WO2021246172A1 - 眼科用組成物、ならびに光安定化方法及び変色抑制方法 - Google Patents

眼科用組成物、ならびに光安定化方法及び変色抑制方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2021246172A1
WO2021246172A1 PCT/JP2021/018927 JP2021018927W WO2021246172A1 WO 2021246172 A1 WO2021246172 A1 WO 2021246172A1 JP 2021018927 W JP2021018927 W JP 2021018927W WO 2021246172 A1 WO2021246172 A1 WO 2021246172A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ophthalmic composition
preferable
acid
salt
component
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/018927
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
恭平 椛嶋
花奈 田中
真嘉 大石
圭祐 渡邊
Original Assignee
ライオン株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ライオン株式会社 filed Critical ライオン株式会社
Publication of WO2021246172A1 publication Critical patent/WO2021246172A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition containing phenylephrine or a salt thereof, and a method for suppressing discoloration and a method for photostabilizing.
  • Phenylephrine is a component known as an adrenergic ⁇ 1 receptor agonist. Further, phenylephrine has been clarified to have a tear film stabilizing effect and a mybum secretion promoting effect, and is expected as a therapeutic agent for dry eye.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-33327.
  • Vitamin E is a useful component as an antioxidant component and the like.
  • phenylephrine or a salt thereof and (B) vitamin E are combined in a composition, the component (A) becomes unstable and the discoloration of the composition is promoted when exposed to light. Problems have arisen.
  • An object of the present invention is to solve the above problems.
  • the present inventors have added (C) boric acid and trometamol to an ophthalmic composition containing (A) phenyleffrin or a salt thereof and a specific amount (B) vitamin E. , Edetoic acid, phosphoric acid, citric acid and their salts, and one or more selected from borax, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide. It was found that the above can be solved, and the present invention was made.
  • the present invention provides the following invention.
  • 1. (A) Phenylephrine or its salt, (B) Vitamin E: 0.020 w / v% or more, and (C) boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and their salts, and borax, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, An ophthalmic composition containing one or more selected from terpenoids, antihistamine components and mucopolysaccharides. 2. 2. 1. The ophthalmic composition according to 1, wherein the content mass ratio represented by (B) / (A) is 0.4 or more. 3. 3. 3. 3.
  • an ophthalmic composition containing (A) phenilefurin or a salt thereof, and (B) vitamin E: 0.020 w / v% or more, (C) boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and theirs.
  • a method for photostabilizing the above-mentioned ophthalmic composition which comprises a salt and one or more selected from borax, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide. 4.
  • ophthalmic composition containing (A) phenilefurin or a salt thereof, and (B) vitamin E: 0.020 w / v% or more, (C) boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and theirs.
  • the method for photostabilizing the component (A) above which comprises a salt, and one or more selected from boric acid, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide. 5.
  • an ophthalmic composition containing (A) phenilefurin or a salt thereof, and (B) vitamin E: 0.020 w / v% or more, (C) boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and theirs.
  • a method for suppressing discoloration of the above-mentioned ophthalmic composition which comprises a salt, and one or more selected from borax, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide.
  • the (A) component is destabilized and the ophthalmic composition is exposed to light. It is possible to provide an ophthalmic composition in which discoloration is suppressed.
  • the component (A) is one or more selected from phenylephrine and a salt thereof, and one or more can be used alone or in combination of two or more as appropriate.
  • the phenylephrine salt include pharmaceutically acceptable salts such as phenylephrine hydrochloride and phenylephrine acetate.
  • the blending amount of the component (A) is preferably 0.01 to 5 w / v% (mass / volume%, g / 100 mL, the same applies hereinafter), more preferably 0.02 to 1 w / v% in the ophthalmic composition. It is more preferably 0.05 to 0.2 w / v%, and particularly preferably 0.05 to 0.1 w / v%.
  • the content is 0.01 w / v% or more, the vasoconstriction effect, the mydriasis effect, and the mybam secretion promoting effect are more exhibited, and the above-mentioned problems are more likely to occur.
  • the component (C) suppresses the destabilization of the component (A) and the discoloration of the ophthalmic composition due to light exposure. (Hereinafter, it may be simply referred to as a light stabilizing effect).
  • the component (B) is vitamin E, and is used to collectively refer to, for example, tocopherol, tocotrienol, salts thereof, and derivatives (esters). Specifically, for example, there are d- ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol and the like, and examples of these derivatives include vitamin E acetate (tocopherol acetate). , Vitamin E nicotinic acid ester, Vitamin E succinic acid ester, Vitamin E linolenic acid ester and the like, and can be used alone or in combination of two or more. Of these, tocopherol acetate (d- ⁇ -tocopherol acetate, dl- ⁇ -tocopherol acetate, etc.) is preferable.
  • the blending amount of the component (B) is 0.020 w / v% or more in the ophthalmic composition, preferably 0.020 to 0.1 w / v%, and more preferably 0.025 to 0.1 w / v%. , 0.03 to 0.05 w / v% is more preferable.
  • the content is 0.020 w / v% or more, the effect of the component (B) blending is likely to be exhibited, and the above-mentioned problems are likely to occur.
  • the range By setting the range to a more preferable range, the light stabilizing effect of the component (C) is more exhibited.
  • the content mass ratio represented by (B) / (A) is preferably 0.4 or more, more preferably 0.4 to 1.
  • this content mass ratio is 0.4 or more, the effects of the components (A) and (B) are likely to be exhibited, and the above-mentioned problems are likely to occur.
  • the value is 1 or less, the light stabilizing effect of the component (C) is more exhibited.
  • the ratio is a w / v% ratio, it is the same value as the mass ratio.
  • the component (C) is selected from boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and salts thereof, and borax, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide. It is more than one kind and can be used alone or in combination of two or more kinds. A light stabilizing effect can be obtained by blending the component (C).
  • Examples of edetonic acid and salts thereof include sodium edetate, sodium edetate hydrate and the like.
  • Examples of phosphoric acid and salts thereof include sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate and the like.
  • Examples of citric acid and salts thereof include sodium citrate, citric acid monohydrate and the like.
  • Examples of the polyhydric alcohol include glycerin, propylene glycol, butylene glycol, polyethylene glycol and the like, and propylene glycol is preferable.
  • Examples of the terpenoid include menthol, camphor, borneol, geraniol, cineole, linalool and the like, and may be d-form, l-form or dl-form, and l-menthol is preferable.
  • Examples of the antihistamine component include chlorpheniramine and a salt thereof, diphenhydramine and a salt thereof, and chlorpheniramine maleate is preferable.
  • Examples of the mucopolysaccharide include chondroitin sulfate ester and a salt thereof, hyaluronic acid and a salt thereof, and sodium chondroitin sulfate is preferable.
  • the blending amount of the component (C) is appropriately selected in the range of 0.001 to 5 w / v% in the ophthalmic composition.
  • the preferred range of each component is as follows.
  • the blending amount of boric acid and a salt thereof is preferably 0.1 to 5 w / v%, more preferably 0.2 to 3 w / v%, still more preferably 0.5 to 2 w / v% in the ophthalmic composition.
  • the blending amount of tromethamol and a salt thereof is preferably 0.01 to 2 w / v%, more preferably 0.03 to 1.5 w / v%, still more preferably 0.05 to 1 w / v% in the ophthalmic composition. ..
  • the blending amount of edetic acid and its salt is preferably 0.001 to 0.2 w / v%, more preferably 0.005 to 0.15 w / v%, and 0.01 to 0.1 w / v% in the ophthalmic composition. v% is more preferred.
  • the blending amount of phosphoric acid and a salt thereof is preferably 0.05 to 2.0 w / v%, more preferably 0.1 to 1.5 w / v%, and 0.1 to 0.8 w / v% in the ophthalmic composition. v% is more preferable, and 0.2 to 0.5 w / v% is particularly preferable.
  • the blending amount of citric acid and its salt is preferably 0.01 to 1 w / v%, more preferably 0.05 to 0.5 w / v%, and 0.1 to 0.2 w / v% in the ophthalmic composition. Is even more preferable.
  • the blending amount of borax is preferably 0.01 to 2 w / v%, more preferably 0.02 to 1.0 w / v%, still more preferably 0.05 to 0.6 w / v% in the ophthalmic composition. ..
  • the blending amount of sodium chloride and potassium chloride is preferably 0.01 to 2 w / v%, more preferably 0.05 to 1.5 w / v%, and further preferably 0.1 to 1 w / v% in the ophthalmic composition. It is preferable, and 0.1 to 0.5 w / v% is particularly preferable.
  • the blending amount of the polyhydric alcohol is preferably 0.1 to 5 w / v%, more preferably 0.2 to 3 w / v%, still more preferably 0.5 to 2 w / v% in the ophthalmic composition.
  • the blending amount of the terpenoid is preferably 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.002 to 0.05 w / v%, and further preferably 0.003 to 0.03 w / v% in the ophthalmic composition.
  • the blending amount of the antihistamine component is preferably 0.001 to 0.1 w / v%, more preferably 0.003 to 0.08 w / v%, and 0.005 to 0.05 w / v% in the ophthalmic composition. Is even more preferable.
  • the blending amount of the mucopolysaccharide is preferably 0.01 to 1 w / v%, more preferably 0.02 to 0.9 / v%, still more preferably 0.03 to 0.8 w / v% in the ophthalmic composition. ..
  • the content mass ratio represented by (C) / (A) is appropriately selected in the range of 0.01 to 50 from the viewpoint of the light stabilizing effect, and the preferable range of each component is as follows.
  • 1 to 50 is preferable, 2 to 30 is more preferable, and 5 to 20 is even more preferable.
  • torometamol 0.1 to 30 is preferable, 0.3 to 20 is more preferable, and 0.5 to 10 is even more preferable.
  • 0.01 to 5 is preferable, 0.05 to 1.5 is more preferable, and 0.1 to 1 is further preferable.
  • 0.5 to 20 is preferable, 1 to 15 is more preferable, 1 to 8 is further preferable, and 2 to 5 is particularly preferable.
  • 0.1 to 10 is preferable, 0.5 to 5 is more preferable, and 1 to 2 is further preferable.
  • borax 0.1 to 20 is preferable, 0.2 to 10 is more preferable, and 0.5 to 6 is even more preferable.
  • sodium chloride and potassium chloride 0.1 to 20 is preferable, 0.5 to 15 is more preferable, 1 to 10 is further preferable, and 1 to 5 is particularly preferable.
  • a polyhydric alcohol 1 to 50 is preferable, 2 to 30 is more preferable, and 5 to 20 is even more preferable.
  • 0.01 to 1 is preferable, 0.02 to 0.5 is more preferable, and 0.03 to 0.3 is even more preferable.
  • 0.01 to 1 is preferable, 0.03 to 0.8 is more preferable, and 0.05 to 0.5 is further preferable.
  • mucopolysaccharide 0.1 to 10 is preferable, 0.2 to 9 is more preferable, and 0.3 to 8 is further preferable.
  • the ophthalmic composition of the present invention may contain an appropriate amount of other components to be blended in the ophthalmic composition as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • other components include surfactants, preservatives, sugars, buffers, pH regulators, tonicity agents, stabilizers, thickeners, oily components, drugs other than antihistamine components, and the like. These components may be blended alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the components shown below is a preferable range when blending, and is the amount in the ophthalmic composition.
  • a nonionic surfactant is preferable.
  • the nonionic surfactant is not particularly limited, and the nonionic surfactant used in the ophthalmic composition may be used alone or in combination of two or more as appropriate. Specific examples thereof include polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and nonionic surfactants other than the above.
  • Polyoxyethylene castor oil is a compound obtained by addition polymerization of ethylene oxide (EO) to castor oil, and several types with different average number of moles of ethylene oxide are known. ..
  • the average number of moles of ethylene oxide added to the polyoxyethylene castor oil is not particularly limited, but 3 to 60 moles is exemplified.
  • polyoxyethylene castor oil 3 (EO average addition mole number 3), polyoxyethylene castor oil 10 (EO average addition mole number 10), polyoxyethylene castor oil 20 (EO average addition mole number 20), poly Oxyethylene castor oil 35 (EO average addition mole number 35), polyoxyethylene castor oil 40 (EO average addition mole number 40), polyoxyethylene castor oil 50 (EO average addition mole number 50), polyoxyethylene castor oil 60 (The average number of added moles of EO is 60) and the like.
  • These polyoxyethylene castor oils can be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint of reducing the irritation sensation at the time of instillation, it is preferable to use polyoxyethylene castor oil 35, and those conforming to the pharmaceutical additive standard 2003 are preferable.
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil (POE cured castor oil) is a compound obtained by addition polymerization of ethylene oxide to hydrogenated castor oil, and several types with different average number of moles of ethylene oxide are known. ing.
  • the average number of moles of ethylene oxide added to the polyoxyethylene hydrogenated castor oil is not particularly limited, but 5 to 100 mol is exemplified. Specifically, polyoxyethylene cured castor oil 5 (EO average number of added moles 5), polyoxyethylene cured castor oil 10 (EO average number of added moles 10), polyoxyethylene cured castor oil 20 (EO average number of added moles 20).
  • Polyoxyethylene cured castor oil 30 (EO average number of added moles 30), Polyoxyethylene cured castor oil 40 (EO average number of added moles 40), Polyoxyethylene cured castor oil 50 (EO average number of added moles 50), Polyoxyethylene cured castor oil 60 (EO average added moles 60), polyoxyethylene cured castor oil 80 (EO average added moles 80), polyoxyethylene cured castor oil 100 (EO average added moles 100), etc. Be done.
  • These polyoxyethylene hydrogenated castor oils can be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint of reducing the irritation feeling at the time of instillation, it is preferable to use polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.
  • Those conforming to the pharmaceutical additive standard 2003 are preferable, and examples of commercially available products include polyoxyethylene (60) hardened castor oil: HCO-60 and manufactured by Nippon Surfactant Industries.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include monolaurate polyoxyethylene (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitate polyoxyethylene (20) sorbitan (polysorbate 40), and monostearate polyoxyethylene (20). ) Sorbitan (polysorbate 60), polyoxyethylene tristearate (20) sorbitan (polysorbate 65), polyoxyethylene monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80). These polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters can be used alone or in combination of two or more. Above all, it is preferable to use polyoxyethylene monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80). Examples of commercially available products include polysorbate 80 (Leodor TW-O120V, manufactured by Kao Corporation) and the like.
  • nonionic surfactant other than the above examples include polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (POEPOP glycol) typified by Poroxumer, polyethylene glycol monostearate (10), and polyethylene glycol monostearate (40). Examples thereof include polyethylene glycol stearate.
  • POEPOP glycol polyoxyethylene polyoxypropylene glycol
  • examples thereof include polyethylene glycol stearate.
  • the blending amount is not particularly limited as long as the above ratio is satisfied, but 0.0001 to 10 w / v% is preferable in the ophthalmic composition, and 0.0001 to 5 w / v. % Is more preferable.
  • the blending amount thereof is preferably 0.003 to 10 w / v%, more preferably 0.003 to 5 w / v%, and 0.03 to 1 w / v% in the ophthalmic composition. Is even more preferable.
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil When polyoxyethylene hydrogenated castor oil is blended, 0.003 to 10 w / v% is preferable, 0.003 to 5 w / v% is more preferable, and 0.03 to 1 w / v% is further in the ophthalmic composition. preferable.
  • the above nonionic surfactant When the above nonionic surfactant is blended, it is preferably 0.0003 to 1 w / v%, more preferably 0.0003 to 0.5 w / v%, and 0.003 to 0.2 w / v% in the ophthalmic composition. v% is more preferred.
  • preservative examples include benzalconium chloride, benzethonium chloride, thimerosal, phenylethyl alcohol, alkylpolyaminoethylglycine, alkyldiaminoethylglycine and / or a salt thereof (for example, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride), chlorhexidine gluconic acid, paraoxy.
  • sulfites such as potassium hydrogen, chlorobutanol, oxyquinoline sulfate, benzyl alcohol, polyhexamethylene biguanide, and polydronium chloride.
  • the content thereof can be 0.0001 to 0.5 w / v% in the composition, preferably 0.1 w / v% or less in the composition, and 0.01 w / v%.
  • V% or less is more preferable, 0.005 w / v% or less is further preferable, 0.001 w / v% or less is particularly preferable, and 0.0001 w / v% or less is most preferable. If you have dry eye or dry eye symptoms, and to prevent them, it is preferable not to add preservatives.
  • saccharides include glucose, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be D-form, L-form or DL-form.
  • the blending amount thereof is preferably 0.001 to 5.0 w / v%, more preferably 0.001 to 1 w / v%, and 0.001 to 0.1 w / v in the ophthalmic composition. % Is more preferable.
  • the buffering agent examples include glacial acetic acid, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • the amount thereof is preferably 0.001 to 5.0 w / v%, more preferably 0.001 to 2 w / v%, and 0.001 to 1 w / v% in the ophthalmic composition. Is even more preferable.
  • Examples of the pH adjuster include an inorganic acid or an inorganic alkaline agent.
  • examples of the inorganic acid include (dilute) hydrochloric acid.
  • examples of the inorganic alkaline agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • the pH of the ophthalmic composition can be 3.5 to 13.0, and is preferably 3.5 to 8.0 from the viewpoint of further improving the symptoms caused by the destabilization of the tear oil layer. ⁇ 7.5 is more preferable.
  • the pH is measured at 25 ° C. using a pH meter (HM-25R, DKK-TOA CORPORATION).
  • the tonicity agent examples include calcium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, dry sodium carbonate, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate and the like.
  • the osmotic pressure ratio of the ophthalmic composition to physiological saline solution is preferably 0.60 to 2.00, more preferably 0.60 to 1.55, and 0, from the viewpoint of further improving various symptoms caused by destabilization of the tear oil layer. It is more preferably .83 to 1.20.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to the osmotic pressure of 286 mOsm (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the osmotic pressure is measured according to the osmotic pressure measurement method (freezing point drop method) described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. In the present invention, the osmotic pressure is measured at 25 ° C. using an automatic osmometer (A2O, Advanced Instruments).
  • the stabilizer examples include cyclodextrin, sulfite (water-soluble antioxidant), dibutylhydroxytoluene (fat-soluble antioxidant) and the like.
  • the blending amount thereof is preferably 0.001 to 5.0 w / v%, more preferably 0.001 to 1 w / v%, and 0.001 to 0.1 w in the ophthalmic composition. / V% is more preferred.
  • the viscous agent examples include water-soluble polymer compounds and the like, and examples thereof include polyvinylpyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, and carboxyvinyl polymers.
  • the blending amount thereof is preferably 0.001 to 5.0 w / v%, more preferably 0.001 to 1 w / v%, and 0.001 to 0.1 w in the ophthalmic composition. / V% is more preferred.
  • oily component examples include soybean oil, olive oil, corn oil, coconut oil, almond oil, medium-chain fatty acid triglyceride, liquid paraffin, white vaseline, refined lanolin, cholesterol and the like.
  • the blending amount thereof is preferably 0.001 to 1.0 w / v%, more preferably 0.001 to 0.5 w / v%, and 0.001 to 0. 25 w / v% is more preferable.
  • Drugs other than the antihistamine component include, for example, decongestant components (eg, epinephrine, epinephrine hydrochloride, efedrin hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, nafazoline hydrochloride, nafazoline nitrate, dl-methylepedrin hydrochloride, etc.).
  • decongestant components eg, epinephrine, epinephrine hydrochloride, efedrin hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, nafazoline hydrochloride, nafazoline nitrate, dl-methylepedrin hydrochloride, etc.
  • Anti-inflammatory / astringent eg, neostigmine methyl sulfate, epsilon-aminocaproic acid, allantin, velverin chloride hydrate, velverin sulfate hydrate, sodium azulene sulfonate, dipotassium glycyrrhizinate, zinc sulfate, zinc lactate, lysoteam Hydrochloride, etc.
  • water-soluble vitamins flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamine, pyridoxin hydrochloride, pantenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, etc.
  • fat-soluble vitamins vitamin A
  • amino acids eg, L
  • -Potassium aspartate magnesium L-aspartate, potassium / magnesium L-aspartate (equal mixture), aminoethylsulfonic acid, etc.
  • sulfa agents and the like can be
  • vitamin A examples include vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil and vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid ester, in addition to vitamin A itself, and one type alone or two or more types may be used as appropriate. be able to. Specific examples thereof include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoids. Of these, retinol palmitate ester, retinyl acetate ester, and retinoic acid are preferable.
  • the retinol palmitate ester is usually commercially available in the range of 1 to 1.8 million international units / g (hereinafter abbreviated as I.U./g), and specifically, the retinol palmitate ester manufactured by DSM [174]. 10,000 I. U. / G)], retinol palmitate manufactured by Sigma-Aldrich, and the like.
  • an effective appropriate amount of each drug can be selected as the blending amount of the drug, but 0.001 to 5.0 w / v% in the ophthalmic composition is preferable. 0.001 to 1 w / v% is more preferable, and 0.001 to 0.1 w / v% is even more preferable.
  • the ophthalmic composition of the present invention is preferably an "aqueous ophthalmic composition".
  • the "aqueous ophthalmic composition” refers to an ophthalmic composition in which the medium is water.
  • the water content is preferably 90.0 to 99.5 w / v%, more preferably 95.0 to 98.0 w / v% in the ophthalmic composition.
  • the viscosity of the ophthalmic composition at 25 ° C. is preferably 1.1 to 50 mPa ⁇ s, 40 mPa ⁇ s or less, 30 mPa ⁇ s or less, 20 mPa ⁇ s or less, 15 mPa ⁇ s or less, 12 mPa ⁇ s or less, 10 mPa ⁇ s or less. , 8 mPa ⁇ s or less, 5 mPa ⁇ s or less, 4 mPa ⁇ s or less, and 3 mPa ⁇ s or less is particularly preferable.
  • the viscosity of the ophthalmic composition of the present invention is the "single cylindrical rotational viscosity" of the "second method rotational viscometer method” in the general test method "viscosity measurement method” described in the 17th revised Japanese Pharmacy. Meter (Brookfield type viscometer) ”, measure at 25 ° C. using a B-type rotational viscometer. Conditions such as the rotor to be used and the number of revolutions are selected according to the viscosity range. Examples of the measuring device include a cone plate type viscometer (for example, DV2T (Eiko Seiki Co., Ltd.)).
  • the chromaticity (b * ) of the ophthalmic composition is preferably less than 0.7, more preferably 0.65 or less, still more preferably 0.6 or less, from the viewpoint of no discoloration.
  • the dosage form of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, and is suitable as, for example, an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing a contact lens), an eye wash, a contact lens wearing solution, a contact lens removing solution, and the like. Can be used for. In particular, it can be suitably used as an eye drop or a contact lens wearing solution, and an eye drop is particularly preferable. Above all, it is suitable as an ophthalmic composition for contact lenses used by contact lens users such as eye drops that can be instilled while wearing contact lenses, contact lens wearing liquids, and contact lens removing liquids.
  • the contact lens is not particularly limited, such as a hard contact lens (including O 2 hard contact lens), a soft contact lens (including both ionic and non-ionic), a silicone hydrogel contact lens, and a color contact lens. When no preservative is added, it is particularly suitable for soft contact lenses and silicone hydrogel contact lenses.
  • the method for producing the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited, but for example, a mixed solution containing an oily component such as the component (B) is mixed with an aqueous solution containing an aqueous component such as the component (A) and the component (C). It can be obtained by emulsifying, adjusting the pH, and then adjusting the total volume with water.
  • the mixing method of each liquid may be a general method, and is appropriately performed using a pulsator, a propeller blade, a paddle blade, a turbine blade, etc., but the rotation speed is not particularly limited and should be set to such that it does not foam violently. Is preferable.
  • the mixing temperature of each liquid is not particularly limited, but it is preferable that both the oily component and the surfactant component are equal to or higher than the melting temperature, and specifically, it is appropriately selected from the range of 40 to 95 ° C.
  • the obtained ophthalmic composition may be filled in a resin container, sealed with a package, and an inert gas such as nitrogen may be sealed in the space formed between the container and the package. After filling the composition in a resin container, it may be sealed with a package together with an oxygen scavenger.
  • a plastic container is preferable, and a material such as polyethylene, polyethylene terephthalate, polypropylene, polybutylene, polycarbonate, polyarylate, vinyl chloride, or a composite of these materials can be used. Especially polyethylene terephthalate is preferable.
  • the amount of the ophthalmic composition in the product can be appropriately selected depending on the product and the method of use thereof. For example, in the case of eye drops, 2 to 20 mL is preferable, and 5 to 20 mL is more preferable.
  • the container for the ophthalmic composition is not particularly limited, but may be a multi-dose type (multi-unit type) container or a single-use unit-dose type container. A multi-dose type (multi-unit type) container is preferable.
  • the obtained ophthalmic composition may be filled in a resin container, then sealed with a package, and an inert gas in the space formed between the container and the package may be sealed.
  • the object may be filled in a resin container and sealed with a deoxidizing agent by a package.
  • a cap made of the material used for containers of known ophthalmic products can be used.
  • the material of the inner plug polyethylene or polypropylene having a melt flow rate of 2.0 or less, preferably 1.2 to 1.8 is preferable.
  • the material of the cap polyethylene and polypropylene are preferable.
  • the present invention provides the following photostabilization method. Suitable components and amounts are the same as above.
  • an ophthalmic composition containing (A) phenilefurin or a salt thereof, and (B) vitamin E: 0.020 w / v% or more, (C) boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and theirs.
  • a method for photostabilizing the above-mentioned ophthalmic composition which comprises a salt and one or more selected from borax, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide.
  • light stabilization refers to a stabilization method for light (light exposure).
  • the component (C) plays a role of stabilizing the composition.
  • the amount of light exposure is not particularly limited, but it is required to be exposed to light of "1.2 million Lux ⁇ hr" as the total illuminance from "Regarding the new drug substance and new formulation photostability test guidelines”. Based on this, it is appropriately selected in consideration of the expiration date after opening of the ophthalmic composition. In the present invention, the method of the example is adopted.
  • the "light stabilization” includes the stabilization of (A) phenylephrine or a salt thereof, and the present invention provides the following stabilization method. Suitable components and amounts are the same as above.
  • an ophthalmic composition containing (A) phenilefurin or a salt thereof, and (B) vitamin E: 0.020 w / v% or more, (C) boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and theirs.
  • the method for photostabilizing the component (A) above which comprises a salt, and one or more selected from boric acid, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide.
  • the present invention provides the following discoloration suppressing method. Suitable components and amounts are the same as above.
  • an ophthalmic composition containing (A) phenilefurin or a salt thereof, and (B) vitamin E: 0.020 w / v% or more, (C) boric acid, tromethamole, edetonic acid, phosphoric acid, citric acid and theirs.
  • a method for suppressing discoloration of the above-mentioned ophthalmic composition which comprises a salt, and one or more selected from borax, sodium chloride, potassium chloride, polyhydric alcohol, terpenoid, antihistamine component and mucopolysaccharide.
  • the method for suppressing discoloration is to change the discoloration of the ophthalmic composition exposed to light when (A) phenylephrine or a salt thereof and (B) vitamin E are used in combination in the ophthalmic composition. It is a method of suppressing the components.
  • the amount of light exposure is the same as above.
  • the discoloration suppressing effect may be as long as b * after light irradiation is suppressed as compared with Comparative Example 4 described later, and the discoloration suppressing rate is preferably 30% or more, more preferably 40% or more, 50% or more, and 60%. As mentioned above, 70% or more is more preferable.
  • Examples, comparative examples Each aqueous component containing the components (A) and (C) shown in the table below was dissolved in 1,000 mL of water and heated and mixed at 90 ° C. for 15 minutes to obtain an aqueous solution of the aqueous component. Separately, a mixed solution of the oily component containing the component (B) and the like was heated at 90 ° C. for 15 minutes. Next, a predetermined amount of the heated oil-based component mixed solution was added to the aqueous component solution, and the mixture was further heated and mixed at 90 ° C. for 15 minutes. Then, the mixture was cooled to room temperature and water was added to a concentration of 1,000 mL to obtain an ophthalmic composition. The following photostability test was performed on the obtained ophthalmic composition. The results are shown in the table. In the table, the amount in 100 mL is shown.
  • Phenylephrine hydrochloride residual rate (%) (Phenylephrine hydrochloride content after discoloration suppression test / Phenylephrine hydrochloride content immediately after production) x 100
  • Phenilefurin hydrochloride Phenilefurin hydrochloride (crystal), manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd. ⁇ d- ⁇ -tocopherol acetate: RIKEN E acetate ⁇ , manufactured by RIKEN Vitamin Co., Ltd. (Powder), Kosakai Pharmaceutical Co., Ltd.-Trometamol: 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, Kanto Chemical Co., Ltd.-Sodium edetate hydrate: Clewat N, Nagase Chemtex Co., Ltd.-Sodium chloride : Japanese Pharmacy Sodium Chloride (for injection), Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
  • ⁇ l-Mentol l-Mentol (lightly loaded brain), Suzuki Lightly Carved Co., Ltd.
  • Propylene glycol ADEKA Co., Ltd.
  • Chlorpheniramine maleate Chloreate maleate Pheniramine (chlorphenylamine maleate), manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd., sodium chondroitin sulfate: Sodium chondroitin sulfate, manufactured by Maruhanichiro, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60: NIKKOL HCO-60 (medical use), Japan Polysolvate 80 manufactured by Surfactant Industries Co., Ltd .: Polyoxyethylene monooleate (20) Solbitan: Leodor TW-O120V, manufactured by Kao Co., Ltd.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

（Ａ）フェニレフリン又はその塩、 （Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上、及び （Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物であって、（Ａ）フェニレフリン又はその塩と（Ｂ）ビタミンＥとを併用して組成物に配合した場合の、光暴露においる（Ａ）成分が不安定になる、組成物の変色が促進されるという新たな課題を解決する。

Description

眼科用組成物、ならびに光安定化方法及び変色抑制方法
　本発明は、フェニレフリン又はその塩を含有する眼科用組成物、ならびに変色抑制方法及び光安定化方法に関するものである。
　フェニレフリンは、アドレナリンα１受容体作動薬として知られる成分である。また、フェニレフリンは、涙液層安定化効果、マイバム分泌促進効果を有することが明らかにされ、ドライアイ治療薬として期待される。
　一方、フェニレフリンはその水溶液の褐色劣化することが知られており、この安定化方法としてはｐＨを１付近に保つ、酸素を遮断する、キレート試薬、抗酸化剤、ソルビン酸を添加する方法が提案されている（特許文献１：特開昭６３－３３３２７号公報）。
特開昭６３－３３３２７号公報
　ビタミンＥは、抗酸化成分等として有用な成分である。しかしながら、（Ａ）フェニレフリン又はその塩と（Ｂ）ビタミンＥとを併用して組成物に配合すると、光暴露において、（Ａ）成分が不安定になる、組成物の変色が促進されるという新たな課題が生じた。本発明は上記課題を解決することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）フェニレフリン又はその塩と特定量の（Ｂ）ビタミンＥとを含有する眼科用組成物に、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合することで、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
　従って、本発明は下記発明を提供する。
１．（Ａ）フェニレフリン又はその塩、
（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上、及び
（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物。
２．（Ｂ）／（Ａ）で表される含有質量比が、０．４以上である１記載の眼科用組成物。
３．（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記眼科用組成物の光安定化方法。
４．（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記（Ａ）成分の光安定化方法。
５．（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記眼科用組成物の変色抑制方法。
　本発明によれば、（Ａ）フェニレフリン又はその塩と（Ｂ）ビタミンＥとを併用して眼科用組成物に配合した場合の、光暴露における（Ａ）成分の不安定化及び眼科用組成物の変色が抑制された眼科用組成物を提供することができる。
［（Ａ）成分］
　（Ａ）成分は、フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。例えば、フェニレフリン塩としては、フェニレフリン塩酸塩、フェニレフリン酢酸塩等の医薬的に許容される塩が挙げられる。
　（Ａ）成分の配合量は、眼科用組成物中０．０１～５ｗ／ｖ％（質量／体積％、ｇ／１００ｍＬ、以下同様）が好ましく、０．０２～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．０５～０．１ｗ／ｖ％が特に好ましい。０．０１ｗ／ｖ％以上とすることで、血管収縮効果、散瞳効果、マイバム分泌促進効果がより発揮されると共に、上記課題が生じやすくなり、より好ましい範囲とすることで、（Ａ）フェニレフリン又はその塩と（Ｂ）ビタミンＥとを併用して眼科用組成物に配合した場合の、光暴露における（Ａ）成分の不安定化及び眼科用組成物の変色を、（Ｃ）成分が抑制する効果(以下、単に光安定化効果と記載する場合がある。)がより発揮される。
［（Ｂ）成分］
　（Ｂ）成分はビタミンＥであり、例えば、トコフェロール、トコトリエノール、これらの塩、誘導体（エステル）を総称する意味で使用される。具体的には、例えば、ｄ－α－トコフェロール、ｄｌ－α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール等があり、これらの誘導体としては、例えば、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ－α－トコフェロール、酢酸ｄｌ－α－トコフェロール等）が好ましい。
　（Ｂ）成分の配合量は、眼科用組成物中０．０２０ｗ／ｖ％以上であり、０．０２０～０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２５～０．１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。０．０２０ｗ／ｖ％以上とすることで、（Ｂ）成分配合の効果が発揮されやすいと共に、上記課題が生じやすくなる。より好ましい範囲とすることで、（Ｃ）成分による光安定化効果がより発揮される。
　（Ｂ）／（Ａ）で表される含有質量比は０．４以上が好ましく、０．４～１がより好ましい。この含有質量比が０．４以上だと、（Ａ）成分（Ｂ）成分の効果が発揮されやすいと共に、上記課題が生じやすくなる。一方、１以下で（Ｃ）成分による光安定化効果がより発揮される。なお、比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。
［（Ｃ）成分］
　（Ｃ）成分は、ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。（Ｃ）成分の配合により、光安定化効果を得ることができる。
　エデト酸及びその塩としては、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物等が挙げられる。
　リン酸及びその塩としては、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。
　クエン酸及びその塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸１水和物等が挙げられる。
　多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられ、プロピレングリコールが好ましい。
　テルペノイドとしては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられ、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよく、ｌ－メントールが好ましい。
　抗ヒスタミン成分としては、クロルフェニラミン及びその塩、ジフェンヒドラミン及びその塩等が挙げられ、クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましい。
　ムコ多糖としては、コンドロイチン硫酸エステル及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩等が挙げられ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムが好ましい。
　（Ｃ）成分の配合量は、眼科用組成物中０．００１～５ｗ／ｖ％の範囲で適宜選定される。各成分の好適範囲は以下の通りである。
　ホウ酸及びその塩の配合量は、眼科用組成物中０．１～５ｗ／ｖ％が好ましく、０．２～３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．５～２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　トロメタモール及びその塩の配合量は、眼科用組成物中０．０１～２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０３～１．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　エデト酸及びその塩の配合量は、眼科用組成物中０．００１～０．２ｗ／ｖ％が好ましく、０．００５～０．１５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　リン酸及びその塩の配合量は、眼科用組成物中０．０５～２．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．１～１．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～０．８ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．２～０．５ｗ／ｖ％が特に好ましい。
　クエン酸及びその塩の配合量は、眼科用組成物中０．０１～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　ホウ砂の配合量は、眼科用組成物中０．０１～２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２～１．０ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０５～０．６ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　塩化ナトリウム、塩化カリウムの配合量は、眼科用組成物中０．０１～２ｗ／ｖ％が好ましく、０．０５～１．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．１～１ｗ／ｖ％がさらに好ましく、０．１～０．５ｗ／ｖ％が特に好ましい。
　多価アルコールの配合量は、眼科用組成物中０．１～５ｗ／ｖ％が好ましく、０．２～３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．５～２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　テルペノイドの配合量は、眼科用組成物中０．００１～０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００２～０．０５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００３～０．０３ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　抗ヒスタミン成分の配合量は、眼科用組成物中０．００１～０．１ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３～０．０８ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００５～０．０５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　ムコ多糖の配合量は、眼科用組成物中０．０１～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０２～０．９／ｖ％がより好ましく、０．０３～０．８ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　（Ｃ）／（Ａ）で表される含有質量比は、光安定化効果の点から、０．０１～５０の範囲で適宜選定され、各成分の好適範囲は以下の通りである。
　ホウ酸及びその塩の場合は、１～５０が好ましく、２～３０がより好ましく、５～２０がさらに好ましい。
　トロメタモールの場合は、０．１～３０が好ましく、０．３～２０がより好ましく、０．５～１０がさらに好ましい。
　エデト酸及びその塩の場合は、０．０１～５が好ましく、０．０５～１．５がより好ましく、０．１～１がさらに好ましい。
　リン酸及びその塩の場合は、０．５～２０が好ましく、１～１５がより好ましく、１～８がさらに好ましく、２～５が特に好ましい。
　クエン酸及びその塩の場合は、０．１～１０が好ましく、０．５～５がより好ましく、１～２がさらに好ましい。
　ホウ砂の場合は、０．１～２０が好ましく、０．２～１０がより好ましく、０．５～６がさらに好ましい。
　塩化ナトリウム、塩化カリウムの場合は、０．１～２０が好ましく、０．５～１５がより好ましく、１～１０がさらに好ましく、１～５が特に好ましい。
　多価アルコールの場合は、１～５０が好ましく、２～３０がより好ましく、５～２０がさらに好ましい。
　テルペノイドの場合は、０．０１～１が好ましく、０．０２～０．５がより好ましく、０．０３～０．３がさらに好ましい。
　抗ヒスタミン成分の場合は、０．０１～１が好ましく、０．０３～０．８がより好ましく、０．０５～０．５がさらに好ましい。
　ムコ多糖の場合は、０．１～１０が好ましく、０．２～９がより好ましく、０．３～８がさらに好ましい。
［その他の成分］
　本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、界面活性剤、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、粘稠剤、油性成分、抗ヒスタミン成分以外の薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲であり、眼科用組成物中の量である。
　界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン界面活性剤としては特に限定されず、眼科用組成物に用いられる非イオン界面活性剤を１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び上記以外の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
　ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３～６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましく、医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものが好ましい。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５～１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いることが好ましい。医薬品添加物規格２００３の規格に適合するものが好ましく、市販品としては、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油：ＨＣＯ－６０、日本サーファクタント工業社製が挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、具体的にはモノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられる。これらのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）を用いることが好ましい。なお、市販品としては、例えば、ポリソルベート８０（レオドールＴＷ－Ｏ１２０Ｖ、花王社製）等が挙げられる。
　上記以外の非イオン界面活性剤としては、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　非イオン界面活性剤を配合する場合、その配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、眼科用組成物中０．０００１～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００１～５ｗ／ｖ％がより好ましい。
　ポリオキシエチレンヒマシ油を配合する場合、その配合量は眼科用組成物中０．００３～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合する場合は、眼科用組成物中０．００３～１０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００３～５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０３～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　上記非イオン界面活性剤を配合する場合は、眼科用組成物中０．０００３～１ｗ／ｖ％が好ましく、０．０００３～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００３～０．２ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルポリアミノエチルグリシン、アルキルジアミノエチルグリシン及び／又はその塩（例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン）、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸エチルプロピル、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム（無水亜硫酸ナトリウム）、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム等の亜硫酸塩、クロロブタノール、硫酸オキシキノリン、ベンジルアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。防腐剤を配合する場合、その含有量は、組成物中０．０００１～０．５ｗ／ｖ％とすることができるが、組成物中に０．１ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．０１ｗ／ｖ％以下がより好ましく、０．００５ｗ／ｖ％以下がさらに好ましく、０．００１ｗ／ｖ％以下が特に好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％以下が最も好ましい。なお、かわき目やドライアイ症状を有する場合、またその予防のためには、防腐剤を配合しないことが好ましい。
　糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、Ｄ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　緩衝剤としては、例えば、氷酢酸、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～２ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。眼科用組成物のｐＨは、３．５～１３．０とすることもでき、涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から３．５～８．０が好ましく、５．５～７．５がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ－２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
　等張化剤としては、例えば、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。眼科用組成物の対生理食塩水浸透圧比は涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から０．６０～２．００が好ましく、０．６０～１．５５がより好ましく、０．８３～１．２０がさらに好ましい。なお、浸透圧比は、第１７改正日本薬局方に基づいた、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）の浸透圧に対する試料の浸透圧の比である。浸透圧は第１７改正日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）に従い測定する。本発明では、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスインスツルメンツ社）を用いて行う。
　安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩（水溶性抗酸化剤）、ジブチルヒドロキシトルエン（脂溶性抗酸化剤）等が挙げられる。安定化剤を配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　粘稠剤としては、水溶性高分子化合物等が挙げられ、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　油性成分としては、例えば、大豆油、オリーブ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、コレステロール等が挙げられる。油性成分を配合する場合、その配合量は、眼科用組成物中０．００１～１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～０．５ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．２５ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
　抗ヒスタミン成分以外の薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ）、アミノ酸類（例えば、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、Ｌ－アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ－アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等）、サルファ剤等が挙げられる。
　上記ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００～１８０万国際単位／ｇ（以下、Ｉ．Ｕ．／ｇと略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭ社製レチノールパルミチン酸エステル［１７４万Ｉ．Ｕ．／ｇ）］、シグマアルドリッチ社製パルミチン酸レチノール等が挙げられる。
　抗ヒスタミン成分以外の薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼科用組成物中０．００１～５．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％がより好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％がさらに好ましい。
[眼科用組成物]
　本発明の眼科用組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。水の含有量は、眼科用組成物中９０．０～９９．５ｗ／ｖ％が好ましく、９５．０～９８．０ｗ／ｖ％がより好ましい。
　眼科用組成物の２５℃における粘度は、１．１～５０ｍＰａ・ｓが好ましく、４０ｍＰａ・ｓ以下、３０ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、１５ｍＰａ・ｓ以下、１２ｍＰａ・ｓ以下、１０ｍＰａ・ｓ以下、８ｍＰａ・ｓ以下、５ｍＰａ・ｓ以下、４ｍＰａ・ｓ以下の順で好ましく、３ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。なお、本発明の眼科用組成物の粘度は、第１７改正日本薬局方に記載の一般試験法「粘度測定法」の中の「第２法回転粘度計法」の「単一円筒形回転粘度計（ブルックフィールド型粘度計）」に記載の方法で、Ｂ型回転粘度計を用いて２５℃で測定する。使用するローターや回転数などの条件は、その粘度範囲により選定する。なお、測定装置としては、コーンプレート型粘度計（例えば、ＤＶ２Ｔ（英弘精機社））が挙げられる。
　眼科用組成物の色度（ｂ*）は、変色のなさの点から、０．７未満が好ましく、０．６５以下がより好ましく、０．６以下がさらに好ましい。
　本発明の眼科用組成物の剤型は特に限定されず、例えば、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む）、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等として好適に使用できる。特に点眼剤、コンタクトレンズ装着液として好適に使用でき、点眼剤が特に好ましい。中でも、コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等のコンタクトレンズ使用者が使用するコンタクトレンズ用眼科用組成物として好適である。
　コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ（Ｏ2ハードコンタクトレンズを含む）、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を含む）、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ、カラーコンタクトレンズ等特に限定されない。防腐剤を配合しない場合には、特にソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用として好適である。
[使用方法]
　点眼剤（コンタクトレンズ用点眼剤も含む）である場合、１回につき５～１００μＬを１～３滴、１日につき１～６回点眼することが好ましく、１回につき１０～５０μＬを１～３滴、１日につき１～６回がより好ましく、１０～３０μＬを１～３滴１日につき１～６回がさらに好ましい。
　洗眼剤である場合、１回につき１～２０ｍＬ使用することが好ましく、１～１０ｍＬがさらに好ましく、３～６ｍＬがより好ましい。１日につき１～６回洗眼することが好ましく、３～６回がより好ましい。
　コンタクトレンズ装着液である場合、１回当たり１～３滴をコンタクトレンズに滴下して使用することが好ましく、１～２滴がより好ましい。
[製造方法]
　本発明の眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、（Ｂ）成分等の油性成分を含む混合溶液を、（Ａ）成分、（Ｃ）成分等の水性成分を含む水溶液と混合して乳化し、ｐＨ調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には４０～９５℃の範囲から適宜選定される。
[容器、包装]
　得られた眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に窒素等の不活性ガスを封入してもよく、組成物を樹脂製容器に充填後、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。
　容器としては、プラスチック製容器が好ましく、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリアリレート、塩化ビニル等の材質又はこれら材質の複合体からなるもの等を用いることができる。特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。製品中の眼科用組成物の量は、製品及びその使用方法に応じて適宜選択することができ、例えば点眼剤の場合、２～２０ｍＬが好ましく、５～２０ｍＬがより好ましい。眼科用組成物の容器は、特に限定されないがマルチドーズ型（マルチユニット型）容器でもよく、１回使い切りのユニットドーズ型容器でもよい。マルチドーズ型（マルチユニット型）容器が好ましい。
　得られた眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填し、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。
　中栓、キャップは、公知の眼科用製品の容器に使用される材質のキャップを使用することができる。中栓の材質としては、メルトフローレート２．０以下、好ましくは１．２～１．８のポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。キャップの材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましい。
［光安定化方法］
　本発明は下記光安定化方法を提供する。好適な成分、量は上記と同じである。
　（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記眼科用組成物の光安定化方法。
　なお、「光安定化」とは、光（光暴露）に対する安定化方法をいう。本発明においては、（Ａ）フェニレフリン又はその塩と（Ｂ）ビタミンＥとを併用して眼科用組成物に配合した場合において、（Ｃ）成分がその安定化の役割を果たすものである。光暴露量としては特に限定されないが、「新原薬及び新製剤光安定性試験ガイドラインについて」より、総照度として「１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ」の光に曝されることが求められており、これに基づき、眼科用組成物の開封後の使用期限を考慮して適宜選択される。本発明においては実施例の方法を採用する。
　「光安定化」としては、上記（Ａ）フェニレフリン又はその塩の安定化を含むものであり、本発明は下記安定化方法を提供する。好適な成分、量は上記と同じである。
　（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記（Ａ）成分の光安定化方法。
［変色抑制方法］
　本発明は下記変色抑制方法を提供する。好適な成分、量は上記と同じである。
　（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物に、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記眼科用組成物の変色抑制方法。
　上記変色抑制方法は、（Ａ）フェニレフリン又はその塩と（Ｂ）ビタミンＥとを併用して眼科用組成物に配合した場合の、光暴露においる眼科用組成物の変色を、（Ｃ）成分が抑制する方法である。なお、光暴露量としては上記と同じである。
　変色抑制効果は、後述する比較例４よりの光照射後のｂ*が抑制されていればよく、変色抑制率は、３０％以上が好ましく、４０％以上がより好ましく、５０％以上、６０％以上、７０％以上がさらに好ましい。
　以下、実施例、比較例及び処方例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は「ｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）」、比率はｗ／ｖ％比（質量比）を示す。
［実施例、比較例］
　下記表に示す（Ａ）成分、（Ｃ）成分等を含む各水性成分を１，０００ｍＬの水に溶解し、９０℃、１５分間加温混合して水性成分水溶液を得た。別途、（Ｂ）成分等を含む油性成分の混合溶液を９０℃、１５分間加熱した。次に、加熱した油性成分混合溶液を上記水性成分水溶液に所定量加え、さらに９０℃、１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、１，０００ｍＬになるように水を加え、眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物について、下記光安定性試験を行った。結果を表中に示す。なお、表中は１００ｍＬ中の量を示す。
<変色抑制試験>
　分光測色計（ＣＭ－７００ｄ、コニカミノルタジャパン製）を用いて、上記で得られた各眼科用組成物の色度（Ｌ*、ａ*、ｂ*）を測定した。その後、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）製の透明容器（容量１０ｍＬ）に１０ｍＬずつ充填し、試験サンプルとした。
　この試験サンプルに対して、蛍光灯を光源として室温下で１５，０００Ｌｕｘの光を７２時間連続照射し、試験サンプルに対して積算照射量１，０８０，０００Ｌｕｘ・ｈｒの光に暴露した。光照射後、（ａ）目視及び（ｂ）各試験サンプルの色度（Ｌ*、ａ*、ｂ*）を測定し、ｂ*を変色（黄～褐変色）の指標とし、下記の式により変色抑制率を算出した。
（ａ）目視での試験後外観
　〇：変色が認められない
　×：変色が認められる
（ｂ）変色抑制率
　変色抑制率（％）＝（（コントロールのΔｂ*－試験サンプルのΔｂ*）／（コントロールのΔｂ*））×１００
　Δｂ*＝光照射後のｂ*－光照射前のｂ*
　コントロールのΔｂ*：比較例４のΔｂ*
<フェニレフリン安定性試験>
　上記の変色抑制試験の保存品でのフェニレフリン塩酸塩の含有量を、高速液体クロマトグラフィー法で測定した。
（残存率）
　得られたフェニレフリン塩酸塩含量から下記式に基づき、フェニレフリン塩酸塩残存率（％）を算出した。
　フェニレフリン塩酸塩残存率（％）＝（変色抑制試験後のフェニレフリン塩酸塩含量／製造直後のフェニレフリン塩酸塩含量）×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［処方例］
　下記表に示す組成の眼科用組成物を上記実施例と同様の方法で調製した。得られた眼科用組成物は上記実施例と同様の変色抑制効果が得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　実施例、比較例及び処方例を調製する際に用いた原料を以下に示す。表中の各成分の量は純分換算した量である。
・フェニレフリン塩酸塩：フェニレフリン塩酸塩（結晶）、岩城製薬社製
・酢酸ｄ－α－トコフェロール：理研Ｅアセテートα、理研ビタミン社製
・ホウ酸：ホウ酸、関東化学社製
・ホウ砂：ホウ砂（粉末）、小堺製薬社製
・トロメタモール：２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール、関東化学社製
・エデト酸ナトリウム水和物：クレワットＮ、ナガセケムテックス社製
・塩化ナトリウム：日本薬局方　塩化ナトリウム（注射用）、富田製薬社製
・ｌ－メントール：ｌ－メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷社製
・プロピレングリコール：ＡＤＥＫＡ社製
・クロルフェニラミンマレイン酸塩：マレイン酸クロルフェニラミン（クロルフェニラミンマレイン酸塩）、金剛化学社製
・コンドロイチン硫酸エステルナトリウム：局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム、マルハニチロ社製
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：ＮＩＫＫＯＬ　ＨＣＯ－６０（医療用）、日本サーファクタント工業社製
・ポリソルベート８０：モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン：レオドール　ＴＷ－Ｏ１２０Ｖ、花王社製

Claims (5)

  1. 　（Ａ）フェニレフリン又はその塩、
    （Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上、及び
    （Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物。
  2. 　（Ｂ）／（Ａ）で表される含有質量比が、０．４以上である請求項１記載の眼科用組成物。
  3. 　（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記眼科用組成物の光安定化方法。
  4. 　（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記（Ａ）成分の光安定化方法。
  5. 　（Ａ）フェニレフリン又はその塩、及び（Ｂ）ビタミンＥ：０．０２０ｗ／ｖ％以上を含有する眼科用組成物において、（Ｃ）ホウ酸、トロメタモール、エデト酸、リン酸、クエン酸及びそれらの塩、ならびにホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、多価アルコール、テルペノイド、抗ヒスタミン成分及びムコ多糖から選ばれる１種以上を配合する、上記眼科用組成物の変色抑制方法。
PCT/JP2021/018927 2020-06-05 2021-05-19 眼科用組成物、ならびに光安定化方法及び変色抑制方法 WO2021246172A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020098183A JP2021187821A (ja) 2020-06-05 2020-06-05 眼科用組成物、ならびに光安定化方法及び変色抑制方法
JP2020-098183 2020-06-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021246172A1 true WO2021246172A1 (ja) 2021-12-09

Family

ID=78830246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/018927 WO2021246172A1 (ja) 2020-06-05 2021-05-19 眼科用組成物、ならびに光安定化方法及び変色抑制方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2021187821A (ja)
TW (1) TW202210067A (ja)
WO (1) WO2021246172A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61109710A (ja) * 1984-11-05 1986-05-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 痔疾用坐剤
JPS6333327A (ja) * 1986-07-28 1988-02-13 Lion Corp 安定化されたフエニレフリン系液剤
WO2015080249A1 (ja) * 2013-11-29 2015-06-04 ロート製薬株式会社 眼科用又は耳鼻科用水性組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61109710A (ja) * 1984-11-05 1986-05-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 痔疾用坐剤
JPS6333327A (ja) * 1986-07-28 1988-02-13 Lion Corp 安定化されたフエニレフリン系液剤
WO2015080249A1 (ja) * 2013-11-29 2015-06-04 ロート製薬株式会社 眼科用又は耳鼻科用水性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021187821A (ja) 2021-12-13
TW202210067A (zh) 2022-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101702157B1 (ko) 안과용 조성물
US9119827B2 (en) Ophthalmic composition
TW201825077A (zh) 眼科用組合物及其製造方法
WO2013183778A1 (ja) 粘膜用組成物
JP6155863B2 (ja) 粘膜用組成物及びその製造方法
TWI796396B (zh) 水性眼科用組成物及乳液粒子的微粒化方法
JP2005187407A (ja) アレルギー眼疾患用眼科組成物
WO2021246172A1 (ja) 眼科用組成物、ならびに光安定化方法及び変色抑制方法
JP6179204B2 (ja) 粘膜用組成物及びその製造方法
KR102433490B1 (ko) 액체 조성물 및 그 제조 방법
JP2014129326A (ja) ナノエマルション粒子を含む組成物及びその製造方法
JP7516756B2 (ja) 液体組成物、液体組成物の製造方法及び安定化方法
JP7379913B2 (ja) ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物及び眼科用製品
JP7014078B2 (ja) 眼科用組成物及び析出抑制方法
JP7467911B2 (ja) 眼科用組成物及び外観安定化方法
JP7102964B2 (ja) 眼科用組成物及び消泡促進方法
KR102453524B1 (ko) 안과용 조성물 및 그 제조 방법
JP7172438B2 (ja) 水性眼科用組成物及び保存効力向上方法
JP2024064436A (ja) 眼科用組成物
JP2022056765A (ja) 目の疲れ改善用の眼科用組成物
JP2022088923A (ja) 眼科用組成物及び眼科用組成物の保存効力向上方法
JP2021161081A (ja) 眼科用組成物
WO2018194119A1 (ja) 眼科用組成物
JP2021104969A (ja) 摩擦低減剤及び眼科用組成物
JP2022100796A (ja) 眼科用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21818787

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21818787

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1