獻3：日本專利特開平6-247853號公報）的方法。 [現有技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特開昭48-48617號公報 [專利文獻2]日本專利特開2011-116688號公報 [專利文獻3]日本專利特開平6-247853號公報
[發明所欲解決之課題]
藉由如上所述的方法雖然可提高維生素A的保存穩定性，但產生了因與軟性隱形眼鏡的接觸而維生素A自組成物分離這一新課題。分離的維生素A有可能因與軟性隱形眼鏡接觸而使眼鏡產生不良狀況，或因模糊等而使用感下降。於穿戴軟性隱形眼鏡時，眼科組成物會進入角膜表面與軟性隱形眼鏡之間，因此與裸眼時相比滯留時間更長。因此，澄清性低的組成物或自組成物分離的成分會對眼鏡造成影響或視野的模糊等而使使用性下降。 本發明是鑑於上述情況而成者，目的在於提供一種可兼顧維生素A的保存穩定性、以及抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A自組成物的分離且外觀澄清性優異的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物、和抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A自組成物的分離的方法。 [解決課題之手段]
本發明者為達成上述目的而進行了努力研究，結果發現：藉由在含有（A）維生素A、（B）維生素E、及（C）包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物中，將（A）成分、（B）成分的含量、（（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比、（C）成分中的聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的含有比例、二丁基羥基甲苯的含量分別設定特定的範圍，可解決上述課題，從而完成了本發明。
因此，本發明提供下述軟性隱形眼鏡用的眼科組成物和維生素A分離抑制方法。 [1].一種軟性隱形眼鏡用的眼科組成物，其含有（A）維生素A、（B）維生素E、及（C）包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑，其中 （A）成分的含量於組成物中為0.005 w/v%～0.06 w/v%， （B）成分的含量於組成物中為0.01 w/v%～0.1 w/v%， （（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.9， 聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）所表示的、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯相對於（C）非離子性界面活性劑的總量的含有質量比為0.25以上，及 二丁基羥基甲苯的含量為0.005 w/v%以下。 [2].如[1]所述的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物，其更含有（D）依地酸（edetic acid）或其鹽。 [3].如[1]或[2]所述的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物，其中（C）成分為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯（polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester）及聚氧乙烯氫化蓖麻油（polyoxyethylene hydrogenated castor oil）。 [4].一種方法，其於含有（A）維生素A、（B）維生素E、及（C）包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物中， 將（A）成分的含量設為於組成物中為0.005 w/v%～0.06 w/v%， 將（B）成分的含量設為於組成物中為0.01 w/v%～0.1 w/v%， 將（（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比設為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.9， 將聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）所表示的、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯相對於（C）非離子性界面活性劑的總量的含有質量比設為0.25以上，及 將二丁基羥基甲苯的含量設為0.005 w/v%以下，且 抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的（A）維生素A自所述組成物的分離。 [發明的效果]
根據本發明，可提供一種可兼顧維生素A的保存穩定性、以及抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A自組成物的分離且外觀澄清性優異的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物、和因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A分離抑制方法。以下，有時將「抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A自組成物的分離」記載為「維生素A分離抑制」。
以下，對本發明進行詳細說明。 [（A）維生素A] 作為維生素A，除維生素A自身以外亦可列舉維生素A油等含維生素A的混合物、維生素A脂肪酸酯等維生素A衍生物，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。具體而言，可列舉：視黃醇棕櫚酸酯（retinol palmitate）、視黃醇乙酸酯、視黃醇、視黃酸、類視色素等。其中，較佳為視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯、視黃酸。視黃醇棕櫚酸酯通常市售有100萬國際單位/g～180萬國際單位/g（以下有時略記為I.U./g）者，具體而言，可列舉日本帝斯曼營養（DSM Nutrition Japan）（股）製造的視黃醇棕櫚酸酯（174萬 I.U./g）、西格瑪奧德里奇（Sigma Aldrich）製造的棕櫚酸視黃醇酯等。
（A）成分的含量於組成物中為0.005 w/v%～0.06 w/v%（質量/容積%，g/100 mL），較佳為0.01 w/v%～0.04 w/v%，更佳為0.015 w/v%～0.03 w/v%。另外，以國際單位計，較佳為0.9萬單位/100 mL～10萬單位/100 mL，更佳為2萬單位/100 mL～7萬單位/100 mL，進而佳為2.5萬單位/100 mL～5萬單位/100 mL。藉由設為0.005 w/v%以上，可進一步發揮維生素A的有效性，例如角結膜損傷治癒效果，若超過0.06 w/v%，則維生素A分離抑制效果變得不充分。
[（B）維生素E] 作為維生素E，可列舉乙酸生育酚（tocopherol acetate）（乙酸d-α-生育酚、乙酸d1-α-生育酚），可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。其中，較佳為乙酸d-α-生育酚（acetic acid d-α-tocopherol）。
（B）成分的含量於組成物中為0.01 w/v%～0.1 w/v%，較佳為0.035 w/v%～0.05 w/v%。若未滿0.01 w/v%，則有（A）維生素A的含量下降之虞，若超過0.1 w/v%，則因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A分離的抑制效果變得不充分。進而，就維生素A的保存穩定性的觀點而言，較佳為將兩種以上適宜組合而使用。
[（C）成分] （C）成分為包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑，且將聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯作為必需成分。較佳為包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯以及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯以外的非離子性界面活性劑，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。
作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，可列舉單月桂酸聚氧乙烯（20）山梨醇酐（聚山梨酸酯（polysorbate）20）、單棕櫚酸聚氧乙烯（20）山梨醇酐（聚山梨酸酯40）、單硬脂酸聚氧乙烯（20）山梨醇酐（聚山梨酸酯60）、三硬脂酸聚氧乙烯（20）山梨醇酐（聚山梨酸酯65）、單油酸聚氧乙烯（20）山梨醇酐（聚山梨酸酯80）等，其中較佳為單油酸聚氧乙烯（20）山梨醇酐（聚山梨酸酯80）（polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate(polysorbate 80)）。
作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯以外的非離子性界面活性劑，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物等。就維生素A的保存穩定性、外觀澄清性的觀點而言，較佳為與聚氧乙烯氫化蓖麻油併用。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可列舉聚氧乙烯氫化蓖麻油60（聚氧乙烯（60）氫化蓖麻油）、聚氧乙烯氫化蓖麻油40（聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油）等，其中較佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油60（聚氧乙烯（60）氫化蓖麻油）。
作為聚氧乙烯蓖麻油，可列舉：聚氧乙烯蓖麻油3、聚氧乙烯蓖麻油10、聚氧乙烯蓖麻油20、聚氧乙烯蓖麻油35、聚氧乙烯蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油50、聚氧乙烯蓖麻油60等（數值為氧化乙烯的平均加成莫耳數）。
作為聚乙二醇脂肪酸酯，可列舉硬脂酸聚乙二醇酯-25、硬脂酸聚乙二醇酯-40等，其中較佳為硬脂酸聚乙二醇酯-40。
作為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，可列舉聚氧乙烯（200）聚氧丙烯（70）二醇、聚氧乙烯（196）聚氧丙烯（67）二醇、聚氧乙烯（120）聚氧丙烯（40）二醇、聚氧乙烯（42）聚氧丙烯（67）二醇、聚氧乙烯（160）聚氧丙烯（30）二醇、聚氧乙烯（54）聚氧丙烯（39）二醇、聚氧乙烯（20）聚氧丙烯（20）二醇，其中較佳為聚氧乙烯（200）聚氧丙烯（70）二醇、聚氧乙烯（196）聚氧丙烯（67）二醇。
就維生素A分離抑制的觀點而言，聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）所表示的、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯相對於（C）非離子性界面活性劑的總量的含有質量比為0.25以上，較佳為0.25～1，更佳為0.4～1，進而佳為0.6～1。若聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的含有質量比未滿0.25，則維生素A分離抑制效果變得不充分。就維生素A的保存穩定性的觀點而言，在非離子界面活性劑的總量滿足所述比率的情況下，聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的含有質量比為0.25以上，較佳為0.25～0.4。就維生素A分離抑制及維生素A的保存穩定性兩種觀點而言，在非離子界面活性劑的總量滿足所述比率的情況下，聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的含有質量比為0.25以上，較佳為0.25～0.4。
（（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比滿足0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.9。所述比率若未滿0.3，則維生素A的保存穩定性不充分，若超過0.9，則外觀澄清性不充分。關於下限，就維生素A的保存穩定性的方面而言，較佳為0.6≦（（A）+（B））/（C）。關於上限，就外觀澄清性的觀點而言，較佳為（（A）+（B））/（C）≦0.75，更佳為（（A）+（B））/（C）≦0.50，進而佳為（（A）+（B））/（C）≦0.45。就維生素A分離抑制效果的方面而言，較佳為（（A）+（B））/（C）≦0.85，更佳為（（A）+（B））/（C）≦0.65。綜合而言，較佳為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.75，更佳為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.65，進而佳為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.5。再者，於本發明中，「聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）」及「（（A）+（B））/（C）」為w/v%比，但其與質量比相同。
（C）成分的含量只要滿足所述比率則並無特別限定，於組成物中較佳為0.01 w/v%～0.5 w/v%，更佳為0.05 w/v%～0.3 w/v%。
[（D）成分] 於本發明的眼科組成物中，就提高維生素A分離抑制效果及維生素A的保存穩定性的方面而言，較佳為調配依地酸或其鹽。維生素A分離抑制效果在眼科組成物的保存後得到進一步發揮。作為依地酸或其鹽，可列舉依地酸（edetic acid）、依地酸鈉及其水合物、依地酸四鈉及其水合物，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。其中，較佳為依地酸鈉、依地酸鈉二水合物。
（D）成分的含量於組成物中為0.001 w/v%以上，更佳為0.005 w/v%，進而佳為0.01 w/v%以上。於該範圍內，可進一步提高維生素A分離抑制效果。並不特別存在上限，就軟性隱形眼鏡用的滴眼劑所引起的眼刺激的觀點而言，於組成物中較佳為0.5 w/v%以下，更佳為0.2 w/v%以下，進而佳為0.1 w/v%以下，尤佳為0.05 w/v%以下。
二丁基羥基甲苯會吸附於軟性隱形眼鏡並加快因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A分離，因此其含量於組成物中為0.005 w/v%以下，於眼科組成物中可調配未滿0.005 w/v%的二丁基羥基甲苯，較佳為未滿0.001 w/v%，更佳為未滿0.0007 w/v%、未滿0.0005 w/v%、未滿0.0004 w/v%，進而佳為未滿0.0003 w/v%。再者，亦可不調配二丁基羥基甲苯（0 w/v%）。
於無損本發明的效果的範圍內，本發明的眼科組成物中可適量調配其他成分。作為其他成分，可列舉：糖類、緩衝劑、pH調整劑、張力劑、穩定劑、多元醇、黏稠劑、清涼劑、藥物等。該些成分分別可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。再者，以下含量為調配時的量。
作為糖類，可列舉：葡萄糖、環糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇等。再者，該些可為d體、l體或dl體的任一種。糖類的含量於組成物中較佳為0.001 w/v%～10 w/v%，更佳為0.005 w/v%～5 w/v%，進而佳為0.01 w/v%～0.3 w/v%。
作為緩衝劑，例如可列舉：檸檬酸或其鹽（檸檬酸鈉等）、磷酸或其鹽（磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉等）、酒石酸或其鹽（酒石酸鈉等）、葡萄糖酸或其鹽（葡萄糖酸鈉等）、乙酸或其鹽（乙酸鈉等）、碳酸或其鹽（碳酸氫鈉等）、各種胺基酸類（ε-胺基己酸、天冬醯胺酸鉀、胺基乙基磺酸、麩胺酸（glutamic acid）、麩胺酸鈉）等。緩衝劑的含量於組成物中較佳為0.001 w/v%～10 w/v%，更佳為0.001 w/v%～5 w/v%，進而佳為0.01 w/v%～3 w/v%。
作為pH調整劑，可列舉無機酸或無機鹼劑。例如作為無機酸，可列舉（稀）鹽酸。作為無機鹼劑，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。組成物的pH較佳為5.0～9.0，更佳為5.5～8.0。再者，pH的測定是於25℃下使用pH計（例如HM-25R，東亞DKK（股））來進行。
作為張力劑，例如可列舉氯化鈉、氯化鉀、甘油等，較佳為進行張力化。組成物的相對生理鹽水滲透壓比較佳為0.60～2.00，更佳為0.60～1.55。再者，滲透壓的測定是於25℃下使用自動滲透壓計（A2O，先進儀器（Advanced Instruments）公司）來進行。
作為穩定劑，例如可列舉環糊精、亞硫酸鹽等。穩定劑的含量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.01 w/v%～3.0 w/v%，進而佳為0.01 w/v%～2.0 w/v%。
作為多元醇，例如可列舉：甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。多元醇的含量於眼科組成物中較佳為0.001 w/v%～5 w/v%。
作為黏稠劑，例如可列舉：聚乙烯基吡咯啶酮、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基醇、玻尿酸鈉、軟骨素硫酸鈉、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。黏稠劑的含量於組成物中較佳為0.003 w/v%～3 w/v%。
作為清涼劑，例如可列舉：薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇等。可為d體、l體或dl體的任一種。清涼化劑的含量於組成物中較佳為0.0001 w/v%～0.2 w/v%。
作為藥物（藥學的有效成分），例如可列舉：充血去除成分（例如，腎上腺素（epinephrine）、鹽酸腎上腺素、麻黃素鹽酸鹽、鹽酸四氫唑啉、萘甲唑啉（naphazoline）鹽酸鹽、萘甲唑啉硝酸鹽、脫羥腎上腺素（phenylephrine）鹽酸鹽、dl-甲基麻黃素鹽酸鹽等）、消炎･收斂劑（例如，新斯的明甲基硫酸鹽、ε-胺基己酸、尿囊素、小蘖鹼氯化物水合物、小蘖鹼硫酸鹽水合物、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶（lysozyme）鹽酸鹽等）、抗組織胺劑（例如，苯海拉明（diphenhydramine）鹽酸鹽、氯菲安明馬來酸鹽（chlorpheniramine maleate）等）、水溶性維生素類（黃素腺嘌呤二核苷酸鈉（flavin adenine dinucleotide sodium）、氰鈷胺（cyanocobalamin）、吡哆醇鹽酸鹽（pyridoxine hydrochloride）、泛醯醇（panthenol）、泛酸鈣、泛酸鈉等）、胺基酸類（例如，L-天冬醯胺酸鉀、L-天冬醯胺酸鎂、L-天冬醯胺酸鉀･鎂（等量混合物）、胺基乙基磺酸、軟骨素硫酸酯鈉（chondroitin sulfate ester sodium）等）、磺胺劑（sulfa drug）等。於調配藥物的情況下，藥物的含量可選擇各藥物的有效的適應性量，但於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。
作為防腐劑，可列舉：氯化苄烷銨（benzalkonium chloride）、氯化苄乙氧銨（benzethonium chloride）、山梨酸、乙汞硫柳酸鈉（thimerosal）、苯基乙基醇、烷基胺基乙基甘胺酸、葡萄糖酸氯己定（chlorhexidine gluconate）、對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯等。該些於組成物中較佳為0.1 w/v%以下，更佳為0.01 w/v%以下，進而佳為0.001 w/v%以下，最佳為0.0001 w/v%以下，亦可不調配。
再者，水的含量可設為餘量，例如可自於組成物中為90.0 w/v%～99.5 w/v%中適宜選擇。
[眼科組成物] 就容易適應於眼的方面而言，本發明的組成物較佳為液體，20℃下的黏度較佳為1 mPa·s～30 mPa·s。再者，黏度的測定方法是使用錐板式黏度計（DV2T，英弘精機（股））來進行。
組成物的透過率、具體而言為使用分光光度計（UV-1800，島津製作所（股））而測定的波長600 nm的透過率較佳為85%～100%，更佳為90%～100%，進而佳為95%～100%。再者，測定溫度為室溫。
[製造方法] 本發明的眼科組成物的製造方法並無特別限定，例如可藉由以下方式而獲得：將（A）成分、（B）成分及（C）成分等的混合溶液與包含水性成分的水溶液混合並進行乳化、pH調整後，利用水來調整總體積。各液體的混合方法可為一般的方法，可使用脈動器（pulsator）、螺旋槳葉、槳片、渦輪葉片等適宜進行，轉速並無特別限定，較佳設定為不會劇烈地起泡的程度。各液體的混合溫度並無特別限定，較佳為（A）、（B）及（C）的熔解溫度以上，具體而言自20℃～95℃的範圍中適宜選定。其後，可無菌填充至適當的容器、例如聚對苯二甲酸乙二酯製的容器等中。
[軟性隱形眼鏡用的眼科組成物] 作為本發明的眼科組成物的使用形態，具體而言可列舉軟性隱形眼鏡用滴眼劑、軟性隱形眼鏡用穿戴液、軟性隱形眼鏡取出液等，尤其可較佳地用作可於隱形眼鏡穿戴過程中使用的軟性隱形眼鏡用滴眼劑。於用作軟性隱形眼鏡用滴眼劑的情況下，就進一步發揮本發明的效果的方面而言，較佳為每一次1滴～3滴10 μL～100 μL且每一天滴1次～6次，更佳為每一次1滴～3滴10 μL～50 μL且每一天滴1次～6次，進而佳為每一次1滴～3滴10 μL～30 μL且每一天滴1次～6次。
軟性隱形眼鏡的種類並無特別限定，於根據美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）的基準而分為I組～IV組的任一種軟性隱形眼鏡中，均可抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的維生素A自組成物的分離。其中，本發明的眼科組成物相對於III組的軟性隱形眼鏡而顯示出較大的效果。 ･I組：例如獎章獲得者加（Medalist Plus）（構成單體：甲基丙烯酸-2-羥基乙酯），日本博士倫（Bausch&Lomb Japan）股份有限公司 ･II組：例如獎章獲得者（Medalist）II（構成單體：甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、N-乙烯基吡咯啶酮），日本博士倫（Bausch&Lomb Japan）股份有限公司 ･III組：例如新潮舒適滋潤（FreshFit Comfort Moist）（構成單體：三(三甲基矽氧基)矽烷基丙基乙烯基胺甲酸酯、N-乙烯基-2-吡咯啶酮），日本博士倫（Bausch&Lomb Japan）股份有限公司 ･IV組：例如安視優（ACUVUE）（構成單體：甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、甲基丙烯酸甲酯）
[眼科製品] 本發明的眼科組成物可製成包括眼科組成物、填充有該眼科組成物的容器、以及將該容器包裝的包封體的眼科製品。進而，亦可進行（1）向包封體內注入惰性氣體、（2）向包封體內一同打包入氧吸收劑、施以（3）具有氧吸收能的容器或（4）具有氧吸收能的包封體等。再者，包封體較佳為可將容器密封者。
作為容器，較佳為塑膠製容器，可使用聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚丁烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、氯乙烯等材質或包含該些材質的複合體者等。尤其較佳為聚對苯二甲酸乙二酯。容器的透氧係數較佳為10 cc/m2 ･24 hr･atm以上。
作為包封體，例如可列舉：聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、尼龍、玻璃紙、聚氯乙烯膜、鋁箔、蒸鍍有鋁的聚乙烯基醇系･聚醯胺系膜、塗佈有聚偏二氯乙烯的膜或積層膜等、該些的複合膜、多層膜等。關於包封體的透氧係數，較佳為10 cc/m2 ･24 hr･atm以下（即，0 cc/m2 ･24 hr･atm～10 cc/m2 ･24 hr･atm）的非透氧性包封體。
（1）向包封體內注入惰性氣體 作為惰性氣體，可列舉氮、氦、氖、氬等。其中較佳為氮氣。關於惰性氣體的濃度，於包封體與塑膠製容器之間所形成的空間容積中，較佳為50容積%以上，更佳為80容積%以上，進而佳為90容積%以上。上限並無特別限定，為100容積%以下。為了成為此種濃度，只要利用惰性氣體對包封體與塑膠製容器之間所形成的空間進行置換即可。
（2）向包封體內一同打包入氧吸收劑（oxygen absorber） 具體而言，可使用三菱瓦斯化學（股）製造的愛吉列斯（Ageless）（註冊商標）（FX、SP、SS、SPE、ZP、Z-PT、Z-PKC、GLS、GL-M、Z-20PKヤ）、法瑪克普（PharmaKeep）、常盤產業（股）製造的巴塔隆（Vitalon）、博洋（股）製造的桑索萊絲（Sansoless）、粉末技術（Powdertech）（股）製造的萬德克普（Wonderkeep）、愛麗思精細產品（Iris Fine Products）（股）製造的桑索卡特（Sansocut）等。
（3）具有氧吸收能（oxygen absorbing capacity）的容器 可使用東洋製罐（股）製造的封氧塊（OXYBLOCK）、三菱瓦斯化學（股）製造的除氧材（OxyVanish）等。
（4）具有氧吸收能的包封體 可使用共同印刷（股）製造的捕氧材（OxyCatch）（註冊商標）ICA、希悅爾（Sealed Air）公司製造的快爾衛（Cryovac）（註冊商標）OS膜、思達塑膠工業（Star Plastic Industries）（股）製造的海思達（Highstar）O2、三菱瓦斯化學（股）製造的愛吉列斯歐邁克（Ageless Omac）、東洋製罐（股）製造的奧克西達克（OXYDEC）等。
本發明的方法為如下方法： 於含有（A）維生素A、（B）維生素E、及（C）包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物中， 將（A）成分的含量設為於組成物中為0.005 w/v%～0.06 w/v%， 將（B）成分的含量設為於組成物中為0.01 w/v%～0.1 w/v%， 將（（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比設為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.9， 將聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）所表示的、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯相對於（C）非離子性界面活性劑的總量的含有質量比設為0.25以上，及 將二丁基羥基甲苯的含量設為0.005 w/v%以下，且 抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的（A）維生素A自所述組成物的分離。較佳的成分、含量、比等與所述眼科組成物相同。 [實施例]
以下示出實施例及比較例來對本發明進行具體說明，但本發明並不受下述實施例限制。再者，於下述例中，在未特別標明的情況下，組成的「%」表示w/v%，比率表示w/v%比（與質量比相同）。
[實施例、比較例] 藉由下述方法來製備下述表所示的組成的眼科組成物。 將（A）成分及（B）成分與（C）成分等的混合溶液和包含水性成分的水溶液混合，並在75℃～90℃下進行乳化、pH調整後，利用水來調整總體積。再者，各實施例的黏度為1.0 mPa·s～2.0 mPa·s（20℃）的範圍。 對所獲得的眼科組成物進行下述評價。將結果一併記載於表中。再者，表中的「-」表示未評價。
[製造後不久的外觀] 使用分光光度計UV1800（島津製作所（股）），於室溫下對製造後不久的眼科組成物測定波長600 nm下的透過率（%）。按照下述評價基準表示結果。於本發明中，將「△」以上設為合格。 ＜外觀評價基準＞ ◎：透過率為95%以上 ○：透過率為90%以上且未滿95% △：透過率為85%以上且未滿90% ×：透過率未滿85%
[因與軟性隱形眼鏡的接觸而造成的維生素A分離確認試驗] 將眼科組成物5 mL裝入至20 mL的小玻璃瓶中後，浸漬一枚軟性隱形眼鏡，於37℃･120 rpm的條件下振盪一晚。對眼科組成物的液面的干涉光進行觀察，並基於下述評價基準對維生素A自眼科組成物的分離進行評價。若維生素A分離的評價為「△」以上，則對軟性隱形眼鏡吸附的影響少。 [維生素A分離的評價基準] ◎：完全未觀察到維生素A的干涉光。 ○：觀察到極少量的維生素A的干涉光（未滿小玻璃瓶液面的三成）。 △：觀察到少量的維生素A的干涉光（為小玻璃瓶液面的三成以上且未滿五成）。 ×：充分觀察到維生素A的干涉光（為小玻璃瓶液面的五成以上）。
[維生素A的保存穩定性] 將所獲得的眼科組成物填充至聚對苯二甲酸乙二酯製的滴眼劑容器中後，施以一同打包入氧吸收劑（愛吉列斯（Ageless）：Z-15P，三菱瓦斯化學股份有限公司製造）的膜包裝。 於製造後不久及在50℃･75%RH下保存兩個月後（惡劣環境試驗）測定眼科組成物中的維生素A（視黃醇棕櫚酸酯）含量。測定是使用高效液相層析法。根據所獲得的視黃醇棕櫚酸酯含量，基於下述式來算出視黃醇棕櫚酸酯殘存率（%）。 視黃醇棕櫚酸酯殘存率（%）=[保存後的視黃醇棕櫚酸酯含量/製造後不久的視黃醇棕櫚酸酯含量]×100
將所使用的軟性隱形眼鏡示於以下。 I組：博士倫獎章獲得者加（Bausch&Lomb Medalist Plus）（構成單體：甲基丙烯酸-2-羥基乙酯），日本博士倫（Bausch&Lomb Japan）股份有限公司 II組：博士倫獎章獲得者（Bausch&Lomb Medalist）II（構成單體：甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、N-乙烯基吡咯啶酮），日本博士倫（Bausch&Lomb Japan）股份有限公司 III組：獎章獲得者新潮舒適滋潤（Medalist FreshFit Comfort Moist）（構成單體：三(三甲基矽氧基)矽烷基丙基乙烯基胺甲酸酯、N-乙烯基-2-吡咯啶酮），日本博士倫（Bausch&Lomb Japan）股份有限公司 IV組：安視優（ACUVUE）（構成單體：甲基丙烯酸-2-羥基乙酯、甲基丙烯酸甲酯），強生（Johnson and Johnson）股份有限公司
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
對於實施例4與實施例5，利用與所述維生素A的保存穩定性相同的方法（在50℃･75%RH下保存兩個月後（惡劣環境試驗））進行保存後，進行與所述[因與軟性隱形眼鏡的接觸而造成的維生素A分離確認試驗]相同的試驗。 實施例4中為「○」，相對於此，實施例5中為「◎」。另外，於維生素A的保存穩定性的結果中，實施例4為71.1%，實施例5為74.2%。根據以上情況，確認到（C）成分所帶來的、保存後的因與軟性隱形眼鏡的接觸而造成的維生素A分離抑制效果及維生素A的保存穩定性提高效果。
將上述例中使用的原料示於以下。再者，只要無特別標明，則表中各成分的量為純度換算量。 視黃醇棕櫚酸酯（日本帝斯曼營養（DSM Nutrition Japan）（股）製造，視黃醇棕櫚酸酯，174萬單位/g） 乙酸d-α-生育酚（理研E Acetate α，理研維他命（股）製造） 聚氧乙烯氫化蓖麻油60（HCO60，日本界面活性劑（surfactant）工業（股）製造） 單油酸聚氧乙烯（20）山梨醇酐（萊奧道爾（RHEODOL）TE-O120V，花王（股）製造） 聚氧乙烯蓖麻油35（尤尼奧科思（Unioxs）C35，日油（股）製造） 聚氧乙烯（196）聚氧丙烯（67）二醇（魯托魯（Lutrol）F127，日本巴斯夫（股）製造） 單硬脂酸聚乙二醇酯-40（MYS-40MV，日光化學（股）製造）
無
無

Claims (4)

  1. 一種軟性隱形眼鏡用的眼科組成物，其含有（A）維生素A、（B）維生素E、及（C）包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑，其中 （A）成分的含量於組成物中為0.005 w/v%～0.06 w/v%， （B）成分的含量於組成物中為0.01 w/v%～0.1 w/v%， （（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.9， 聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）所表示的、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯相對於（C）非離子性界面活性劑的總量的含有質量比為0.25以上，及 二丁基羥基甲苯的含量為0.005 w/v%以下。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物，其更含有（D）依地酸或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物，其中（C）成分為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯及聚氧乙烯氫化蓖麻油。
  4. 一種維生素A分離的抑制方法，其為抑制因接觸軟性隱形眼鏡而造成的（A）維生素A自下述組成物分離的方法，其於含有（A）維生素A、（B）維生素E、及（C）包含聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的非離子性界面活性劑的軟性隱形眼鏡用的眼科組成物中， 將（A）成分的含量設為於組成物中為0.005 w/v%～0.06 w/v%， 將（B）成分的含量設為於組成物中為0.01 w/v%～0.1 w/v%， 將（（A）+（B））/（C）所表示的含有質量比設為0.3≦（（A）+（B））/（C）≦0.9， 將聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯/（C）所表示的、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯相對於（C）非離子性界面活性劑的總量的含有質量比設為0.25以上，及 將二丁基羥基甲苯的含量設為0.005 w/v%以下。
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