KR20120135011A

KR20120135011A - 안과용 조성물

Info

Publication number: KR20120135011A
Application number: KR1020117031258A
Authority: KR
Inventors: 노부히토 타부치; 치에코 이노우에; 마나부 핫토리; 미유키 미야케; 하즈키 후쿠오카
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2009-06-25
Filing date: 2009-06-25
Publication date: 2012-12-12
Also published as: CN102802619A; KR101702157B1; WO2010150378A1; US20120095097A1; US9012503B2; JPWO2010150378A1; JP5549669B2

Abstract

(A) 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상과, (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, (C) 트로메타몰을 함유하는 안과용 조성물.

Description

안과용 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITION}

본 발명은, 비타민 A를 고농도 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

비타민 A는, 각막?결막이나 피부점막의 각화증 등의 예방이나 치료에 유효한 성분으로서 주목받고 있다. 한편, 지용성 비타민인 비타민 A는, 공기, 광, 열, 산, 금속 이온 등에 매우 민감하고, 특히, 수용액 중에서는 극히 불안정하기 때문에, 점안제 등의 안과용 조성물에 안정되게 배합하는 것은 곤란하였다.

이와 같이 불안정한 비타민 A의 안정화 기술로서는, 종래로부터, 폴리에틸렌 경화피마자유 등의 비이온 계면활성제(예를 들면, 일본 특개평5-331056호 공보 : 특허 문헌 1 참조)나, 소수성 항산화제인 비타민 E류로 안정화하는 방법(예를 들면, 일본 특개평6-247853호 공보 : 특허 문헌 2 참조), 및 용기?포장면으로 부터의 안정화 기술(예를 들면, 일본 특개평6-40907호 공보 : 특허 문헌 3, 일본 특개2003-113078호 공보 : 특허 문헌 4 참조), 고에너지 유화(乳化)에 의해 제조하는 안정화 기술(예를 들면, 일본 특개2002-332225호 공보 : 특허 문헌 5 참조)이 제안되어 있다. 그러나, 종래의 기술에서는, 고농도계(50,000단위 이상)에서는, 의약품에 필요한 레벨의 안정성을 충분히 만족할 수 있는 것이 아니었다. 이상의 것으로부터, 비타민 A 고농도 배합의 안과용 조성물에서의 비타민 A의 안정화를 더욱 높이는 기술이 요망되고 있다.

특허 문헌 1 : 일본 특개평5-331056호 공보 특허 문헌 2 : 일본 특개평6-247853호 공보 특허 문헌 3 : 일본 특개평6-40907호 공보 특허 문헌 4 : 일본 특개2003-113078호 공보 특허 문헌 5 : 일본 특개2002-332225호 공보

본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 비타민 A가 안정화된, 비타민 A 고농도 배합의 안과용 조성물 및 비타민 A의 안정화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상 함유하는 안과용 조성물에, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, 트로메타몰을 배합함에 의해, 비타민 A의 안정성을 현저하게 높일 수 있음을 확인하여 본 발명을 이루는데 이른 것이다.

따라서 본 발명은 하기 안과용 조성물 및 비타민 A의 안정화 방법을 제공한다.

[1]. (A) 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상과, (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, (C) 트로메타몰을 함유하는 안과용 조성물.

[2]. (A)성분의 함유량이, 100,000단위/100㎖ 이상인 [1] 기재의 안과용 조성물.

[3]. (A)성분의 함유량이, 200,000단위/100㎖ 이상인 [1] 기재의 안과용 조성물.

[4]. (A)성분의 함유량이, 300,000단위/100㎖ 이상인 [1] 기재의 안과용 조성물.

[5]. 또한, (D) 항산화제를 함유하는 [1] 내지 [4]의 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

[6]. (D)성분이, 비타민 E 및/또는 디부틸히드록시톨루엔인 [5] 기재의 안과용 조성물.

[7]. (A)성분이, 레티놀팔미틴산 에스테르, 레티놀아세트산 에스테르 또는 레티노인산인 [1] 내지 [6]의 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

[8]. (B) : (C)로 표시되는 (B)성분과 (C)성분의 질량비가, 1 : 30 내지 30 : 1인 [1] 내지 [7]의 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

[9]. 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상 함유하는 안과용 조성물에, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, (C) 트로메타몰을 배합하는 것을 특징으로 하는 비타민 A의 안정화 방법.

본 발명에 의하면, 비타민 A 고농도 배합이라도, 비타민 A가 안정화된 비타민 A 함유 안과용 조성물, 및 비타민 A의 안정화 방법을 제공할 수 있다.

이하, 본 발명에 관해 상세히 설명한다. 본 발명의 안과용 조성물은, (A) 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상과, (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, (C) 트로메타몰을 함유하는 것이다. 또한, 본 발명의 또 다른 과제로서는, 드라이-아이 개선 효과를 갖는 안과용 조성물을 제공하는 것이고, 본 발명의 또 다른 효과는 드라이-아이 개선 효과이다.

(A) 비타민 A

비타민 A로서는, 비타민 A 그 자체 외에, 비타민 A유(油) 등의 비타민 A 함유 혼합물, 비타민 A지방산 에스테르 등의 비타민 A 유도체 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 레티놀팔미틴산 에스테르, 레티놀아세트산 에스테르, 레티놀, 레티노인산, 레티노이드 등을 들 수 있다. 그중에서도, 레티놀팔미틴산 에스테르, 레티놀아세트산 에스테르, 레티노인산이 바람직하다. 레티놀팔미틴산 에스테르는, 통상 100만 내지 180 만 국제단위(이하, 단위 또는 I. U.로 약기한다)의 것이 시판되고 있고, 구체적으로는, 로슈?비타민?재팬주식회사제 「파르미틴산 레티놀」(170만 I. U./g) 등을 들 수 있다.

(A)성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있고, 그 함유량은, 안과용 조성물 전량에 대해 50,000단위/100㎖ 이상이다. 비타민 A는, 각막?결막 손상 치료 효과, 드라이-아이 개선, 피곤한 눈?침침한 눈의 개선 효과를 가지고 있으며, 50,000단위/100㎖ 이상으로 함으로써, 이들 효과를 보다 현저하게 발휘할 수 있다. 이들 효과의 점에서는, (A)성분의 양은 100,000단위/100㎖ 이상이 바람직하고, 200,000단위/100㎖ 이상이 보다 바람직하고, 300,000단위/100㎖ 이상이 보다 바람직하다. 상한은, 안정성의 점에서 500,000단위/100㎖ 이하가 바람직하다. 상기 량을 W(질량)/V(체적)%(g/100㎖)로 나타내면, 배합하는 비타민 A의 단위에도 의하지만, 0.03 내지 0.3W/V%가 바람직하다.

(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜

본 발명에 있어서, (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜을 사용함으로써, 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상 함유하는 안과용 조성물이라도, 그 안정성을 유지할 수 있음과 함께, 눈에 대한 자극성도 적고, 각막 손상 치료 및 드라이-아이 치료 효과가 향상한다. 이들의 효과는, 예를 들면 점안제에 자주 사용되는 소르비탄지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유 등의 계면활성제로는 불충분하다. 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜은 특히 한정되는 것이 아니고, 의약품 첨가물 규격(약첨규)에 기재된 것을 사용할 수 있다. 에틸렌옥시드의 평균 중합도는 4 내지 200이 바람직하고, 20 내지 200이 보다 바람직하고, 프로필렌옥시드의 평균 중합도는 5 내지 100이 바람직하고, 20 내지 70이 보다 바람직하고, 블록 공중합체라도 랜덤 중합체라도 좋다.

구체적으로는, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 : Lutrol F127(BASF제), 유닐부70DP-950B(일유(주)제) 등, 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜(푸루로닉F-87), 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜(푸루로닉F-68, 별명 포로쿠사마188) : 프로논#188P(일유(주)) 등, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜(푸루로닉P123, 별명 포로쿠사마403), 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜(푸루로닉P85) : 프로논#235P(일유(주)) 등, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜(푸루로닉L-44), 테토로닉 등을 들 수 있다. 그중에서도, 폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜이 바람직하다.

(B)성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있고, 그 함유량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.4W/V% 이상이고, 0.4 내지 5W/V%가 바람직하고, 0.5 내지 3W/V%가 보다 바람직하고, 0.6 내지 2W/V%가 더욱 바람직하고, 1 내지 2W/V%가 특히 바람직하다. 0.4W/V% 미만이면, 비타민 A의 가용화가 곤란해지고, 비타민 A의 보존 안정성의 점에서 5W/V% 이하가 바람직하다.

비타민 A 보존 안정화의 관점에서, [(A) 비타민 A단위/100㎖]/[(B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜g/100㎖]로 표시되는 (A)성분과 (B)성분의 비율은, 10,000 내지 150,000이 바람직하고, 15,000 내지 100,000이 보다 바람직하고, 25,000 내지 50,000이 더욱 바람직하다.

(C) 트로메타몰

본 발명의 안과용 조성물에는, 비타민 A의 보존 안정성 향상의 점에서, 트로메타몰을 배합하는 것이 바람직하다. 트로메타몰에 비타민 A의 보존 안정성 향상 효과가 있는 것은, 본 발명자의 새로운 지견이다. 이 메커니즘은 분명하지 않지만, 예를 들면, 이하와 같이도 생각된다. 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜은, 폴리옥시에틸렌(EO)쇄(鎖)와 폴리옥시프로필렌(PO)쇄를 갖는 비이온성 계면활성제이다. EO쇄를 외측, PO쇄를 내측으로 하여 비타민 A를 싸넣어서, 미셀을 형성한다. 트로메타몰이 공존하면, 트로메타몰중에 존재하는 -NH₂기가, EO쇄의 에테르 결합과 직접 결합하기 때문에, 미셀의 구조를 강고하게 한다. 또한 트로메타몰은, 미셀 외측의 EO쇄와도 결합함에 의해, 미셀 구조를 강고하게 하여 자유도를 저하시켜, 그 결과, 미셀 내부의 PO쇄의 분자 운동성을 저하시킨다. 이상의 것으로부터, 트로메타몰은, 비타민 A와 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜로 형성된 미셀의 안정화에 기여하고, 결과로서 비타민 A의 보존 안정성에도 기여한다고 생각된다.

(C) 트로메타몰의 함유량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.01 내지 5W/V%가 바람직하고, 0.05 내지 5W/V%가 보다 바람직하고, 0.1 내지 3W/V%가 더욱 바람직하고, 0.5 내지 2W/V%가 특히 바람직하다. 0.01W/V% 미만이면, 비타민 A의 보존 안정화 효과가 불충분하게 될 우려가 있고, 5W/V%를 초과하면 눈(眼) 자극을 느낄 우려가 있다. 또한, 비타민 A 보존 안정화의 관점에서, (B) : (C)로 표시되는 (B)성분과 (C)성분의 질량비는, 1 : 30 내지 30 : 1이 바람직하고, 1 : 20 내지 20 : 1이 보다 바람직하고, 1 : 10 내지 10 : 1이 보다 바람직하고, 1 : 10 내지 3 : 1이 더욱 바람직하다.

(D) 항산화제

본 발명의 안과용 조성물에는, 비타민 A의 보존 안정성 향상의 점에서, 항산화제를 배합하는 것이 바람직하다. 항산화제로서는, d-α-토코페롤, d-β-토코페롤, d-γ-토코페롤, d-δ-토코페롤, dl-α-토코페롤, 아세트산 d-α-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 아세트산 dl-β-토코페롤, 아세트산 dl-γ-토코페롤, 아세트산 dl-δ-토코페롤, 니코틴산 dl-α-토코페롤 등의 비타민 E류, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 등의 지용성 항산화제, 비타민C, 히드로퀴논, 시스테인, 글루타티온 등의 수용성 항산화제 등을 들 수 있다. 그중에서도, 비타민 E 등의 지용성 항산화제가 바람직하고, 아세트산 d-α-토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔이 보다 바람직하고, 아세트산 d-α-토코페롤 더욱 바람직하다. 또한, 비타민 E 및 디부틸히드록시톨루엔을 병용하는 것도 바람직하다.

항산화제는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있고, 그 함유량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.005 내지 5W/V%가 바람직하고, 이 범위에서 보다 비타민 A의 보존 안정성을 향상시킬 수 있고, 0.005 내지 1W/V%가 보다 바람직하고, 0.005 내지 0.2W/V%가 더욱 바람직하다.

본 발명의 안과용 조성물에는, 상기 성분 외에, 안과용 조성물에 배합하는 각종 성분을, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 배합할 수 있다. 이들의 성분으로서는, 다가알코올, (B)성분 이외의 계면활성제, 완충제, 점조제, 당류, pH 조정제, 방부제, 등장화제(等張化劑), 안정화제, 청량화제, 약물(藥水), 물 등을 들 수 있다. 이들은, 각각 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있고, 적량을 배합할 수 있다.

다가알코올로서는, 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 다가알코올의 함유량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.01 내지 5W/V%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.05 내지 3W/V%이다.

(B)성분 이외의 계면활성제를 병용하여도 좋고, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르(폴리소르베이트80) 등을 들 수 있다. 병용에 의해 안정성이 보다 향상한다. 이들의 함유량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.0001 내지 5W/V%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 내지 3W/V%이다. 또한, 각막?결막 손상 치료 효과, 드라이-아이 치료의 점에서는, 이들의 계면활성제의 양은 적은 쪽이 좋고, 0.5W/V% 이하로 하는 것이 바람직하다.

완충제로서는, 예를 들면, 붕산 또는 그 염(붕사 등), 구연산 또는 그 염(구연산 나트륨 등), 인산 또는 그 염(인산 1수소나트륨 등), 주석산 또는 그 염(주석산 나트륨 등), 글루콘산 또는 그 염(글루콘산 나트륨 등), 아세트산 또는 그 염(아세트산 나트륨 등), 그중에서도, 붕산, 붕사를 병용하면, 특히 높은 방부 효과를 얻을 수 있기 때문에 바람직하다. 완충제의 함유량은, 안과용 조성물 전량에 대해 0.001 내지 10W/V%가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 5W/V%이다. 또한, 붕산, 구연산의 배합에 의해, 보다 비타민 A 안정화를 도모할 수 있다.

점조제로서는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 히알루론산 나트륨, 콘드로이틴황산 나트륨, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머 등을 들 수 있다. 이들을 배합함에 의해, 체류성이 높아지고 각막?결막 손상 치료 효과가 보다 향상한다. 점조화제의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 10W/V%이고, 바람직하게는 0.001 내지 5W/V%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%이다.

당류로서는, 글루코스, 시클로덱스트린, 크실리톨, 소르비톨, 만니톨을 들 수 있다. 또한, 이들은 D체, L체 또는 DL체의 어느 쪽이라도 좋다. 당류의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 10W/V%이고, 바람직하게는 0.005 내지 5W/V%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%이다.

pH 조정제로서는, 무기산 또는 무기알칼리제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 무기산으로서는 (묽은)염산을 들 수 있다. 무기알칼리제로서는, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소나트륨 등을 들 수 있다. 그중에서도, 염산, 수산화 나트륨이 바람직하다. 본 발명의 안과용 조성물의 pH(20℃)는, 4.0 내지 9.0이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5.0 내지 8.0이고, 더욱 바람직하게는 6.0 내지 8.0이다. 또한, 본 발명에 있어서, pH의 측정은 20℃에서 pH 침투압계(HOSM-1, 동아 디케케(주))를 이용하여 행한다. pH 조정제의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.00001 내지 10W/V%이고, 바람직하게는 0.0001 내지 5W/V%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 3W/V%이다.

방부제로서는, 예를 들면, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 소르빈산 또는 그 염, 파라옥시안식향산 에스테르(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등), 글루콘산 크로르헥시딘, 티메로살, 페닐에틸알코올, 염산 알킬디아미노에틸글리신, 염산 폴리헥사니드, 염화 폴리드로늄 등을 들 수 있다. 방부제의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.00001 내지 5W/V%이고, 바람직하게는 0.0001 내지 3W/V%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 2W/V%이다.

또한, 본 발명에서는, 각막?결막 손상 치료 효과 및 드라이-아이 개선의 점에서는, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄으로부터 선택된 카티온성 계면활성제(일부는 카티온성 방부제), 파라옥시안식향산 에스테르(메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등) 및 클로로부탄올로부터 선택되는 소수성 방부제의 함유량을, 0.004W/V% 이하로 하는 것이 바람직하고, 0.003W/V% 이하가 보다 바람직하고, 이들을 함유하지 않고, 무배합으로 하는 것이 더욱 바람직하다. 이들이 각막?결막 손상 치료 효과를 저해하는 기구는 분명하지 않지만, 하기와 같이도 생각된다. (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜은, EO쇄를 외측, PO쇄를 내측으로 하여 비타민 A를 싸넣어서 미셀을 형성한다. 이 미셀이 각막 표면에 흡착하고, 각막 내부에 비타민 A가 흡수된다. 카티온성 계면활성제는 계면활성 기능에 의해, 또한 소수성 방부제는 소수성이 높음에 의해, 미셀 표면의 상태를 바꾸어 버리기 때문에, 비타민 A의 각막에의 흡착이 저해되고, 그 결과, 각막?결막 손상 치료 효과 및 드라이-아이 개선을 저해하는 것으로 생각된다. 한편, 소르빈산 또는 그 염 등의 친수성이 높은 것은, 미셀 표면의 상태에 영향을 주지 않기 때문에, 비타민 A의 흡수 촉진 효과를 저해하지 않는다. 또한, 상기 성분은 방부제의 일부이지만, 방부제 무배합으로 한 경우의 방부력은, 에데트산 나트륨, 붕산 및 트로메타몰로부터 1종 이상, 알맞게는 2종 이상 조합시켜서 배합하면 좋다. 또한, 유닛-도즈 용기, 필터부착 기로한 경우에도, 방부제 무배합으로 할 수 있다.

등장화제로서는, 예를 들면, 염화 나트륨, 염화 칼륨 등을 들 수 있다. 등장화제의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 5W/V%, 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2W/V%이다.

안정화제로서는, 예를 들면, 에데트산 나트륨, 시클로덱스트린, 아황산염, 디부틸히드록시톨루엔 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에서는, 안정화제를 배합하면, 더욱 비타민 A의 안정성이 향상한다. 안정화제의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 예를 들면 0.001 내지 5W/V%이고, 바람직하게는 0.01 내지 3W/V%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2W/V%이다.

청량화제로서는, 예를 들면, 멘톨, 캠퍼, 보르네올, 게라니올, 리날로올, 시네올 등을 들 수 있다. 청량화제의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 화합물의 총량으로서, 0.0001 내지 5W/V%가 바람직하고, 0.001 내지 2W/V%가 보다 바람직하고, 0.005 내지 1W/V%가 더욱 바람직하고, 0.007 내지 0.8W/V%가 특히 바람직하다.

약물(약학적 유효 성분)로서는, 예를 들면, 충혈 제거제(예를 들면, 염산 나파졸린, 염산 테트라히드로졸린, 염산 페닐레프린, 에피네프린, 염산 에페드린, dl-염산 메틸에페드린, 질산 테트라히드로졸린, 질산 나파졸린 등), 소염?수렴제(예를 들면, 메틸황산 네오스티그민, ε-아미노카프로산, 알란토인, 염화 베르베린, 황산 아연, 젖산 아연, 염화 리소자임, 글리시리진산 2칼륨, 글리시리진산 암모늄, 글리시레틴산, 살리실산 메틸, 트라넥삼산, 아즐렌술폰산 나트륨 등), 항히스타민제(예를 들면, 염산 이프로헵틴, 염산 디펜히드라민, 디펜히드라민, 염산 이소티펜딜, 말레인산 클로르페니라민 등), 수용성 비타민(활성형 비타민B₂, 비타민B₆, 비타민B₁₂ 등), 아미노산(예를 들면, L-아스파라긴산 칼륨, L-아스파라긴산 마그네슘, 아미노에틸술폰산, 콘드로이틴황산 나트륨 등), 술파제, 살균제(예를 들면, 유황, 이소프로필메틸페놀, 히노기티올 등), 항알레르기제(크로모글릭산, 푸마르산 케토티펜, 트라닐라스트 등), 국소 마취제(예를 들면, 리도카인, 염산 리도카인, 염산 프로카인, 염산 디부카인 등), 산동제(散瞳劑)(염산 시클로펜톨레이트, 트로피카미드 등), 백내장 치료제(피레녹신, 글루타티온 등)를 적절히 배합할 수 있다.

이들의 성분의 함유량은, 제제의 종류, 약물의 종류 등에 응하여 적절히 선택되고, 각종 성분의 함유량은 해당 기술 분야에서 이미 알려져 있다. 예를 들면, 안과용 조성물 전량에 대해 0.0001 내지 30W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 10W/V%의 범위로부터 적절히 선택할 수 있다. 보다 구체적으로는, 각 성분의 안과용 조성물 전량에 대한 함유량은, 이하와 같다.

충혈 제거제라면, 예를 들면, 0.0001 내지 0.5W/V%, 바람직하게는 0.0005 내지 0.3W/V%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 0.1W/V%이다.

소염?수렴제라면, 예를 들면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.0001 내지 5W/V%이다.

항히스타민제라면, 예를 들면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 5W/V%이다.

수용성 비타민이라면, 예를 들면, 0.0001 내지 1W/V%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.5W/V%이다.

아미노산이라면, 예를 들면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 3W/V%이다.

술파제, 살균제라면, 예를 들면, 0.00001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.0001 내지 10W/V%이다.

항알레르기제라면, 예를 들면, 0.0001 내지 10W/V%, 바람직하게는 0.001 내지 5W/V%이다.

국소 마취제, 산동제, 백내장 치료제라면, 예를 들면, 0.001 내지 1W/V%, 바람직하게는 0.005 내지 1W/V%이다.

본 발명의 안과용 조성물은, 그대로 액제로 하여도 좋고, 현탁제, 겔제 등으로 조제하여도 좋다. 사용 형태로서는, 구체적으로는, 점안제(예를 들면, 일반용 점안제, 콘택트 렌즈용 점안제 등), 세안제(일반용 세안제, 콘택트 렌즈를 뺀 후에 사용하는 세안제 등), 콘택트 렌즈 장착액, 콘택트 렌즈 분리액 등을 들 수 있다.

본 발명의 안과용 조성물은 액상으로서, 점안제의 경우, 점도는 1 내지 100mPa?s가 바람직하고, 1 내지 50mPa?s가 보다 바람직하고, 1 내지 30mPa?s가 더욱 바람직하다. 또한, 점도 측정은 20℃에서 E형 점토계(VISCONIC ELD-R, 도쿄 계기(주))를 이용하여 행한다.

본 발명의 안과용 조성물은, 그 조제 방법에 관해서는 특히 제한되는 것이 아니지만, 예를 들면, 비타민 A를 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜로 멸균 정제수에 가용화하고, 뒤이어, 트로메타몰, 각 배합 성분을 가하고 pH를 조정하여 얻을 수 있다. 그 후, 적당한 용기, 예를 들면 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 용기 등에 무균(無菌) 충전할 수 있다.

본 발명에 의하면, 비타민 A 50,000단위/100㎖ 이상 배합하여도, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜, 트로메타몰을 배합함에 의해 비타민 A의 안정화를 도모할 수 있다.

본 발명의 비타민 A의 안정화 방법은, 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상 함유하는 안과용 조성물에, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, (C) 트로메타몰을 배합하는 비타민 A의 안정화 방법이고, 알맞은 성분, 함유량 등은 상기 안과용 조성물과 마찬가지이다. 또한, 본 발명은, 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상 함유하는 안과용 조성물 배합용이고, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 및 트로메타몰으로 이루어지는 상기 비타민 A의 안정화제를 제공할 수 있다. 이 경우, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜은, 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상 함유하는 안과용 조성물에 0.4W/V% 이상이 되는 양을 배합한다.

또한, 본 발명은 비타민 A를 고농도로 배합함에 의해, 더욱 효과가 발휘되는 각막 손상 치료용 안과용 조성물이나, 드라이-아이 치료제로서 알맞다. 또한, 드라이-아이는, 누액(淚液)의 질적 또는 양적 이상에 의해, 안구 표면상의 각결막(角結膜)이 장애를 받은 상태인 것을 말한다. 누액은 유층(油層), 수층(水層) 및 무틴층의 3층으로 구성되어 있고, 이 3층 구조의 질적 양적 밸런스가 파괴됨으로써 누액이 불안정으로 되고, 각막에 장애가 생기고, 드라이-아이가 야기된다. 드라이-아이 치료에서는, 이 누액의 유층, 수층, 무틴층의 3층 구조를 회복시키는 것 및 각막 장애를 치료하는 것이 중요해진다. 또한, 콘택트 렌즈 사용자는 드라이-아이가 되기 쉽기 때문에, 본 발명의 안과용 조성물은, 콘택트 렌즈용 점안제, 콘택트 렌즈를 뺀 후에 사용하는 세안제, 콘택트 렌즈 장착액, 콘택트 렌즈 분리액 등으로서 알맞다. 드라이-아이 치료제로서 사용하는 경우는, 1회 30 내지 60㎕, 1일 3 내지 6회를 점안함에 의해, 그 효과를 보다 발휘할 수 있다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예를 나타내여, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기한 실시예로 제한되는 것이 아니다. 또한, 표중의 량은, 기타는 성분의 순분량(純分量)이다.

[실시예 1 내지 28, 비교예 1 내지 5]

표 1 내지 7에 표시하는 조성의 안과용 조성물(점안제)을, 비타민 A, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜, 필요에 응하여 항산화제를 85℃로 예비 용해하고, 그 예비 용해물을 85℃에 가온한 멸균 정제수에 가용화하고, 냉각 후, 트로메타몰 등의 수용성 배합 성분을 가하고, pH(20℃)를 7.0로 조정하여 안과용 조성물을 얻었다. 얻어진 안과용 조성물 15㎖을, 15㎖용 점안 용기(폴리에틸렌테레프탈레이트제)에 충전하였다. 실시예의 안과용 조성물은 충분한 방부력을 갖고 있다.

<레티놀팔미틴산 에스테르 잔존률(%)>

안과용 조성물중의 레티놀팔미틴산 에스테르 함량을, 제조 직후 및 40℃?75%RH로 6개월 보존 후(과혹(過酷) 시험)에 측정하였다. 측정은, 고속 액체 크로마토 그래프법을 사용하여 측정을 행하였다. 얻어진 레티놀팔미틴산 에스테르 함량으로부터, 하기 식에 의거하여, 레티놀팔미틴산 에스테르 잔존률(%)을 산출하였다.

레티놀팔미틴산 에스테르 잔존률(%)=보존 후의 레티놀팔미틴산 에스테르 함량/제조 직후의 레티놀팔미틴산 에스테르 함량×100

[비교예 6, 7]

표 8에 표시하는 조성의 안과용 조성물(점안제)을 실시예 1에 준하여 조제하고, 하기 방법으로 각막?결막 손상 치료 효과 및 눈 자극성을 평가하고, 드라이-아이 치료의 지표로 하였다. 결과를 실시예 1의 결과와 함께 표중에 표시한다.

<각막?결막 손상 치료 효과>

헵탄올 처리 토끼 각막?결막 표피 장애 모델을 사용한 각막?결막 손상 치료 효과 시험

토끼에게 헵탄올 처리(헵탄올/에탄올=8 : 2 혼액을 편안(片眼) 200㎕ 적하) 행하여, 토끼의 각막?결막 표피에 장애를 준 모델을 제작하였다. 그 후, 시료를 11일간(6회(100㎕/회)/일) 연속하여 점안하였다. 점안 기간중, 정기적으로 플루오레세인 염색(2%플루오레세인 편안 50㎕ 적하)을 행하고, 각막?결막 손상 치료 효과를, Lenp 판정 기준에 따라, 15점 만점(헵탄올 처리 직후의 스코어를 15점으로 하고, 개선을 향함에 따라 스코어는 감소한다)으로 평가하였다. 5일째의 평가 결과를 표시한다.

<눈 자극성>

토끼에게, 50㎕/회, 5분 간격으로 15회의 초빈회(超頻回) 점안 시험을 실시하였다.

15회 점안 후, 플루오레세인 염색(2%플루오레세인 편안 50㎕ 적하)을 행하여, 각막 손상 범위를 하기 기준에 의해 평가하였다.

평점 4 : 각막 전체의 면적의 2/3 이상에 염색을 인정한다

평점 3 : 각막 전체의 면적의 1/3 이상 2/3 미만에 염색을 인정한다

평점 2 : 각막 전체의 면적의 1/3 미만에 염색을 인정한다

평점 1 : 약간의 염색을 인정한다

평점 0 : 염색을 인정하지 않는다

[실시예 29 내지 33]

표 9의 안과용 조성물을, 실시예 1에 준하여 조제하고, 상기 방법으로 레티놀팔미틴산 에스테르 잔존률, 각막?결막 손상 치료 효과 및 눈 자극성을 평가하였다. 결과를 표중에 병기한다.

실시예에서 사용한 원료를 나타낸다.

폴리옥시에틸렌(200)폴리옥시프로필렌(70)글리콜 :

유나루브70DP-950B, 약첨규, 일유(주) 또는 Lutrol F127, 약첨규, BASF(주)

폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 :

프로논#188P, 약첨규, 일유(주)

폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜 :

프로논#235P, 약첨규, 일유(주)

폴리옥시에틸렌 경화피마자유60 :

HCO-60(의약용), 약첨규, 닛꼬 케미칼주(주)

폴리솔베토80 :

레오돌TW-0120V, 일국, 가오(주)

히프로멜로스 :

메토로주65SH-4000, 일국, 신에쓰 화학공업(주)

폴리비닐피롤리돈 :

코리돈90F, 일국, BASF

Claims

(A) 비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상과, (B) 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, (C) 트로메타몰을 함유하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제 1항에 있어서,
(A)성분의 함유량이, 100,000단위/100㎖ 이상인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제 1항에 있어서,
(A)성분의 함유량이, 200,000단위/100㎖ 이상인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제 1항에 있어서,
(A)성분의 함유량이, 300,000단위/100㎖ 이상인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
또한, (D) 항산화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제 5항에 있어서,
(D)성분이, 비타민 E 및/또는 디부틸히드록시톨루엔인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
(A)성분이, 레티놀팔미틴산 에스테르, 레티놀아세트산 에스테르 또는 레티노인산인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
(B) : (C)로 표시되는 (B)성분과 (C)성분의 질량비가, 1 : 30 내지 30 : 1인 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
비타민 A를 50,000단위/100㎖ 이상 함유하는 안과용 조성물에, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 0.4W/V% 이상과, (C) 트로메타몰을 배합하는 것을 특징으로 하는 비타민 A의 안정화 방법.