JP7102964B2 - 眼科用組成物及び消泡促進方法 - Google Patents
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以上のことから、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールと、ビタミンA等の脂溶性ビタミンと、ヒアルロン酸又はその塩とを組み合わせることで、これらの症状・疾患に対してより高い有効性を有することが期待される。
[1].(A)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
(B)脂溶性ビタミン:0.05W/V%以上、
(C)ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる1種以上:0.1W/V%以上、及び
(D)カルボキシビニルポリマー、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール及びデキストランから選ばれる1種以上
を含有する眼科用組成物。
[2].(D)成分の配合量が、眼科用組成物中0.01~0.4W/V%である[1]記載の眼科用組成物。
[3].さらに、(E)ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、塩酸テトラヒドロゾリン及びネオスチグミンメチル硫酸塩から選ばれる1種以上を含有する[1]又は[2]記載の眼科用組成物。
[4].(A)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
(B)脂溶性ビタミン:0.05W/V%以上、及び
(C)ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる1種以上:0.1W/V%以上
を含有する眼科用組成物に、
(D)カルボキシビニルポリマー、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール及びデキストランから選ばれる1種以上
を配合する、上記眼科用組成物における消泡促進方法。
[(A)成分]
本発明の(A)成分はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(EOPO)であり、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格(薬添規)に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は4~200が好ましく、20~200がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は5~100が好ましく、20~70がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。具体的には、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール:Lutrol F127(BASF社製)、ユニルーブ70DP-950B(日本油脂(株)製)等、ポリオキシエチレン(120)ポリオキシプロピレン(40)グリコール:プルロニックF-87(BASF社製)、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール:プルロニックF-68(BASF社製)、プロノン#188P(日本油脂(株)製)等、ポリオキシエチレン(42)ポリオキシプロピレン(67)グリコール:プルロニックP123(BASF社製)、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコール:プルロニックP85(BASF社製)、プロノン#235P(日本油脂(株)製)等、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコール:プルロニックL-44、テトロニック(BASF社製)等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコールが好ましい。
脂溶性ビタミンとしては、ビタミンAやビタミンEが挙げられ、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
ビタミンAとしては、例えば、ビタミンAそれ自体の他に、ビタミンA油等のビタミンA含有混合物、ビタミンA脂肪酸エステル等のビタミンA誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。
本発明のヒアルロン酸又はその塩は特に限定されるものではなく、眼科用領域等における粘膜適用製剤に通常用いられる任意のヒアルロン酸類を用いることができ、ヒアルロン酸類の例として、ヒアルロン酸、その誘導体、これらの薬学的生理学的に許容される塩類が挙げられる。なお、由来(鶏冠由来、微生物由来等)や分子量は特に限定されない。ヒアルロン酸又はその塩は、これらは、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。(C)成分の具体例として、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム等が挙げられる。中でも、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。(C)成分としては市販品を用いることができ、例えば、精製ヒアルロン酸ナトリウム(キユーピー(株)製、キッコーマンバイオケミファ(株)製)等が挙げられる。
(D)成分は、カルボキシビニルポリマー、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール及びデキストランから選ばれる1種以上であり、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、カルボキシビニルポリマー、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸又はその塩、ヒドロキシエチルセルロースがより好ましく、カルボキシビニルポリマー、ジェランガムがさらに好ましい。(D)成分の配合により、眼科用組成物の消泡性の悪さを改善することができる。
(A)/(B)で表される(A)成分と(B)成分との配合質量比は1~200が好ましく、2~40がより好ましく、5~15がさらに好ましい。
(D)/(A)で表される(D)成分と(A)成分との配合質量比は0.01~1が好ましく、0.02~0.8がより好ましい。0.04~0.7がさらに好ましい。
(D)/(C)で表される(D)成分と(C)成分との配合質量比は0.01~10が好ましく、0.1~5がより好ましく、0.2~4がさらに好ましい。
なお、上記比率はW/V%比であるが、質量比と同じ値となる。
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、(A)成分以外の界面活性剤、油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲である。
ポリオキシエチレンヒマシ油(POEヒマシ油)は、ヒマシ油に酸化エチレン(EO)を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、3~60モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油3(EO平均付加モル数3)、ポリオキシエチレンヒマシ油10(EO平均付加モル数10)、ポリオキシエチレンヒマシ油20(EO平均付加モル数20)、ポリオキシエチレンヒマシ油35(EO平均付加モル数35)、ポリオキシエチレンヒマシ油40(EO平均付加モル数40)、ポリオキシエチレンヒマシ油50(EO平均付加モル数50)、ポリオキシエチレンヒマシ油60(EO平均付加モル数60)等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレンヒマシ油35を用いることが好ましい。
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、(B)成分等の油性成分と(A)成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水溶性成分を含む水溶液と混合して乳化し、pH調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には40~95℃の範囲から適宜選定される。
本発明の眼科用組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。なお、本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし(A)成分の涙液への移行を容易にする点から、組成物中90.0~99.5W/V%が好ましく、95.0~98.0W/V%がより好ましい。
本発明は、
(A)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
(B)脂溶性ビタミン:0.05W/V%以上、及び
(C)ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる1種以上:0.1W/V%以上
を含有する眼科用組成物に、
(D)カルボキシビニルポリマー、ジェランガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール及びデキストランから選ばれる1種以上
配合する、上記眼科用組成物における消泡促進方法を提供する。好適な成分、配合量等は上記眼科用組成物と同様である。
下記表の各水溶性成分を所定量の精製水に加えて溶解させた後、(B)成分と(A)成分の混合溶液を加え、よく撹拌した。その後、100mLになるように精製水を加えた。なお、各実施例のpHは4~8、粘度は3~150mPa・sの範囲であった。得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
上記で得られた組成物の泡がないことを確認し、15mLの遠沈管(高さ12cm)に各サンプルを5mLずつ充填し、振幅40cm、180回/分で5分間振とうを行った。「振とう終了後」及び「振とう終了から3時間後」の泡の高さ(cm)を測定し、下記式に従って消泡率を算出した。消泡率から下記評価基準に基づいて、消泡性を示す。△以上を合格とする。
消泡率(%)=100-([振とう終了から3時間後の泡の高さ(cm)]/[振とう直後の泡の高さ(cm)]×100)
〈評価基準〉
◎:35%以上の消泡率
〇:25%以上35%未満の消泡率
△:20%以上25%未満の消泡率
×:20%未満の消泡率
比較例1について、上記操作で振とうした結果、24時間まで観察したが、12時間、24時間経過しても泡が残存した。
一方、実施例1~8を同様に評価した結果、3時間後に20%以上消泡し、12時間後には完全に消泡した。なお、製造効率を考慮すると、点眼液の製造終了から異物検査まで放置できる時間として、12時間が最大限の時間であり、「△」3時間後時点の消泡率20%以上を合格とする。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール:ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール(Lutrol F127、BASFジャパン(株)製)
ビタミンA:レチノールパルミチン酸エステル(レチノールパルミチン酸エステル、DSMニュートリションジャパン(株)製)
ビタミンE:酢酸d-α-トコフェロール(理研Eアセテートα、理研ビタミン(株)製)
ヒアルロン酸ナトリウム(ヒアルロンサンHA-Q、平均分子量:50~149万、キューピー(株)製)
カルボキシビニルポリマー(カーボポール 971P-NF、CBC(株)製)
ジェランガム(ケルコゲル、CP Kelco社製)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(メトローズ 65SH-4000、信越化学工業(株)製)
アルギン酸ナトリウム(キミカアルギンI-1、(株)キミカ製)
コンドロイチン硫酸ナトリウム(コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用、生化学工業(株)製)
ヒドロキシエチルセルロース(フジケミHECCF-W、住友精化(株)製)
ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG-05T、日本合成化学(株)製)
デキストラン(デキストラン70、ファーマコスモス製)
ジフェンヒドラミン塩酸塩(和光純薬(株)製)
クロルフェニラミンマレイン酸塩(和光純薬工業(株)製)
ベルベリン塩化物水和物(和光純薬工業(株)製)
Claims (5)
- (A)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
(B)ビタミンA及びビタミンEから選ばれる1種以上の脂溶性ビタミン:0.05W/V%以上、
(C)ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる1種以上:0.1W/V%以上、及び
(D)カルボキシビニルポリマー及びジェランガムから選ばれる1種以上、
を含有する眼科用組成物。 - (D)成分の配合量が、眼科用組成物中0.01~0.4W/V%である請求項1記載の眼科用組成物。
- (D)/(C)で表される(D)成分と(C)成分との配合質量比が、0.1~4である請求項1又は2記載の眼科用組成物。
- さらに、(E)ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、塩酸テトラヒドロゾリン及びネオスチグミンメチル硫酸塩から選ばれる1種以上を含有する請求項1~3のいずれか1項記載の眼科用組成物。
- (A)ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、
(B)ビタミンA及びビタミンEから選ばれる1種以上の脂溶性ビタミン:0.05W/V%以上、及び
(C)ヒアルロン酸及びその塩から選ばれる1種以上:0.1W/V%以上
を含有する眼科用組成物に、
(D)カルボキシビニルポリマー及びジェランガムから選ばれる1種以上
を配合する、上記眼科用組成物における消泡促進方法。
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