JP5176132B2

JP5176132B2 - 眼科用剤

Info

Publication number: JP5176132B2
Application number: JP2007238901A
Authority: JP
Inventors: 剛宇水; かおり木村; 大輔大里
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-09-14
Filing date: 2007-09-14
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2027-09-14
Also published as: JP2008094839A

Description

本発明は、ビタミンＡ類を配合した澄明な眼科用剤に関する。

ビタミンＡ類は、生体機能の維持に必須の成分であるが、特に目の機能維持に重要である。ビタミンＡ類が欠乏することにより、夜盲症、角結膜乾燥症などの種々の眼病が生じてしまうことが知られている。そのため、ビタミンＡ類を眼科用剤として補給することが試みられているが、ビタミンＡ類は酸化分解、加熱分解、光分解が生じることが知られており、安定性の悪い物質であることが知られている。ビタミンＡ類の酸化分解を抑制し安定性を向上させるために、抗酸化剤を配合する技術（特許文献１、２参照）、脱酸素剤を配合する技術（特許文献３参照）、容器に不活性ガスを充填する技術（特許文献４及び５参照）等が知られている。また、特殊な容器を用いて、ビタミンＡ類の光分解を抑える技術（特許文献６参照）が知られている。さらに、これらと異なる技術として、流動パラフィンを配合し、乳化型点眼剤としてビタミンＡ類を安定化する技術（特許文献７参照）も知られている。しかし、乳化型とすると外観が白濁し、点眼する際の使用感が悪く、また眼科用剤の品質管理上不溶性異物の確認が困難となる等の欠点があった。なお、特許文献７にはビタミンＡ類と流動パラフィンを配合した処方が開示されているが、流動パラフィンの配合量は１〜４％が良いとされている。しかし、この配合量では乳化型とすることが必須であり、外観が白濁した液剤となってしまう。また、乳化型とすれば安定性は良いものの、外観が澄明な可溶化型とすると安定性が悪い旨が記載されている。

特開平5-17350 特開2001-72584 特許第3199475 特開平11-292151 特開2003-113078 特開平7-33650 特許第2827295

本発明の目的は、ビタミンＡ類を安定に配合し、かつ、外観が澄明な眼科用剤を提供することにある。

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究した結果、ビタミンＡ類と共に特定の流動パラフィンを特定の割合で配合することにより、ビタミンＡ類が安定化し、かつ外観が澄明となることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は
（１）（ａ）ビタミンＡ類、（ｂ）眼科用剤中０．００５〜０．１５w/v％の配合量の、37．8℃における粘度が９０mm²/ｓ未満の流動パラフィン、及び、（ｃ）非イオン界面活性剤、を配合したことを特徴とする眼科用剤、
（２）ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである（１）記載の眼科用剤、
（３）非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である（１）記載の眼科用剤、
である。

本発明の眼科用剤は、その外観が澄明であり、ビタミンＡ類を長期間安定に保存できることがわかった。

本発明に用いることができるビタミンＡ類としては、薬理学的または生理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましいものとしてパルミチン酸レチノール、及び酢酸レチノールが挙げられる。

ビタミンＡ類の配合量は眼科用剤中０．００５〜０．０５ｗ/ｖ％が好ましい。ビタミンＡ類の配合量が少ないと薬効が不十分であり、配合量が多いと澄明な外観の維持が困難になるからである。

本発明に用いることができる非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシル３５ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート類）、ポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロクサマー類）、エチレンジアミンのポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（ポロキサミン類）、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル類、ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルなどが挙げられる。これらの中でも好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンヒマシ油類又はポロクサマー類であり、特に好ましくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である。ここで、非イオン界面活性剤の表記において、括弧内の数字は付加モル数を表す。

本発明で非イオン界面活性剤の配合量は眼科用剤中０．１〜１．０ｗ/ｖ％が好ましい。

本発明の眼科用剤に用いることができる流動パラフィンとしては３７．８℃における粘度が９０mm²/ｓ未満である必要があり、具体的にはハイコール（商品名：カネダ株式会社製）、ホワイトミネラルオイル（商品名：クロンプトン社製）、オリエンタル薬品工業社製の流動パラフィン等の該当する粘度のものを適宜選択して使用することができる。

流動パラフィンの配合量は眼科用剤中０．００５〜０．１５w/v％の必要があり、好ましくは０．０１０〜０．１０ｗ/ｖ％である。流動パラフィンの配合量が少ないとビタミンＡの安定化が不十分であり、配合量が多いと眼科用剤の外観が白濁し、ビタミンＡの安定性も悪くなるからである。

本発明で粘度とは第１５改正日本薬局方一般試験法粘度測定法第一法に準じて測定した数値である。

本発明の眼科用剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて、医薬上許容される他の成分を配合することができ、例えば、イプシロンアミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等の抗炎症薬、スルファメトキサゾールナトリウム等のサルファ剤、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ナファゾリン等の血管収縮薬、塩酸ピリドキシン、リン酸リボフラビン、シアノコバラミン、パンテノール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酢酸ｄ-αトコフェロール等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等のピント調節薬、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アスパラギン酸カリウム等のアミノ酸類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の無機塩、その他基剤成分として、エデト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ホウ砂、ホウ酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトールを挙げることができる。なお、眼科用剤を製造する際には、塩化ナトリウム、グリセリン等で浸透圧を調整するのが一般的である。また、本発明の効果は浸透圧には影響されないと考えられる。

本願発明で眼科用剤とは、点眼剤又は洗眼剤である。

本発明の眼科用剤は、従来の方法で製造・調製することができ、点眼剤は、１日１回から数回、１回１滴から数滴投与することができ、洗眼剤は、１日１回から数回、眼の洗浄をする。

実施例
以下に本発明に係る眼科用剤の製造工程を示す。なお、本実施例では点眼剤として用いている。また流動パラフィンとしてはカネダ株式会社製のハイコール（商品名）を用いた。それぞれの３７．８℃における粘度は、ハイコールＭ−２０２は４３．０〜４７．５mm²／ｓ、ハイコールＭ−３５２は７４．０〜８８．０mm²／ｓ、ハイコールＭ−５０２は９８．０〜１２５．０mm²／ｓである。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ−２０２）０．００５ｇ、クエン酸０．０４３ｇ、クエン酸ナトリウム０．０８７ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。その後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は澄明であった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ−２０２）０．０１ｇ、クエン酸０．０４３ｇ、クエン酸ナトリウム０．０８７ｇ、塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は澄明であった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ−２０２）０．０５ｇ、クエン酸０．０４３ｇ、クエン酸ナトリウム０．０８７ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は澄明であった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ−３５２）０．０２ｇ、クエン酸０．０４３ｇ、クエン酸ナトリウム０．０８７ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は澄明であった。

精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、酢酸ｄ-αトコフェロール０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、アミノエチルスルホン酸１．０ｇ、アスパラギン酸カリウム１．０ｇ、硫酸亜鉛０．２５ｇ、ｌ−メントール０．０１５ｇ、ｄｌ−カンフル０．０１０ｇ、ゲラニオール０．００５ｇ、クロロブタノール０．０８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．００５ｇ，エデト酸二ナトリウム０．０６ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ−２０２）０．０６ｇ、ホウ酸０．５ｇ、ホウシャ０．０３５ｇ、クエン酸０．０１０ｇ、クエン酸ナトリウム０．１００ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．０１０ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は澄明であった。

[比較例１]（流動パラフィン抜き処方）
精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、クエン酸０．０４３ｇ、クエン酸ナトリウム０．０８７ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は澄明であった。

[比較例２]（流動パラフィン増量処方）
精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ−２０２）０．２ｇ、クエン酸０．０４３ｇ、クエン酸ナトリウム０．０８７ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。この時点で外観は白濁しているが、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は白濁したままであった。

[比較例３]（流動パラフィン種類違い処方）
精製水（８５mL）にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を０．５ｇ、パルミチン酸レチノール０．０３７ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ−５０２）０．０５ｇ、クエン酸０．０４３ｇ、クエン酸ナトリウム０．０８７ｇ及び塩化ベンザルコニウム０．００５ｇを溶解させ、全量を１００mLとした。この時点で外観は白濁しているが、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。外観は白濁したままであった。

[試験例１]
実施例及び比較例で得た点眼剤の調整直後の外観を観察した。またこれらをガラスアンプルに充填し、６５℃に保存した時のパルミチン酸レチノールの残存量を高速液体クロマトグラフ法で測定した。結果を表1に示した。表中「実」は実施例、「比」は比較例を示し、処方の数値は「mg/１００mL」で示した。

本発明によりビタミンＡ類を配合しても、ビタミンＡ類の安定性が向上され外観が澄明であったので、医薬品、医薬部外品等の点眼剤、洗眼剤として有効である。

Claims

（ａ）ビタミンＡ類、（ｂ）眼科用剤中０．００５〜０．１５w/v％の配合量の、37．8℃における粘度が９０mm²/ｓ未満の流動パラフィン、及び、（ｃ）非イオン界面活性剤、を配合したことを特徴とする眼科用剤。
ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである請求項１記載の眼科用剤。
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項１記載の眼科用剤。