JP2021100918A - 液体組成物、液体組成物の製造方法及び安定化方法 - Google Patents

Abstract

【課題】流動パラフィンと非イオン性界面活性剤を含み、透過率の高い液体組成物を得ることを提供する。【解決手段】（Ａ）流動パラフィン、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ１）水を混合し、（Ｃ１）の含有量が８〜３０ｗ／ｖ％の混合物を調製する工程と、得られた混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程を含む、液体組成物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、流動パラフィンを含有する液体組成物、液体組成物の製造方法、及び液体組成物の安定化方法に関するものである。

涙液油層は、マイボーム腺から分泌される脂質から構成される。加齢やホルモンバランス変化により、前記油層中の脂質の質の低下が進行することが知られている。それはコンタクトレンズ装用により助長されることが、さらに知られている。脂質の質の低下が進行することにより、涙液油層が不安定化し、ドライアイを発症し、さらには眼精疲労を引き起こす一因となる。本発明者らは、この涙液油層の安定化に流動パラフィンを含む水性組成物が有効であることを見出した（特許文献１）。

流動パラフィンは、常温液体の炭化水素で極性が低いことが特徴である。従来、眼科用組成物としては眼軟膏の基剤として広く用いられている。一方、液体組成物として配合する場合、流動パラフィンを水中に均一に分散させる必要があるが、流動パラフィンは、その極性の低さゆえに界面活性剤等を用いても白濁してしまい、透過率を高めることは困難だった。そのため、従来、流動パラフィンを配合した液体組成物の透過率を改善するには、高圧乳化の工程（特許文献２）や、界面活性剤の高濃度配合必要であった。しかしながら、高圧乳化処理や界面活性剤の増量は、有効成分の安定性を損なったり、使用感を悪くすることが課題であった。

特開２０１７−１８６２６６号公報 国際公開第２０１８／１０５６８１号

本発明は、前記課題に鑑みなされたもので、流動パラフィンと非イオン性界面活性剤を含み、透過率の高い液体組成物を得ることを提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、流動パラフィンを非イオン性界面活性剤と共に少量の水で乳化した後で、さらに希釈する製造方法により、上記課題が解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記発明を提供する。
１．（Ａ）流動パラフィン、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ１）水を混合し、（Ｃ１）の含有量が８〜３０ｗ／ｖ％の混合物を調製する工程と、
得られた混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程を含む、
液体組成物の製造方法。
２．（Ａ）流動パラフィン、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤、（Ｃ１）水、及び
（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を混合し、（Ｃ１）の含有量が８〜３０ｗ／ｖ％の混合物を調製する工程と、
得られた混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程を含む、
液体組成物の製造方法。
３．（Ａ）流動パラフィン、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤、
（Ｃ）水、及び
（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上
を含有し、乳化粒子の粒子径が１００ｎｍ以下であり、スパン（Ｄ₉₀−Ｄ₁₀）／Ｄ₅₀が１〜４である液体組成物。
４．（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が、５〜２０である３記載の液体組成物。
５．（Ａ）流動パラフィン、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ）水を含有する液体組成物の安定化方法であって、上記液体組成物に、（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を配合することを特徴とする安定化方法。

本発明によれば、高圧乳化、界面活性剤を高濃度の添加をしなくても、透過率の高い液体組成物を得ることができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
流動パラフィンは、不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油や炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温で液体である。原油の常圧蒸留残油を原料に減圧蒸留，溶剤脱歴処理を行い、その後、溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、１５〜４５のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方に収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。

流動パラフィンの粘度はその分子量と相関しており、第十六改正日本薬局方第１法（３７．８℃）の測定方法において、動粘度３０〜１００ｍｍ²／ｓのものが好ましく、３７〜８８ｍｍ²／ｓのものがより好ましく、７４〜８８ｍｍ²／ｓのものがさらに好ましい。上記粘度範囲内の２種以上を混合してもよい。上記３０ｍｍ²／ｓ以上とすることで、涙液油層安定化効果をより得ることができる。涙液油層安定化効果をより高める点からは、７４〜８８ｍｍ²／ｓのものが好ましい。また、１００ｍｍ²／ｓ以下とすることで、外観の透過率が高められると同時に、流動パラフィン特有の眼刺激をより軽減することができる。なお、外観の透過率と眼刺激軽減の点からは、３７〜８８ｍｍ²／ｓのものが好ましい。

（Ａ）成分の配合量は、涙液油層安定化の観点から、液体組成物（以下、組成物と記載する場合がある）中、０．００１〜２ｗ／ｖ％（質量／体積％、ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、０．００５〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．２５ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５〜０．２Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。この範囲とすることで、涙液油層安定化効果が期待でき、眼刺激性がなく、組成物もより澄明化できる。

［（Ｂ）成分］
（Ｂ）非イオン性界面活性剤としては特に限定されず、眼科用組成物に用いられる非イオン性界面活性剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、前記以外の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。（Ｂ）成分としては、ポリオキシエチレンヒマシ油及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上を含むことが好ましい。

ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３〜６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。

上記以外の非イオン性界面活性剤
ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。

（Ｂ）成分の配合量は特に限定されないが、組成物中０．０１〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．１〜５ｗ／ｖ％がより好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油を配合する場合は、組成物中０．０５〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．１〜５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．２〜３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合する場合は、組成物中０．０５〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．１〜５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．２〜３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
上記以外の非イオン性界面活性剤を配合する場合は、組成物中０．０００３〜１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００３〜０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００３〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の配合質量比は、５〜２０が好ましく、７．５〜２０がより好ましく、１０〜２０がさらに好ましい。この範囲とすることで、組成物の透過率がより向上する。なお、この比率はｗ／ｖ％比であるが、これは質量比と同じである（以下、成分の比率は同じである。）。

［（Ｃ）成分］
水は精製水等、特に限定されるものでないが、なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし、涙液油層安定化効果をより得る点から、組成物中９０．０〜９９．５ｗ／ｖ％が好ましく、９５．０〜９７．５ｗ／ｖ％がより好ましい。
（Ｃ）成分の製造方法における量については、後述する。

[（Ｄ）成分]
（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を配合することにより、組成物の透過率がより向上する。（Ｄ）成分は単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。また、（Ｄ）成分の配合により、（Ａ）成分の溶解を補助し、組成物の澄明性が向上して、乳化安定性を高めることができる。

ビタミンＡとしては、例えば、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステルが好ましい。

ビタミンＥとしては、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、これらの塩、誘導体（エステル）を総称する意味で使用される。具体的には、例えば、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール等があり、これらの誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）が好ましい。

（Ｄ）の配合量は、組成物中０．０００１〜１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１〜０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ビタミンＡの配合量は、組成物中０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５〜０．０５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００６〜０．０４ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
ビタミンＥの配合量は、組成物中０．００１〜０．１５ｗ／ｖ％が好ましく、０．０１〜０．１５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０２〜０．１５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

（Ｄ）／（Ａ）で表される配合質量比は、０．６〜１．４が好ましく、０．７〜１．２がより好ましい。０．７〜１．０がさらに好ましい。この範囲とすることで、乳化粒子の粒度分布がシャープになる。

［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、清涼化剤、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。

防腐剤の中でもアルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられるが、流動パラフィンが涙液油層へ移行されにくくなるため、組成物中に０．１ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましく、０．００１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、実質的に含まないことがより好ましい。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、Ｄ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは、３．５〜１３．０とすることもでき、涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から３．５〜８．０が好ましく、５．５〜８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化ナトリウムと塩化カリウムを少なくとも１種以上配合し、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から０．６０〜２．００が好ましく、０．６０〜１．５５がより好ましく、０．８３〜１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスインスツルメンツ社）を用いて行う。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。清涼化剤の配合量は、組成物中０．０００１〜０．２ｗ／ｖ％が好ましい。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

（Ａ）流動パラフィン、及び（Ｄ）以外の油成分として、大豆油、オリーブ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、酢酸−ｄ−α−トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステル、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール等が挙げられる。流動パラフィン以外の油成分を配合する場合、その配合量は０．００１〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．２５ｗ／ｖ％が最も好ましい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

[製造方法]
本発明の液体組成物の製造方法は、
（Ａ）流動パラフィン、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ１）水を混合し、（Ｃ１）の含有量が８〜３０ｗ／ｖ％の混合物を調製する工程と、
得られた混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程を含むものであり、（Ｄ）成分が含まれる場合は、
（Ａ）流動パラフィン、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤、（Ｃ１）水、及び
（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を混合し、（Ｃ１）の含有量が８〜３０ｗ／ｖ％の混合物を調製する工程と、
得られた混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程を含むものである。

（Ｃ１）は、（Ａ）、（Ｂ）及び必要に応じて（Ｄ）成分との混合物（以下、第１混合物という場合がある。）に配合する水をいう。（Ａ）流動パラフィンを、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と共に少量の水で乳化した後で、さらに希釈する製造方法により、透過率の高い組成物を得ることができる。

以下、第１混合物中の好ましい範囲を説明する。
第１混合物中の（Ｃ）の含有量は８〜３０ｗ／ｖ％であり、９〜２５ｗ／ｖ％がより好ましく、１０〜２０ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
（Ｃ１）／（（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ１））×１００の配合質量比は、８〜３０が好ましく、９〜２５がより好ましく、１０〜２０がさらに好ましい。この範囲とすることで、組成物の透過率がより向上する。
（Ｃ１）／（（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ１）＋（Ｄ））×１００で表される配合質量比は、８〜３０が好ましく、９〜２５がより好ましく、１０〜２０がさらに好ましい。この範囲とすることで、組成物の透過率がより向上する。

（Ａ）／（（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ１））×１００で表される配合質量比は、３．４〜９．５が好ましい。この範囲とすることで、組成物の透過率がより向上する。
（（Ａ）＋（Ｄ））／（（Ａ）＋（Ｂ）＋（Ｃ１）＋（Ｄ））×１００で表される配合質量比は、１０〜２０が好ましい。この範囲とすることで、組成物の透過率がより向上する。

<第１混合物を調製する工程>
まず、（Ａ）流動パラフィン、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、（Ｃ−１）水、必要に応じて（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を混合する。混合の順番は特に限定されないが、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、必要に応じて（Ｄ）成分を混合した後、（Ｃ−１）水を添加してもよい。（Ａ）成分、（Ｂ）成分、必要に応じて（Ｄ）成分を混合する場合、例えば、混合温度は３０〜９０℃、時間は１〜３０分程度混合する。（Ｃ−１）水を含めた混合物の温度は５０〜９０℃が好ましく、７０〜９０℃がより好ましく、このような温度になるまで混合すればよいが、３〜１０分程度混合するのがより好ましい。

<得られた第１混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程>
得られた第１混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合して混合物（以下、第２混合物という場合がある。）を得る。なお、「希釈水溶液」とは、予め薬物等を溶解した水溶液をいう。得られた第１混合物を（Ｃ−２）水及び／又は希釈水溶液）と混合する工程の混合方法は特に限定されず、第１混合物を（Ｃ−２）水及び／又は希釈水溶液に添加してもよく、（Ｃ−２）水及び／又は希釈水溶液に第１混合物を添加してもよい。（Ｃ−２）水、希釈水溶液は単独でも、両者を用いてもよく、順番も問わない。第１混合物を（Ｃ−２）水と混合した後に、薬物等をさらに混合してもよい。

第１混合物（（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ１）混合物）／（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液で表される配合質量比は、０．０１〜０．０３が好ましい。
第１混合物（（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ１）、（Ｄ）混合物）／（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液で表される配合質量比は、０．００５〜０．０３が好ましい。

（Ｃ２）水又は希釈水溶液の温度は、３０〜９０℃が好ましく、５０〜９０℃が好ましく、７０〜９０℃がより好ましい。混合して得られた第２混合物を、３０〜９０℃、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは７０〜９０℃で混合する。混合時間は特に限定されず、組成物が均一になればよいが、例えば１〜１２０分から選択される。

（Ｃ２）水又は希釈水溶液の量は、水性組成物（最終量）の３０〜９９ｗ／ｖ％が好ましく、９０〜９９ｗ／ｖ％がより好ましく、９６〜９９ｗ／ｖ％がさらに好ましい。

その後、（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液との混合物を、室温、例えば２０〜３０℃に冷却し、必要に応じて、さらに水を加えて最終量にする工程（ウエイトアップ工程）を行い、ｐＨや浸透圧の調整を行うこともできる。なお、上記混合は、一般的な混合方法である、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われる。

本発明の製造方法によれば、高圧乳化、界面活性剤を高濃度の添加をしなくても、これらと同等の透過率の高い液体組成物を得ることができるため、特に（Ｄ）成分を配合した場合、高い組成物の透過率と、（Ｄ）成分の保存安定性とを両立することができる。

［組成物］
上記製造方法で得られた組成物は、（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）成分、さらに必要に応じて（Ｄ）成分を含有する液体組成物である。
本発明の組成物中に含有される乳化粒子（（Ａ）成分と（Ｂ）成分の会合体）の粒子径は、１，０００ｎｍ以下とすることができるが、１００ｎｍ以下が好ましく、５０ｎｍ以下がより好ましい。下限は特に限定されないが、１ｎｍとすることもできる。なお、本発明において粒子径とは散乱光強度から算出した体積基準粒度分布の平均径（Ｄ₅₀、メディアン径）を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行う。このような装置としては例えば、粒子径測定装置（ＥＬＳＺ−２００ＺＳ、大塚電子（株）製）で動的散乱法にて測定することができる。また、上記体積基準粒度分布の積算値が９０％、１０％、５０％に相当する粒径Ｄ₉₀、Ｄ₁₀、Ｄ₅₀から次式で計算して求められる値スパン（Ｄ₉₀−Ｄ₁₀）／Ｄ₅₀は１〜４が好ましく、１〜２がより好ましい。粒度分布がシャープになることで、粒子同士の合一が抑制され、長期保存後に油浮遊がない安定な組成物となる。

本発明の組成物の透過率は、具体的には、分光光度計（例えば、ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率が、８０〜１００％が好ましく、９０〜１００％が好ましく、９５〜１００％がより好ましい。

本発明の組成物は眼への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし、涙液油層安定化効果をより得る点から、２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。

本発明の組成物は、眼科用組成物として好適であり、特に、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、涙液希釈倍率が高く、流動パラフィンからの界面活性剤の離脱がより促進され、流動パラフィン送達が効率的に行われる点から、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、Ｏ₂ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ等が挙げられ、特に限定されない。

点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０〜１００μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回点眼することが好ましく、目からあふれ出すことにより涙液油層安定化効果が減ずるおそれがあるため、１回につき１０〜５０μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回がより好ましい。１回につき１０〜３０μＬを１〜３滴、１日につき１〜６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３〜６ｍＬ、１日につき３〜６回洗眼することが好ましい。

［安定化方法］
本発明の安定化方法は、（Ａ）流動パラフィン、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ）水を含有する液体組成物の安定化方法であって、上記液体組成物に、（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を配合することを特徴とする安定化方法であり、好ましい成分や、配合量は上記と同じである。「液体組成物の安定化」とは、「組成物の高温安定性」をいう。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は「ｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）」、比率はｗ／ｖ％（質量比と同じ）を示す。

［実施例、比較例］
（Ａ）成分と（Ｂ）成分と、必要に応じて（Ｄ）成分を６０℃以上で１５分間混合した。その混合溶液に（Ｃ−１）成分を添加し、表記載の第１混合物温度にて均一になるまで混合し、混合物を得た。一方、その他成分を水に溶解した希釈水溶液を作製し、表記載の温度（希釈水溶液温度）に調温した。その希釈水溶液に第１混合物を加えて第２混合物を得て、さらに表記載の第２混合物温度にて均一になるまで混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、全量が１００ｍＬになるように水を加え、組成物を得た。上記例で得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

試験１＜３ロットの平均透過率（％）＞
製造直後の組成物３ロットを、紫外可視近赤外分光光度計ＵＶ−１８００（株式会社島津製作所）を用いて、波長６００ｎｍの透過率（％）を測定し、その平均を算出した。

試験２＜３ロットの平均Ｄ₅₀＞
製造直後の組成物３ロット中の乳化粒子のＤ₅₀を、ＥＬＳＺ−２００ＺＳ、大塚電子（株）製）を用いて動的散乱法にて測定し、その平均を算出した。

試験３＜３ロットの平均スパン（Ｄ₉₀−Ｄ₁₀）／Ｄ₅₀＞
製造直後の組成物３ロット中の乳化粒子のＤ₅₀、Ｄ₉₀、Ｄ₁₀を、ＥＬＳＺ−２００ＺＳ、大塚電子（株）製）を用いて動的散乱法にて測定し、スパン：Ｄ₉₀−Ｄ₁₀／Ｄ₅₀の平均を算出した。スパンとは、粒度分布の積算値が９０％、１０％、５０％に相当する粒径Ｄ₉₀、Ｄ₁₀、Ｄ₅₀から次式で計算して求められる値。
スパン＝（Ｄ₉₀−Ｄ₁₀）／Ｄ₅₀

試験４＜５０℃・２Ｍ組成物安定性＞
製造直後の組成物２０ｇを、密封したガラスアンプルにて５０℃・２カ月保存後、組成物の外観を目視にて評価した。

試験５＜５０℃・２Ｍ、ビタミンＡ（ＶＡ）残存率（％）＞
製造直後の組成物２０ｇ、を密封したガラスアンプルにて５０℃・２カ月保存後、ビタミンＡ含量を測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたビタミンＡ含量から、下記式に基づきビタミンＡ残存率（％）を算出した。ビタミンＡ残存率（％）＝保存後のビタミンＡ含量／製造直後のビタミンＡ含量×１００

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
流動パラフィン：第十六改正日本薬局方第１法（３７．８℃）動粘度７６．６ｍｍ²／ｓ（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易（株）製）
ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業（株）製）；ＨＬＢ１４
ＰＯＥヒマシ油３５：ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ユニオックスＣ３５、日油（株）製）；ＨＬＢ１３
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル：ポリソルベート８０、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（レオドール ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ、花王（株）製）：ＨＬＢ１５
ＰＯＥＰＯＰグリコール：ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）ブロックコポリマー（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製）；ＨＬＢ２２
ホウ酸（小堺製薬（株）製）
ＶＡ：レチノールパルミチン酸エステル（レチノールパルミチン酸エステル［１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ］、ＤＳＭ社製）
ＶＥ：酢酸ｄ−α−トコフェロール（理研Ｅアセテートα、理研ビタミン（株）製）

Claims (5)

1. （Ａ）流動パラフィン、
   （Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ１）水を混合し、（Ｃ１）の含有量が８〜３０ｗ／ｖ％の混合物を調製する工程と、
   得られた混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程を含む、
   液体組成物の製造方法。
2. （Ａ）流動パラフィン、
   （Ｂ）非イオン性界面活性剤、（Ｃ１）水、及び
   （Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を混合し、（Ｃ１）の含有量が８〜３０ｗ／ｖ％の混合物を調製する工程と、
   得られた混合物を（Ｃ２）水及び／又は希釈水溶液と混合する工程を含む、
   液体組成物の製造方法。
3. （Ａ）流動パラフィン、
   （Ｂ）非イオン性界面活性剤、
   （Ｃ）水、及び
   （Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上
   を含有し、乳化粒子の粒子径が１００ｎｍ以下であり、スパン（Ｄ₉₀−Ｄ₁₀）／Ｄ₅₀が１〜４である液体組成物。
4. （Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が、５〜２０である請求項３記載の液体組成物。
5. （Ａ）流動パラフィン、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、及び（Ｃ）水を含有する液体組成物の安定化方法であって、上記液体組成物に、（Ｄ）ビタミンＡ及びビタミンＥから選ばれる１種以上を配合することを特徴とする安定化方法。