TW201940160A - 水性眼科用組成物及乳液粒子的微粒化方法 - Google Patents

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Abstract

一種水性眼科用組成物，其含有（A）液態石蠟、（B）非離子界面活性劑、以及（C）萜類，其中由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25，且（C）成分的調配量為0.0001 w/v%～0.5 w/v%。

Description

水性眼科用組成物及乳液粒子的微粒化方法
本發明是有關於一種含有液態石蠟的水性眼科用組成物及其乳液粒子的微細化方法。
液態石蠟為常溫下液體的烴且具有極性低的特徵。以前，作為眼科用組成物而被廣泛用作眼用軟膏的基劑。另一方面，於作為水性眼科用組成物進行調配的情況下，需要使液態石蠟均勻地分散於水中，但液態石蠟的極性低，因此即便使用界面活性劑等亦會發生白濁，難以提高透過率。另外，外觀白濁的製劑具有當製造時或使用時難以判斷有無異物的混入的課題。因此，以前為改善調配有液態石蠟的水性製劑的透過率，需要高壓乳化的步驟或界面活性劑的高濃度調配。然而，於高壓乳化中需要導入製造設備，且若以高濃度調配界面活性劑，則作為眼科用組成物而具有產生眼刺激性的課題。
[現有技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表2004-534732號公報
[發明所欲解決之課題]
本發明是鑑於所述課題而成者，其目的在於提供一種含有液態石蠟的水性眼科用組成物，所述水性眼科用組成物即便不進行高壓乳化或不以高濃度調配界面活性劑，藉由對組成物中的乳液粒子進行微粒化而亦可提高組成物的透過率，並且可抑制由長期保存導致的乳油分離（creaming），從而外觀保存穩定性優異，且可使淚液油層穩定化。
[解決課題之手段]
淚液油層包含自瞼腺分泌的脂質。已知因年齡增長或激素平衡的變化而發生所述油層中的脂質的飽和化。進而已知，配戴隱形眼鏡會使所述情況加劇。因發生脂質的飽和化，淚液油層變得不穩定而出現乾眼症狀，進而成為引起眼疲勞的原因之一。本發明者等人發現，對該淚液油層的穩定化而言，包含液態石蠟的水性組成物有效。
本發明者等人為提供所述含有液態石蠟的水性眼科用組成物而進一步進行了努力研究，結果發現，藉由於含有（A）液態石蠟以及（B）非離子界面活性劑、且由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25的水性眼科用組成物中，調配0.0001 w/v%～0.5 w/v%的（C）萜類，即便不進行高壓乳化或不以高濃度調配界面活性劑，藉由使乳液粒子微粒化而組成物的透過率亦提高，可抑制由長期保存導致的乳油分離，從而完成了本發明。
因此，本發明提供下述發明。
[1].一種水性眼科用組成物，其含有（A）液態石蠟、（B）非離子界面活性劑、以及（C）萜類，其中由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25，且（C）成分的調配量為0.0001 w/v%～0.5 w/v%。
[2].如[1]所述的水性眼科用組成物，其更包含（D）選自視黃醇棕櫚酸酯、乙酸生育酚、甘油、丙二醇、苯度溴銨、2-甲基丙醯氧基乙基磷酸膽鹼、芝麻油及蓖麻油中的一種以上。
[3].如[1]或[2]所述的水性眼科用組成物，其中（B）成分包含選自（B-1）聚氧乙烯蓖麻油及（B-2）聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種以上。
[4].如[1]至[3]中任一項所述的水性眼科用組成物，其中（C）成分為選自薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精及沈香醇中的一種以上。
[5].如[4]所述的水性眼科用組成物，其中（C）成分為薄荷醇。
[6].如[1]至[5]中任一項所述的水性眼科用組成物，其透過率為50%以上。
[7].一種乳液粒子的微粒化方法，所述乳液粒子為水性眼科用組成物中的乳液粒子，所述水性眼科用組成物含有（A）液態石蠟以及（B）非離子界面活性劑，且由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25，所述乳液粒子的微粒化方法於所述水性眼科用組成物中調配0.0001 w/v%～0.5 w/v%的（C）萜類。
[發明的效果]
即便不進行高壓乳化或不以高濃度調配界面活性劑，藉由使組成物中的乳液粒子微粒化而組成物的透過率亦提高，可抑制由長期保存導致的乳油分離，從而可提供外觀保存穩定性優異、使淚液油層穩定化的含有液態石蠟的水性眼科用組成物。
以下，對本發明進行詳細說明。
[（A）成分]
液態石蠟為相對於飽和脂質增加的不穩定的淚液油層而淚液油層穩定化效果高的成分。液態石蠟為與包含三酸甘油酯的植物油或烴中碳鏈長短的角鯊烯（squalene）等相比較而言極性亦低的油分。另外，液態石蠟為自原油獲得的烴類的混合物，於常溫下為液體。可藉由使原油的常壓蒸餾殘油作為原料來進行減壓蒸餾、溶劑脫瀝青處理，之後進行溶劑純化法處理或氫化分解法處理的方法等來製造液態石蠟。本發明中所使用的液態石蠟並無特別限制，可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。烴的碳鏈長並無特別限制，可較佳地使用15～45者。另外，烴的雙鍵的有無並無特別限制，可較佳地使用包含大量的飽和烴者。進而，作為烴的結構，可包含直鏈、分支鏈及環狀結構的任一者，亦可使用任一比重的液態石蠟。尤其，較佳為收錄於日本藥典中的液態石蠟及輕質液態石蠟等。再者，亦可包含適當的類型的生育酚作為穩定劑。
液態石蠟的黏度與其分子量相關，於日本藥典法第十六版第一法（37.8℃）的測定方法中，較佳為動態黏度30 mm2 /s～100 mm2 /s者，更佳為37 mm2 /s～88 mm2 /s者，進而佳為74 mm2 /s～88 mm2 /s者。亦可混合所述黏度範圍內的兩種以上。藉由設為所述30 mm2 /s以上，可進一步獲得淚液油層穩定化效果。就進一步提高淚液油層穩定化效果的方面而言，較佳為74 mm2 /s～88 mm2 /s者。另外，藉由設為100 mm2 /s以下，可提高外觀的透過率，同時可進一步減輕液態石蠟特有的眼刺激。再者，就外觀的透過率與減輕眼刺激的方面而言，較佳為37 mm2 /s～88 mm2 /s者。
就淚液油層穩定化的觀點而言，（A）成分的調配量於水性眼科用組成物（以下有時記載為組成物）中較佳為0.001 w/v%～2 w/v%（質量/體積%，g/100 mL），更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而佳為0.01 w/v%～1 w/v%，最佳為0.05 w/v%～1 w/v%。
[（B）成分]
（B）非離子界面活性劑並無特別限定，可將眼科用組成物中使用的非離子界面活性劑單獨使用一種或者將兩種以上適宜組合而使用。具體而言，可列舉（B-1）聚氧乙烯蓖麻油、（B-2）聚氧乙烯氫化蓖麻油、（B-3）除（B-1）及（B-2）以外的非離子界面活性劑等。作為（B）成分，較佳為包含選自（B-1）聚氧乙烯蓖麻油及（B-2）聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種以上。
（B-1）聚氧乙烯蓖麻油
聚氧乙烯蓖麻油（POE（polyoxyethylene）蓖麻油）為藉由對蓖麻油加成聚合氧化乙烯（ethylene oxide，EO）而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示3莫耳～60莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯蓖麻油3（EO平均加成莫耳數為3）、聚氧乙烯蓖麻油10（EO平均加成莫耳數為10）、聚氧乙烯蓖麻油20（EO平均加成莫耳數為20）、聚氧乙烯蓖麻油35（EO平均加成莫耳數為35）、聚氧乙烯蓖麻油40（EO平均加成莫耳數為40）、聚氧乙烯蓖麻油50（EO平均加成莫耳數為50）、聚氧乙烯蓖麻油60（EO平均加成莫耳數為60）等。該些聚氧乙烯蓖麻油可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。就減少滴眼時的刺激感的觀點而言，較佳為使用聚氧乙烯蓖麻油35。
（B-2）聚氧乙烯氫化蓖麻油
聚氧乙烯氫化蓖麻油（POE氫化蓖麻油）為藉由對氫化的蓖麻油加成聚合氧化乙烯而獲得的化合物，且已知有氧化乙烯的平均加成莫耳數不同的若干種類。聚氧乙烯氫化蓖麻油中的氧化乙烯的平均加成莫耳數並無特別限定，可例示5莫耳～100莫耳。具體而言，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油5（EO平均加成莫耳數為5）、聚氧乙烯氫化蓖麻油10（EO平均加成莫耳數為10）、聚氧乙烯氫化蓖麻油20（EO平均加成莫耳數為20）、聚氧乙烯氫化蓖麻油30（EO平均加成莫耳數為30）、聚氧乙烯氫化蓖麻油40（EO平均加成莫耳數為40）、聚氧乙烯氫化蓖麻油50（EO平均加成莫耳數為50）、聚氧乙烯氫化蓖麻油60（EO平均加成莫耳數為60）、聚氧乙烯氫化蓖麻油80（EO平均加成莫耳數為80）、聚氧乙烯氫化蓖麻油100（EO平均加成莫耳數為100）等。該些聚氧乙烯氫化蓖麻油可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。就減少滴眼時的刺激感的觀點而言，較佳為使用聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油60。
（B-3）除（B-1）及（B-2）以外的非離子界面活性劑
可列舉：聚山梨糖醇酯80（聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐油酸酯）所代表的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（POE山梨糖醇酐脂肪酸酯）、泊洛沙姆（poloxamer）所代表的聚氧乙烯聚氧丙烯二醇（POEPOP（polyoxyethylene polyoxypropylene）二醇）、單硬脂酸聚乙二醇（10）、單硬脂酸聚乙二醇（40）所代表的單硬脂酸聚乙二醇等。
（B）成分的調配量可藉由與（A）成分的調配質量比而適宜選擇，由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25。若該比率小於3，則乳液粒子的微粒化不充分，若超過25，則未形成乳液的界面活性劑過剩地存在，容易發生起泡。該調配質量比較佳為4≦（B）/（A），更佳為5≦（B）/（A）。藉由將所述調配質量比設為4以上，雖亦取決於（C）成分，但組成物的透過率成為50%以上。藉由將所述調配質量比設為5以上，組成物的透過率成為70%以上。就抑制組成物的起泡的觀點而言，較佳為（B）/（A）≦20，更佳為（B）/（A）≦15。再者，所述比率雖為w/v%比，但與質量比為相同的值。
（B）成分的調配量只要滿足所述比率，則並無特別限定，於組成物中較佳為0.0001 w/v%～10 w/v%，更佳為0.0001 w/v%～5 w/v%。
於調配（B-1）聚氧乙烯蓖麻油的情況下，於組成物中較佳為0.003 w/v%～10 w/v%，更佳為0.003 w/v%～5 w/v%，進而佳為0.03 w/v%～1 w/v%。
於調配（B-2）聚氧乙烯氫化蓖麻油的情況下，於組成物中較佳為0.003 w/v%～10 w/v%，更佳為0.003 w/v%～5 w/v%，進而佳為0.03 w/v%～1 w/v%。
於調配（B-3）除（B-1）及（B-2）以外的非離子界面活性劑的情況下，於組成物中較佳為0.0003 w/v%～1 w/v%，更佳為0.0003 w/v%～0.5 w/v%，進而佳為0.003 w/v%～0.1 w/v%。
[（C）成分]
藉由（C）萜類的調配，即便不進行高壓乳化或界面活性劑的增量，藉由使乳液粒子微粒化而組成物的透過率亦提高，可抑制由長期保存導致的乳油分離。本發明的萜類為具有將異戊二烯單元設為構成單元的結構者，例如可列舉：萜烯烴、萜烯醇、萜烯醛、萜烯酮等。另外，根據碳數而存在單萜烯、倍半萜、二萜烯、三萜烯、四萜烯。具體而言，可列舉：薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、龍腦、香葉醇、桉油精、沈香醇、香茅醇及檸檬烯等單萜烯，視黃醇及視黃醛等二萜烯，類胡蘿蔔素等四萜烯等。其中，較佳為使用單萜烯。該些萜類亦可使用d體、l體或dl體的任一種。其中，較佳為薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇，更佳為薄荷醇、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精、沈香醇。就乳液粒子的微粒化效果大的方面而言，進而佳為薄荷醇。再者，本發明中，作為萜類，亦可使用含有所述化合物的精油。作為此種精油，例如可列舉：桉油、香檸檬油、茴香油、玫瑰油、薄荷油、胡椒薄荷油（Peppermint oil）、綠薄荷油、及龍腦香科植物的精油、迷迭香油、薰衣草油等。
（C）成分的調配量於組成物中為0.0001 w/v%～0.5 w/v%，可根據（C）成分的種類、（B）成分等其他調配成分及其調配量等適宜選定。較佳為0.0001 w/v%～0.2 w/v%。於該調配濃度範圍中，不論其他調配成分的種類或調配量如何，（C）萜類析出的擔憂少。另外，就乳液粒子的微粒化的觀點而言，較佳為0.0001 w/v%以上，就減少刺激感的觀點而言，進而佳為0.075 w/v%以下。
關於薄荷醇，就微細化顯著提高的觀點而言，於調配薄荷醇的情況下，於組成物中尤佳為0.0001 w/v%～0.075 w/v%，最佳為0.001 w/v%～0.075 w/v%。
於調配冰片或樟腦的情況下，就提高組成物的微粒化的觀點而言，於組成物中較佳為0.001 w/v%～0.075 w/v%，更佳為0.005 w/v%～0.075 w/v%。於調配桉油精、沈香醇或香葉醇的情況下，就提高組成物的微粒化的觀點而言，於組成物中較佳為0.0005 w/v%～0.075 w/v%，更佳為0.0025 w/v%～0.075 w/v%。
於本發明的組成物中，就進一步提高藉由（C）成分的乳液粒子的微粒化的觀點而言，較佳為調配（D）選自視黃醇棕櫚酸酯、乙酸生育酚、甘油、丙二醇、苯度溴銨（benzododecinium bromide）、2-甲基丙醯氧基乙基磷酸膽鹼、芝麻油及蓖麻油中的一種以上。該些可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而使用。其中較佳為視黃醇棕櫚酸酯、乙酸生育酚、甘油、丙二醇。
就提高組成物的微粒化的觀點而言，（D）成分於組成物中的調配量較佳為以下的範圍。於調配視黃醇棕櫚酸酯、乙酸生育酚的情況下，較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.01 w/v%～3.0 w/v%，進而佳為0.01 w/v%～1.0 w/v%。於調配甘油、丙二醇、苯度溴銨、芝麻油、蓖麻油的情況下，較佳為0.005 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.05 w/v%～3.0 w/v%，進而佳為0.1 w/v%～1.0 w/v%。於調配2-甲基丙醯氧基乙基磷酸膽鹼的情況下，較佳為0.01 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.03 w/v%～2.0 w/v%，進而佳為0.05 w/v%～1.0 w/v%。
[其他成分]
於無損本發明的效果的範圍內，本發明的組成物中可調配適量的眼科用組成物中所調配的其他成分。作為其他成分，可列舉：防腐劑、糖類、緩衝劑、pH調整劑、張度劑、穩定劑、多元醇、黏稠劑、藥物等。該些成分可單獨使用一種或將兩種以上適宜組合而調配。下述所示的成分的調配量為調配時的較佳的範圍，且為組成物中的量。
作為防腐劑中具有烷基鏈或苯環等疏水部的防腐劑，可列舉：乙汞硫柳酸鈉（thimerosal）、苯基乙基醇、烷基胺基乙基甘胺酸、葡萄糖酸氯己定、對氧苯甲酸甲酯、對氧苯甲酸乙酯等，液態石蠟難以向淚液油層移行，因此於組成物中較佳為0.1 w/v%以下，更佳為0.01 w/v%以下，更佳為0.001 w/v%以下，更佳為實質上不包含。
作為糖類，可列舉：葡萄糖、環糊精、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇等。再者，該些可為D體、L體或DL體的任一種。於調配糖類的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。
作為緩衝劑，例如可列舉：檸檬酸、檸檬酸鈉、硼酸、硼砂、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、冰乙酸、胺丁三醇（Trometamol）、碳酸氫鈉等。於調配緩衝劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～2 w/v%，進而佳為0.001 w/v%～1 w/v%。
作為pH調整劑，可列舉無機酸或無機鹼劑。例如作為無機酸，可列舉（稀）鹽酸。作為無機鹼劑，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。組成物的pH亦可設為3.5～13.0，就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，較佳為3.5～8.0，更佳為5.5～8.0。再者，pH的測定是於25℃下使用pH計（HM-25R，東亞DKK（股））來進行。
作為張度劑，例如可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、碳酸氫鈉、碳酸鈉、乾燥碳酸鈉、硫酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，較佳為調配至少一種以上的氯化鈉與氯化鉀來進行張度化。就進一步改善淚液油層不穩定化所引起的各種症狀的方面而言，組成物的相對生理鹽水滲透壓比較佳為0.60～2.00，更佳為0.60～1.55，最佳為0.83～1.20。再者，滲透壓的測定是於25℃下使用自動滲透壓計（A2O，先進儀器（Advanced Instruments）公司）來進行。
作為穩定劑，例如可列舉：依地酸鈉、環糊精、亞硫酸鹽、二丁基羥基甲苯等。於調配穩定劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。
作為多元醇，可列舉：甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇等。於調配多元醇的情況下，多元醇的調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。
作為黏稠劑，例如可列舉：聚乙烯基吡咯啶酮、羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基醇、玻尿酸鈉、軟骨素硫酸鈉、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物等。於調配黏稠劑的情況下，其調配量於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。
作為（A）液態石蠟及（D）以外的油成分，可列舉：大豆油、橄欖油、玉米油、椰子油、杏仁油、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、乙酸-d-α-生育酚、視黃醇棕櫚酸酯、白色凡士林、純化羊毛脂、膽固醇、混合生育酚等。於調配液態石蠟以外的油成分的情況下，其調配量較佳為0.001 w/v%～1.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～0.5 w/v%，最佳為0.001 w/v%～0.25 w/v%。
作為藥物（藥學的有效成分），例如可列舉：充血去除成分（例如，腎上腺素（epinephrine）、鹽酸腎上腺素、麻黃素鹽酸鹽、鹽酸四氫唑啉、萘甲唑啉（naphazoline）鹽酸鹽、萘甲唑啉硝酸鹽、苯腎上腺素（phenylephrine）、dl-甲基麻黃素鹽酸鹽等）、消炎･收斂劑（例如，新斯的明甲基硫酸鹽、ε-胺基己酸、尿囊素、小蘖鹼氯化物水合物、小蘖鹼硫酸鹽水合物、薁磺酸鈉、甘草酸二鉀、硫酸鋅、乳酸鋅、溶菌酶（lysozyme）鹽酸鹽等）、抗組胺劑（例如，苯海拉明（diphenhydramine）鹽酸鹽、氯苯那敏馬來酸鹽（chlorpheniramine maleate）等）、水溶性維生素類（黃素腺嘌呤二核苷酸鈉（flavin adenine dinucleotide sodium）、氰鈷胺（cyanocobalamin）、吡哆醇鹽酸鹽（pyridoxine hydrochloride）、泛醯醇（panthenol）、泛酸鈣、泛酸鈉等）、胺基酸類（例如，L-天冬醯胺酸鉀、L-天冬醯胺酸鎂、L-天冬醯胺酸鉀･鎂（等量混合物）、胺基乙基磺酸等）、磺胺劑（sulfa drug）等。於調配藥物的情況下，藥物的調配量可選擇各藥物的有效的適應性量，但於組成物中較佳為0.001 w/v%～5.0 w/v%，更佳為0.001 w/v%～1 w/v%，進而佳為0.001 w/v%～0.1 w/v%。
[製造方法]
本發明的組成物的製造方法並無特別限定，可藉由將（A）成分、（B）成分、（C）成分、及視需要的任意成分混合而獲得。例如可藉由以下方式而獲得：將（A）成分、一部分或全部的（B）成分及（C）成分等油性成分的混合溶液與包含水性成分的水溶液混合並使其進行乳化、pH調整後，利用水對總體積進行調整。各液體的混合方法可為一般的方法，可使用波輪（pulsator）、螺旋槳葉、槳片、渦輪葉片等適宜進行，轉速並無特別限定，較佳為設定為不會激烈地起泡的程度。各液體的混合溫度並無特別限定，較佳為油性成分與界面活性劑成分均為熔解溫度以上，具體而言適宜選自40℃～95℃的範圍中。再者，於本發明中，即便無高壓乳化步驟，藉由對組成物中的乳液粒子進行微粒化，亦可提高組成物的透過率，並且可抑制由長期保存導致的乳油分離。
另外，亦可於將所獲得的組成物填充至樹脂製容器中後，進而利用包裝體進行密封，並封入形成於所述容器與所述包裝體之間的空間的惰性氣體，亦可將眼科用組成物填充至樹脂製容器中，與去氧劑一起利用包裝體進行密封。
[眼科用組成物]
本發明的組成物為「水性眼科用組成物」。本發明中，所謂「水性眼科用組成物」，是指媒介物為水的眼科用組成物。再者，就容易與淚液混合而進一步獲得淚液油層穩定化效果的方面而言，水的調配量於組成物中較佳為90.0 w/v%～99.5 w/v%，更佳為95.0 w/v%～97.5 w/v%。
本發明的組成物中所含有的乳液粒子（（A）成分與（B）成分的締合體）的粒徑可設為800 nm以下，較佳為500 nm以下，更佳為300 nm以下。下限並無特別限定，亦可設為1 nm。再者，本發明中，所謂粒徑是指根據散射光強度而算出的體積基準粒度分佈的平均直徑（中值直徑nm）。粒徑的測定是利用應用光散射等原理的各種測定裝置，使用恆溫槽，於25℃固定的溫度條件下進行。作為此種裝置，例如可藉由粒徑測定裝置（ELSZ-200ZS，大塚電子（股）製造）來測定。
關於本發明的組成物的透過率，具體而言為使用分光光度計（例如，UV-1800，島津製作所（股））而測定的波長600 nm的透過率亦可設為30%～100%，較佳為50%～100%，更佳為70%～100%。
就容易適應於眼的方面而言，本發明的組成物較佳為液體，就容易與淚液混合而進一步獲得淚液油層穩定化效果的方面而言，25℃下的黏度較佳為20 mPa·s以下，更佳為10 mPa·s以下，進而佳為5 mPa·s以下。再者，黏度的測定方法是使用錐板式黏度計（DV2T，英弘精機（股））來進行。
本發明的組成物可較佳地用作滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑、洗眼劑等，就淚液稀釋倍率高、進一步促進界面活性劑自液態石蠟的脫離、有效率地進行液態石蠟傳送的方面而言，可較佳地用作滴眼劑、隱形眼鏡用滴眼劑（隱形眼鏡穿戴者用滴眼劑）。作為隱形眼鏡，可列舉硬性隱形眼鏡、O2 硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡、矽水凝膠軟性隱形眼鏡等，並無特別限定。
於用作滴眼劑或隱形眼鏡用滴眼劑的情況下，較佳為每一天滴1次～6次，且每一次1滴～3滴的10 μL～100 μL，存在因自眼睛溢出而導致淚液油層穩定化效果減少的擔憂，因此更佳為每一天滴1次～6次，且每一次1滴～3滴的10 μL～50 μL。進而佳為每一天滴1次～6次，且每一次1滴～3滴的10 μL～30 μL。於用作洗眼劑的情況下，較佳為每一天洗眼3次～6次，且每一次3 mL～6 mL。
[微粒化方法]
本發明提供一種乳液粒子的微粒化方法，所述乳液粒子為水性眼科用組成物中的乳液粒子，所述水性眼科用組成物含有（A）液態石蠟以及（B）非離子界面活性劑，且由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25，所述乳液粒子的微粒化方法於所述水性眼科用組成物中調配0.0001 w/v%～0.5 w/v%的（C）萜類。較佳的成分、調配量與上述相同。再者，藉由微粒化，可實現組成物的透明化，可提高外觀保存穩定性。再者，所謂「外觀保存穩定性」，是指於對組成物進行經時保存的情況下可抑制（A）成分與（B）成分的締合體的凝聚、乳油分離、合一、浮游等。微粒化方法中，若（B）/（A）為所述範圍之外，則無法獲得藉由（C）成分的微粒化效果。
[實施例]
以下示出實施例及比較例來對本發明進行具體說明，但本發明並不限制於下述的實施例。再者，下述的例子中於無特別標明的情況下，組成的「%」表示w/v%，比率表示質量比（與w/v%比為相同的值）。
[實施例、比較例]
將下述表的各水性成分溶解於90 mL的純化水中，於90℃下加溫混合15分鐘。另外，製作（A）液態石蠟與（B）非離子界面活性劑以及（C）萜類的預混物，於90℃下加熱混合15分鐘。接著，於水溶液中加入既定量的預混物，進而於90℃下加熱混合15分鐘。之後，冷卻至室溫並進行pH調整，以成為100 mL的方式加入純化水。再者，各實施例的黏度為0.5 mPa·s～2.0 mPa·s的範圍。對所獲得的組成物進行下述評價。將結果一併記載於表中。
[乳液粒子的微粒化]
使用ELSZ-200ZS（大塚電子（股）製造）對製造後不久的組成物中的乳液粒子的粒徑進行測定。根據所獲得的粒徑，藉由下述評價基準來表示組成物中的乳液粒子的微粒化。粒徑為根據散射光強度而算出的體積基準粒度分佈的平均直徑（中值直徑nm），且是於25℃固定的溫度條件下進行。
[評價基準]
○：與不含（C）成分（及（D）成分）的比較例相比，可確認到微粒化
×：與不含（C）成分（及（D）成分）的比較例相比，未確認到微粒化
[透過率的測定]
對製造後不久的組成物使用紫外可見近紅外分光光度計UV-1800（島津製作所股份有限公司）測定波長600 nm下的透過率（%）。
[透過率提高]
○：與不含（C）成分（及（D）成分）的比較例相比，透過率提高
×：與不含（C）成分（及（D）成分）的比較例相比，透過率未提高
[組成物：透過率（%）]
◎：70%以上、100%以下
○：50%以上且小於70%
△：30%以上且小於50%
×：小於30%
將「○」以上設為合格。
[表1]

若將樣本1-1～樣本1-2與比較樣本1-1～比較樣本1-2加以比較，則藉由於以3≦（B）/（A）≦25的比例包含作為（A）成分的液態石蠟與作為（B）成分的POE蓖麻油的水性組成物中調配（C）1-薄荷醇，600 nm的光線透過率提高，粒徑變小。根據以上情況，藉由於所述組成物中調配（C）1-薄荷醇，乳液粒子經微粒化，組成物的透過率提高。另一方面，若將比較樣本1-3與比較樣本1-3'加以比較，則若（B）/（A）為1，則粒徑及透過率大致相同，無法獲得所述效果。
[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

實施例的組成物於下述外觀保存穩定性評價中全部為「○」。
[外觀保存穩定性]
將組成物20 g裝入玻璃瓶（容量20 mL）中，於室溫下分別靜置48小時。之後，藉由目視觀察保管品的外觀保存穩定性，並藉由以下的基準進行判定。
[評價基準]
○：外觀與製備後不久相比未變化
×：引起乳油分離等，與製備後不久相比，於乳液的外觀中可見變化
實施例的組成物於下述淚液油層穩定性試驗中全部為「◎」或「○」。
將實施例3-1、實施例3-7、比較例A、比較例B的結果示於以下。
[淚液油層穩定性試驗]
藉由使用乾眼觀察裝置DR-1（興和股份有限公司製造）測定淚液油層的破裂時間（break up time，BUT）來進行淚液油層穩定性的評價。DR-1為可測定淚液油層表面與淚液水層的邊界面所反射的光的干涉像的裝置。於健全眼中，觀察到均勻的灰色或白色的干涉像，若淚液油層衰變，則干涉像消失。對被試驗者滴眼各組成物30 μL並經過10分鐘後，數次眨眼，測定自其眨眼至淚液油層的衰變為止的時間（油層BUT）。被試驗者是選擇滴眼前的油層BUT為10秒以下的七個人13眼。根據7名13眼的平均值並按照下述評價基準來示出結果。10秒以下的油層BUT於不包含液態石蠟的組成物中，於日內變動或晝間變動時不會超過10秒，改善為10秒以上的情況下，作為具有充分的有用性者而判斷為可。
[評價基準]
◎：油層BUT為60秒以上
○：油層BUT為30秒以上且小於60秒
●：油層BUT為10秒以上且小於30秒
×（不可）：油層BUT小於10秒
將「●」以上設為合格。
[表11]

於本發明的水性眼科用組成物中確認到淚液油層穩定化效果。
將製備實施例及比較例時所使用的原料示於以下。表中各成分的量為純度換算量。
液態石蠟：日本藥典法第十六版第一法（37.8℃）動態黏度76.6 mm2 /s（KAYDOL，島貿易（股）製造）
液態石蠟：日本藥典法第十六版第一法（37.8℃）動態黏度34.8 mm2 /s（Hicall M-172，金田（kaneda）（股）製造）
聚氧乙烯（POE）蓖麻油（聚氧乙烯蓖麻油35：Unioxs C35，日油（股）製造）
聚氧乙烯（POE）氫化蓖麻油（聚氧乙烯氫化蓖麻油60：HCO60、HCO40，日本界面活性劑（surfactant）工業（股）製造）
單硬脂酸PEG：（單硬脂酸聚乙二醇（10）：MYS10V、單硬脂酸聚乙二醇（40）：MYS40MV，日本界面活性劑（surfactant）工業（股）製造）
單硬脂酸PEG：（單硬脂酸聚乙二醇（100）：EMALEX8100，日本乳化（Nihon emulsion）（股）製造）
POE山梨糖醇酐脂肪酸酯（聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐油酸酯：Rheodol TW-O120V，花王（股）製造）
POEPOP二醇（聚氧乙烯（200）聚氧丙烯（70）二醇）（LutrolF127，日本巴斯夫（BASF Japan）（股）製造）
l-薄荷醇（鈴木薄荷（股）製造）
dl-樟腦（日本精化（股）製造）
d-冰片（柳澤正巳商店（股）製造）
香葉醇（高砂香料工業（股）製造）
桉油精（高砂香料工業（股）製造）
沈香醇（高砂香料工業（股）製造）
硼酸（關東化學（股）製造）
胺丁三醇（關東化學（股）製造）
依地酸鈉水合物（庫來瓦特（Clewat）N，長瀨化成（股）製造）
氯化鈉（富田製藥（股）製造）
氫氧化鈉（和光純藥工業（股）製造）
視黃醇棕櫚酸酯（日本帝斯曼營養（DSM Nutrition Japan）（股）製造，視黃醇棕櫚酸酯，174單位/g）
乙酸d-α-生育酚（理研E Acetate α，理研維他命（股）製造）
甘油（日本藥典甘油，艾迪科（ADEKA）（股）製造）
丙二醇（日本藥典丙二醇，艾迪科（ADEKA）（股）製造）
苯度溴銨（十二烷基二甲基苄基氯化銨，和光純藥工業（股）製造）
芝麻油（日本藥典芝麻油，金田（kaneda）（股）製造）
蓖麻油（日本藥典蓖麻油，金田（kaneda）（股）製造）
無
無

Claims (7)

  1. 一種水性眼科用組成物，其含有（A）液態石蠟、（B）非離子界面活性劑、以及（C）萜類，其中由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25，且（C）成分的調配量為0.0001 w/v%～0.5 w/v%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的水性眼科用組成物，其更包含（D）選自視黃醇棕櫚酸酯、乙酸生育酚、甘油、丙二醇、苯度溴銨、2-甲基丙醯氧基乙基磷酸膽鹼、芝麻油及蓖麻油中的一種以上。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的水性眼科用組成物，其中（B）成分包含選自（B-1）聚氧乙烯蓖麻油及（B-2）聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種以上。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的水性眼科用組成物，其中（C）成分為選自薄荷醇、薄荷酮、樟腦、冰片、香葉醇、桉油精及沈香醇中的一種以上。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的水性眼科用組成物，其中（C）成分為薄荷醇。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的水性眼科用組成物，其透過率為50%以上。
  7. 一種乳液粒子的微粒化方法，所述乳液粒子為水性眼科用組成物中的乳液粒子，所述水性眼科用組成物含有（A）液態石蠟以及（B）非離子界面活性劑，且由（B）/（A）表示的（A）成分與（B）成分的調配質量比為3≦（B）/（A）≦25，其中，所述乳液粒子的微粒化方法於所述水性眼科用組成物中調配0.0001 w/v%～0.5 w/v%的（C）萜類。
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