JP7139703B2 - 水性眼科用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物、エマルション粒子の微粒化方法及び保存によるエマルション粒子の粒径増大抑制方法に関するものである。

涙液油層は、マイボーム腺から分泌される脂質から構成される。加齢やホルモンバランス変化により、前記油層中の脂質の飽和化が進行することが知られている。それはコンタクトレンズ装用により助長されることが知られている。脂質の飽和化が進行することにより、涙液油層が不安定化し、ドライアイを発症し、さらには眼精疲労等を引き起こす一因となる。

流動パラフィンは、主に眼軟膏の基剤として眼科用組成物に使用されており、涙液油層の安定化に有効である。しかしながら、流動パラフィンを水性眼科用組成物に配合する場合、界面活性剤等を配合しても、半透明になったり、懸濁したりする等の組成物の外観に問題が生じることが多かった。
また、澄明な組成物に調製した場合でも、低温保存すると、エマルション粒子の粒径が増大し、半透明になったり懸濁したりする等の外観安定性に問題を生じることが分かった。
さらに、流動パラフィンを界面活性剤で配合した、従来の水性眼科用組成物は、点眼しても、流動パラフィンを涙液油層に供給することは困難であった。

特表２００４－５３４７３２号公報

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率が上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持することができる、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供することを目的とする。また、エマルション粒子の微粒化方法及び保存によるエマルション粒子の粒径増大抑制方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物に、（Ｃ）特定の成分を配合することにより、上記課題を解決できることを知見した。
さらに、（Ｃ）成分の量や、（Ｃ）成分をさらに選択することで、点眼により眼科用組成物が涙液で希釈されることで、エマルションから流動パラフィンが放出し、涙液油層に移行して供給され（以下、移行と記載する場合がある。）、涙液油層を安定化することができることを知見した。

従って、本発明は下記発明を提供する。
[１]．（Ａ）流動パラフィンと、
（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油と、
下記、（Ｃ）～（Ｊ）
（Ｃ）ホウ酸
（Ｄ）ホウ砂
（Ｅ）トロメタモール
（Ｆ）塩化ナトリウム
（Ｇ）エデト酸水和物
（Ｈ）プロピレングリコール
（Ｉ）ソルビン酸カリウム
（Ｊ）糖類
から選ばれる１種又は２種以上を含有する水性眼科用組成物。
[２]．水性眼科用組成物がエマルション粒子を含み、－２０℃で２４時間保存後に融解した場合、エマルション粒子の粒子径の変化率が保存前に対して２以下である[１]記載の水性眼科用組成物。
[３]．（Ａ）成分の配合量が水性眼科用組成物中０．０１～０．２５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）成分の配合量が水性眼科用組成物中２Ｗ／Ｖ％以下であり、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が３以上、（Ｃ）～（Ｊ）の合計配合量が水性眼科用組成物中０．００５～５Ｗ／Ｖ％である[１]又は[２]記載の水性眼科用組成物。
[４]．高圧乳化物である[１]～[３]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[５]．コンタクトレンズ用である[１]～[４]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[６]．ドライアイ治療剤である[１]～[５]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[７]．（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に、下記（Ｃ）～（Ｊ）
（Ｃ）ホウ酸
（Ｄ）ホウ砂
（Ｅ）トロメタモール
（Ｆ）塩化ナトリウム
（Ｇ）エデト酸水和物
（Ｈ）プロピレングリコール
（Ｉ）ソルビン酸カリウム
（Ｊ）糖類
から選ばれる１種又は２種以上を配合するエマルション粒子の微粒化方法。
[８]．（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有し、エマルション粒子を含む水性眼科用組成物に、下記（Ｃ）～（Ｊ）
（Ｃ）ホウ酸
（Ｄ）ホウ砂
（Ｅ）トロメタモール
（Ｆ）塩化ナトリウム
（Ｇ）エデト酸水和物
（Ｈ）プロピレングリコール
（Ｉ）ソルビン酸カリウム
（Ｊ）糖類
から選ばれる１種又は２種以上を配合する、水性眼科用組成物を２０℃で２４時間保存後に融解した場合、保存前に対するエマルション粒子の粒子径の変化率を２以下にする方法。

本発明によれば、エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率が上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持する（以下、低温保存安定性と記載する場合がある。）ことができる、流動パラフィンを含有する水性眼科用組成物を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
（Ａ）流動パラフィン
流動パラフィンは、飽和脂質が増加した不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油や炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温で液体である。例えば、原油の常圧蒸留残油を原料に減圧蒸留，溶剤脱歴処理を行い、その後溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、１５～４５のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方に収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。

流動パラフィンの粘度（動粘度）はその分子量と相関しており、第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）の測定方法において、粘度３０～１００ｍｍ²／ｓのものが好ましく、粘度３７～８８ｍｍ²／ｓのものがより好ましく、７４～８８ｍｍ²／ｓのものがさらに好ましい。上記粘度範囲内の２種以上を混合してもよい。粘度を３０ｍｍ²／ｓ以上とすることで、涙液油層安定化効果をより得ることができ、１００ｍｍ²／ｓ以下とすることで、組成物の外観澄明性が高められると同時に、流動パラフィン特有の眼刺激をより軽減することができる。

（Ａ）成分の配合量は、水性眼科用組成物（以下、単に組成物と記載する場合がある）中０．０１～０．２５Ｗ／Ｖ％（質量／体積％、ｇ／１００ｍＬ、以下同様）が好ましく、エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．０２～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、０．０２～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．０５～０．０９Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。流動パラフィンの涙液油層への移行（以下、移行と記載する場合がある）の点から、０．０５～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１～０．２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

［（Ｂ）成分］
ポリオキシエチレンヒマシ油
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。涙液油層安定化効果の点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。

（Ｂ）成分の配合量は、組成物中２Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、さらに好ましくは０．６Ｗ／Ｖ％以下である。下限は特に限定されないが、エマルション粒子の微粒化効果の点より、０．１Ｗ／Ｖ％以上とすることができる。２Ｗ／Ｖ％以下とすることで、移行効果に優れ、かつ眼刺激性がなくより良好な使用感を得ることができる。

（Ｂ）／（Ａ）で表される、（Ｂ）成分と（Ａ）成分との配合質量比は、エマルション粒子の微粒化効果の点から、３以上が好ましく、６以上がより好ましい。上限は特に限定されないが、移行効果の点から、１２以下が好ましく、１０以下がより好ましい。なお、本発明において、（Ｂ）／（Ａ）はＷ／Ｖ％比であるが、これは質量比と同じである。

［（Ｃ）～（Ｊ）成分］
本発明においては、下記（Ｃ）～（Ｊ）から選ばれる１種又は２種以上を配合することで、エマルション粒子が微粒化されることで組成物の透過率が上がり、組成物の澄明性に優れ、かつ低温保存しても、エマルション粒子の増大を抑制することで、澄明性を維持することができる。

界面活性剤を流動パラフィンが可溶化される量まで配合すれば、組成物の外観澄明性（透過率）が向上するものの、多量の界面活性剤によって可溶化させた流動パラフィンは、涙液油層に移行しにくくなり、涙液油層安定化効果に影響を及ぼす。特定の下記（Ｃ）～（Ｊ）から選ばれる１種又は２種以上を特定量配合することで、流動パラフィンの涙液油層への移行がより促進され、涙液油層安定化効果をより得ることができる。

［（Ｃ）ホウ酸］
（Ｃ）成分の配合量は、組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。低温保存安定性の点から、０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。移行効果の点から、０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．５～２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。総合的には０．１～２Ｗ／Ｖ％が好ましい。

［（Ｄ）ホウ砂］
（Ｄ）成分の配合量は、例えば、水性眼科用組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。低温保存安定性の点から、０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。移行効果の点から、０．０１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。総合的には０．０５～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましい。

［（Ｅ）トロメタモール］
（Ｅ）成分の配合量は、組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．０１～２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。低温保存安定性の点から、０．０１～２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。移行効果の点から、０．０１～２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。総合的には０．０５～１Ｗ／Ｖ％が好ましい。

［（Ｆ）塩化ナトリウム］
（Ｆ）成分の配合量は、組成物中０．００５～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．００５～２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１～２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、０．００５～２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１～１Ｗ／Ｖがより好ましい。移行効果の点から、０．００５～２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００５～１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。総合的には０．００５～１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。

［（Ｇ）エデト酸水和物］
エデト酸水和物としては、エデト酸ナトリウム水和物等が挙げられる。
（Ｇ）成分の配合量は、組成物中０．０５～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．０５～０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０７５～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～０．１Ｗ／Ｖがより好ましい。移行効果の点から、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０５～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましい。総合的には０．０５～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましい。

［（Ｈ）プロピレングリコール］
（Ｈ）成分の配合量は、組成物中０．００５～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．００５～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５～０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。低温保存安定性の点から、０．００５～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～０．２Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。移行効果の点から、０．００５～０．２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。総合的には０．０１～０．１Ｗ／Ｖ％が好ましい。

［（Ｉ）ソルビン酸カリウム］
（Ｉ）成分の配合量は、眼科用組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．０５～１．０Ｗ／Ｖが好ましく、０．１～０．５Ｗ／Ｖがより好ましい。低温保存安定性の点から、０．０５～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。移行効果の点から、０．０５～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．１～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。総合的に０．１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましい。

［（Ｊ）糖類］
（Ｊ）糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース等が挙げられる。これらは、ｄ体、ｌ対又はｄｌ体のいずれでもよい。中でも、ソルビトールが好ましい。（Ｊ）成分の配合量は、組成物中０．０１～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。エマルション粒子の微粒化効果の点から、０．０５～１．０Ｗ／Ｖが好ましく、０．１～０．５Ｗ／Ｖがより好ましい。低温保存安定性の点から、０．０５～１．０Ｗ／Ｖが好ましく、０．１～０．５Ｗ／Ｖがより好ましい。移行効果の点から、０．０５～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．２～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。総合的には、０．１～０．５Ｗ／Ｖ％が好ましい。

（Ｃ）～（Ｊ）の合計配合量は、浸透圧上昇抑制の点から、組成物中０．００５～５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１～２．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。（Ｃ）～（Ｊ）の合計量／（（Ａ）＋（Ｂ））で表される、（Ｃ）～（Ｇ）成分と（Ａ）、（Ｂ）成分との配合質量比は、０．０１以上が好ましく、０．１以上がより好ましく、０．７以上がさらに好ましい。上限は特に限定されないが、通常、６以下が好ましく、４以下がより好ましい。なお、本発明において、（Ｃ）～（Ｊ）の合計量／（（Ａ）＋（Ｂ））はＷ／Ｖ％比であるが、これは質量比と同じである。

［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、流動パラフィン以外の油成分、（Ｂ）成分以外の界面活性剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、防腐剤、薬物等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、それぞれ適量を用いることができる。以下、配合量は配合した場合の量である。

流動パラフィン以外の油成分として、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、酢酸－ｄ－α－トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステル、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール等が挙げられる。流動パラフィン以外の油成分の配合量は、組成物中０．００１～１．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．２５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

（Ｂ）成分以外の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。これらの配合量は、組成物中０．０００１～１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．００５～５Ｗ／Ｖ％であり、さらに好ましくは０．０１～１Ｗ／Ｖ％である。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤の配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明の組成物のｐＨは３．５～９．０が好ましく、５．５～８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（例えば、ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化カリウムを配合し、等張化されていることが好ましい。組成物の対生理食塩水浸透圧比は涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。

安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。移行効果の点から、実質的に含まないことがより好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの配合量は、組成物中０．００１～５Ｗ／Ｖ％が好ましい。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシエチレン安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルへキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤を配合する場合の配合量は、組成物中０．００００１～５Ｗ／Ｖ％とすることができる。塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の防腐剤の配合量は、移行効果の点から、組成物中に０．１Ｗ／Ｖ％以下にすることが好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下にすることがより好ましく、０．００１Ｗ／Ｖ％以下にすることがさらに好ましく、実質的に配合しないことが特に好ましく、配合しなくてもよい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、組成物中０．００１～５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１～１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

［製造方法］
本発明の組成物は、組成物の澄明化の点から、高圧乳化機を用いて製造した高圧乳化物であることが好ましい。高圧乳化物は、本発明では、エマルション粒子を微細化できると共に低温保存安定性が向上する。さらに、高圧乳化の処理回数を減らすことができ、製造性（製造効率）を改善できる。

本発明の組成物の製造方法は具体的に下記の方法が挙げられる。上記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）～（Ｊ）成分から選ばれる１種又は２種以上を混合して、懸濁水溶液を得る方法、（Ａ）成分等の油性成分と（Ｂ）成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化させ、ｐＨ調整後、総体積を水により調製する方法等が挙げられる。さらに、得られたものを高圧乳化機に投入して、高圧乳化させる工程を有することが好ましい。

混合方法は、一般的な混合方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。

高圧乳化前の懸濁水溶液はすみやかに高圧乳化機へ投入する。高圧乳化時間は、投入開始から終了まで１０～３０分が好ましく、１０～１５分がより好ましい。この時間以上とすることで、投入した懸濁水溶液をより均一に乳化できる。なお、乳化終了後は常温のままでよい。

高圧乳化機の噴射圧は、エマルション粒子の微粒化効果を高める点から、１００～２５０ＭＰａが好ましく、１５０～２５０ＭＰａがより好ましく、２００～２５０ＭＰａがさらに好ましい。背圧は、エマルション粒子の微粒化効果を高める点から、１～１０ＭＰａが好ましく、３～１０ＭＰａがより好ましい。パス回数は、エマルション粒子の微粒化効果を高める点から、３回以上が好ましく、５回以上がより好ましい。高圧乳化直後の組成物の温度は。処理効率を高める点から３０℃以上が好ましく、４０℃以上がより好ましい。上限は９０℃以下が好ましく、７０℃以下がより好ましい。

また、得られた組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。

［水性眼科用組成物］
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」である。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし、流動パラフィン移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、組成物中９０．０～９９．３Ｗ／Ｖ％が好ましく、９３．０～９９．０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、９５．０～９７．５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。

本発明の組成物中に含まれるエマルション粒子（（Ａ）成分と（Ｂ）成分の会合体）の製造直後の粒子径は、８６ｎｍ未満が好ましく、７８ｎｍ未満がより好ましく、６９ｎｍ未満がさらに好ましい。低温保存後の粒子径は、１５０ｎｍ以下が好ましく、１２０ｎｍ以下がより好ましく、１００ｎｍ以下がさらに好ましい。

本発明において粒子径とは光子相関法で求めた自己相関関数よりキュムラント法より算出した平均粒子径を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行う。このような装置としては例えば、粒子径測定装置（ＥＬＳＺ－２０００ＺＳ、大塚電子（株）製）にて測定することができる。

低温保存安定性の指標としては、－２０℃で２４時間保存後（低温保存）、室温（２５℃）融解した場合に、保存前に対するエマルション粒子径の変化率（保存後の粒子径／保存前の粒子径）が、２以下が好ましく、１．５以下がより好ましい。

本発明の組成物の透過率とは、具体的には、分光光度計（例えば、ＵＶ－１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率をいう。
製造直後の透過率は、９０％以上が好ましく、９２％以上がより好ましく、９５％以上がさらに好ましい。低温保存後の透過率は、８０％以上が好ましく、９０％以上がより好ましく、９３％以上がさらに好ましい。

本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし流動パラフィン移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う

本発明の水性眼科用組成物は、そのまま液剤としてもよく、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクト取り出し液等が挙げられる。中でも、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズをはずした後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクト取り出し液等のコンタクトレンズ用眼科用組成物として好適である。ソフトコンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、Ｏ₂ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等特に限定されない。

本発明の液体水性眼科用組成物は、点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０～１００μＬを１～３滴、１日につき１～６回点眼することが好ましく、目からあふれ出すことにより涙液油層安定化効果が減ずるおそれがあるため１回につき１０～５０μＬを１～３滴、１日につき１～６回がより好ましい。１回につき１０～３０μＬを１～３滴１日につき１～６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３～６ｍＬ、１日につき３～６回洗眼することが好ましい。

［ドライアイ治療剤］
本発明の本発明の水性眼科用組成物は、優れた涙液油層安定化効果を有するため、ドライアイ治療剤として好適である。有効量、投与方法、製剤化等は上記に記載した通りであり、例えば、流動パラフィン量として成人一人当たり０．０１～０．０５ｍｇを、１日１～６回に分けて、眼に投与する。

［エマルション粒子の微粒化方法］
本発明は、（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、下記、（Ｃ）～（Ｊ）
（Ｃ）ホウ酸
（Ｄ）ホウ砂
（Ｅ）トロメタモール
（Ｆ）塩化ナトリウム
（Ｇ）エデト酸水和物
（Ｈ）プロピレングリコール
（Ｉ）ソルビン酸カリウム
（Ｊ）糖類
から選ばれる１種又は２種以上を配合するエマルション粒子の微粒化方法を提供する。好ましい成分及び配合量は、上記に記載された通りである。

［低温保存安定性］
本発明は、（Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有し、エマルション粒子を含む水性眼科用組成物に、下記（Ｃ）～（Ｊ）
（Ｃ）ホウ酸
（Ｄ）ホウ砂
（Ｅ）トロメタモール
（Ｆ）塩化ナトリウム
（Ｇ）エデト酸水和物
（Ｈ）プロピレングリコール
（Ｉ）ソルビン酸カリウム
（Ｊ）糖類
から選ばれる１種又は２種以上を配合する、水性眼科用組成物を２０℃で２４時間保存後に融解した場合、保存前に対するエマルション粒子の粒子径の変化率を２以下にする方法を提供する。好ましい成分及び配合量は、上記に記載された通りである。これにより、
水性眼科用組成物の低温保存安定性が確認できる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はＷ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）、比率は質量比を示す。

［実施例、比較例］
下記表に記載の（Ｃ）成分等の水性成分を９０ｍＬの水に溶解し、９０℃で１５分間加温混合して水溶液を得た。別途、（Ａ）流動パラフィンと（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油のプレミックスを作製し、９０℃で１５分間加熱混合した。次に、プレミックスを上記水溶液に所定量加え、さらに９０℃で１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、ｐＨ調整を行い、全量が１００ｍＬになるよう水を加えた。さらに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用いて、噴射圧２００ＭＰａ・背圧３ＭＰａにて５回処理を行い、点眼剤（眼科用組成物）を調製した。得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

［エマルション粒子の微粒化］
製造直後の組成物中のエマルション粒子の粒子径を、ＥＬＳＺ－２００ＺＳ、大塚電子（株）製）を用いて室温にて測定した。比較例１（粒子径８６ｎｍ）に対する微粒化効果を以下の基準で評価した。８６ｎｍ未満を合格とする。
［評価基準］
◎：～６９ｎｍ未満（比較例１に対し、２５％以上減少）
○：６９以上７８ｎｍ未満（比較例１に対し、２０～２５％未満）
△：７８以上８６ｎｍ未満（比較例１に対し、１０～２０未満）
×：８６ｎｍ以上

［低温保存安定性評価］
組成物８ｍＬを、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）製の目薬容器１０ｍＬに充填し、－２０℃で２４時間保存後、室温（２５℃）で融解した。エマルション粒子の粒子径を、ＥＬＳＺ－２０００ＺＳ、大塚電子（株）製）を用いて室温にて測定した。
製造直後の粒子径と融解後の粒子径を下記式によって比較し、変化率を下記式に基づき算出し、得られた変化率から、低温保存安定性の結果を下記評価基準で示す。
変化率＝（低温保存・融解後のエマルション粒子の粒子径）／（製造直後のエマルション粒子の粒子径）
２以下を合格とする。
［評価基準］
◎：１．５未満
○：１．５以上１．７未満
△：１．７以上２以下
×：２を超える

［組成物の透過率（％）］
製造直後及び低温保存安定性評価の溶解後の組成物の透過率を、具体的には、分光光度計（ＵＶ－１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率を測定した。

［希釈による流動パラフィンの水面への遊離性試験］
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０～６０μＬを点眼した場合、約１．１２～１．２３倍希釈されることになる。本試験では組成物の涙液希釈による流動パラフィンの水面への遊離性を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約１．２倍で希釈した時の水面上への流動パラフィン遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに組成物を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が１．２倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は１５２ｍｍ²であった。水面上の流動パラフィンの観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、水面に占める油の干渉光の面積の割合を算出し、以下の基準で評価した。なお、いずれの実施例と比較例において非希釈の場合は油の干渉光は観察されなかった。
［評価基準］
◎：流動パラフィンの干渉光が十分に観察される（水面５割以上）。
○：流動パラフィンの干渉光が少量観察される（水面の３割以上５割未満）。
△：流動パラフィンの干渉光がほぼ観察されない（水面の３割未満）。

実施例２３について、下記涙液油層安定性試験を行ったところ、「◎」であった。比較例１は「×」であった。
［涙液油層安定性試験］
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置ＤＲ－１（興和株式会社製）を用いて涙液油層のＢＵＴ（ｂｒｅａｋ ｕｐ ｔｉｍｅ）を測定することで行った。ＤＲ－１は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色または白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者に各点眼剤３０μＬを点眼し１０分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間（油層ＢＵＴ）を測定した。被験者は点眼前の油層ＢＵＴが１０秒以下の人７名１３眼を選択した。結果を７名１３眼の平均値から、下記評価基準で示す。１０秒以下であった油層ＢＵＴは日内や日間変動、流動パラフィンを含まない点眼剤においては１０秒を超えることはなく、１０秒以上への改善は十分な有用性があるものとして可であると判断した。
［評価基準］
◎（優）：油層ＢＵＴが６０秒以上
〇（良）：油層ＢＵＴが３０秒以上６０秒未満
●（可）：油層ＢＵＴが１０秒以上３０秒未満
×（不可）：油層ＢＵＴが１０秒未満

実施例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。表中の各成分の量は純分換算した量である。
流動パラフィン（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易（株）製）（粘度：７４～８８ｍｍ²／ｓ）
ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ユニオックスＣ３５、日油（株）製）
ホウ酸（関東化学（株）製）
ホウ砂（小堺製薬（株）製）
トロメタモール（関東化学（株）製）
エデト酸ナトリウム水和物（クレワットＮ、ナガセケムテックス（株）製）
塩化ナトリウム（富田製薬（株）製）
プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ（株）製）
ソルビン酸カリウム（関東化学（株）製）
ソルビトール（和光純薬工業（株）製）

Claims (10)

1. （Ａ）流動パラフィンと、
   （Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油と、
   下記、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｉ）及び（Ｊ）
   （Ｄ）ホウ砂
   （Ｅ）トロメタモール
   （Ｆ）塩化ナトリウム
   （Ｉ）ソルビン酸カリウム
   （Ｊ）糖類
   から選ばれる１種又は２種以上を含有し、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が３以上１２以下である水性眼科用組成物。
2. 水性眼科用組成物がエマルション粒子を含み、－２０℃で２４時間保存後に融解した場合、エマルション粒子の粒子径の変化率が保存前に対して２以下である請求項１記載の水性眼科用組成物。
3. （Ａ）成分の配合量が水性眼科用組成物中０．０１～０．２５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）成分の配合量が水性眼科用組成物中２Ｗ／Ｖ％以下であり、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｉ）及び（Ｊ）の合計配合量が水性眼科用組成物中０．００５～５Ｗ／Ｖ％である請求項１又は２記載の水性眼科用組成物。
4. 高圧乳化物である請求項１～３のいずれか１項記載の水性眼科用組成物。
5. コンタクトレンズ用である請求項１～４のいずれか１項記載の水性眼科用組成物。
6. ドライアイ治療剤である請求項１～５のいずれか１項記載の水性眼科用組成物。
7. （Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有する水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に、下記（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｉ）及び（Ｊ）
   （Ｄ）ホウ砂
   （Ｅ）トロメタモール
   （Ｆ）塩化ナトリウム
   （Ｉ）ソルビン酸カリウム
   （Ｊ）糖類
   から選ばれる１種又は２種以上を配合し、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比を３以上１２以下にするエマルション粒子の微粒化方法。
8. （Ａ）成分の配合量を水性眼科用組成物中０．０１～０．２５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）成分の配合量を水性眼科用組成物中２Ｗ／Ｖ％以下、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｉ）及び（Ｊ）の合計配合量を水性眼科用組成物中０．００５～５Ｗ／Ｖ％にする、請求項７記載の微粒化方法。
9. （Ａ）流動パラフィンと、（Ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油とを含有し、エマルション粒子を含む水性眼科用組成物に、下記（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｉ）及び（Ｊ）
   （Ｄ）ホウ砂
   （Ｅ）トロメタモール
   （Ｆ）塩化ナトリウム
   （Ｉ）ソルビン酸カリウム
   （Ｊ）糖類
   から選ばれる１種又は２種以上を配合し、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比を３以上１２以下にする、水性眼科用組成物を－２０℃で２４時間保存後に融解した場合、保存前に対するエマルション粒子の粒子径の変化率を２以下にする方法。
10. （Ａ）成分の配合量を水性眼科用組成物中０．０１～０．２５Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）成分の配合量を水性眼科用組成物中２Ｗ／Ｖ％以下、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｉ）及び（Ｊ）の合計配合量を水性眼科用組成物中０．００５～５Ｗ／Ｖ％にする、請求項９記載の変化率を２以下にする方法。