JP7192766B2 - 眼科用組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Description
[1].(A)(A-1)ゴマ油及び(A-2)ヒマシ油から選ばれる1種以上及び(B)非イオン界面活性剤を含有し、(B)成分が(B-1)ポリオキシエチレンヒマシ油、(B-2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び(B-3)その他の非イオン界面活性剤から選ばれる1種以上の非イオン界面活性剤を含み、これらの配合質量比が、
0.05≦[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/(A)
[(B-1)/0.5+(B-2)/0.5+(B-3)/0.05]/
[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+
[(B-1)/0.2+(B-2)/0.25+(B-3)/0.05]/
[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)]≦10.0
を満たし、透過率が70%以上である眼科用組成物。
[2].(B)非イオン界面活性剤が、(B-1)ポリオキシエチレンヒマシ油及び(B-2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上を含む[1]記載の眼科用組成物。
[3].瞬目時の摩擦軽減用である[1]又は[2]記載の眼科用組成物。
[4].高圧乳化による微細化工程を含む、[1]~[3]のいずれかに記載の眼科用組成物を製造する方法。
[(A)成分]
(A-1)ゴマ油及び(A-2)ヒマシ油から選ばれる1種以上
ゴマ油、ヒマシ油は、脂肪酸トリグリセリドを主成分とする植物油である。ゴマ油は不飽和脂肪酸であるオレイン酸、リノール酸を多く含み、ヒマシ油は不飽和脂肪酸であるリシノール酸を多く含む。本発明の眼科用組成物に配合できるゴマ油、ヒマシ油としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、公知の搾取方法や公知の精製方法を用いて種子から得たものや、市販のものを使用することができる。澄明性や涙液希釈による放出性の観点から、第17改正日本薬局方の規格に適合するゴマ油、ヒマシ油が好適である。
(B)非イオン界面活性剤としては、(B-1)ポリオキシエチレンヒマシ油(POEヒマシ油と記載する場合がある)、(B-2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(POE硬化ヒマシ油と記載する場合がある)、(B-3)その他の非イオン界面活性剤に分類される。(B)成分としては、比較的高濃度配合しても(A)成分の希釈放出性を維持できるため、組成物の澄明性に有利である点から(B-1)ポリオキシエチレンヒマシ油及び(B-2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上を用いることが好ましい。さらに、組成物の保存安定性や澄明性の点から、非イオン界面活性剤は2種以上配合されていることがより好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、3~60モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油3、ポリオキシエチレンヒマシ油10、ポリオキシエチレンヒマシ油20、ポリオキシエチレンヒマシ油35、ポリオキシエチレンヒマシ油40、ポリオキシエチレンヒマシ油50、ポリオキシエチレンヒマシ油60等(数値は酸化エチレンの平均付加モル数)が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、より低刺激であるという点から、ポリオキシエチレンヒマシ油35を用いることが好ましい。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(POE硬化ヒマシ油)は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、5~100モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油30、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油100等(数値は酸化エチレンの平均付加モル数)が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、より低刺激であるという点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を用いることが好ましい。
(B-1)及び(B-2)以外の非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(POEソルビタン脂肪酸エステル)、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(POEPOPグリコール)に代表されるポロクサマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(10)に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール(モノステアリン酸PEG)等が挙げられ、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。ただし、(A)成分の希釈放出性の点から、界面から脱着しにくいレシチンや水添レシチン、ホスファチジルコリンやホスファチジルグリセロール等のリン脂質類等の以外の非イオン界面活性剤から選ばれることが好ましく、上記レシチン等は実質的に含まないほうが好ましい。
非イオン界面活性剤は以下のような配合質量比で配合する。
0.05≦[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/(A)
[(B-1)/0.5+(B-2)/0.5+(B-3)/0.05]/
[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+
[(B-1)/0.2+(B-2)/0.25+(B-3)/0.05]/
[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)]≦10.0
(B-1)ポリオキシエチレンヒマシ油
(B-2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
(B-3)その他の非イオン界面活性剤
[(B-1)/0.5+(B-2)/0.5+(B-3)/0.05]/
[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+
[(B-1)/0.2+(B-2)/0.25+(B-3)/0.05]/
((A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)]≦10.0
であり、≦8.0が好ましく、≦7.5がより好ましい。10.0を超えると、目的とする(A)成分の希釈放出性が得られない。なお、下限値は特に限定されないが、通常0.01以上である。
本発明の組成物は、さらに(C)テルペノイドを含有するとよい。テルペノイドの配合により、(A)成分の希釈放出性をさらに高めることができる。(C)成分は1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイド類は、d体、l体又はdl体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。特に好ましくは、メントールである。なお、本発明において、テルペノイド類として、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。(A)成分の希釈放出性を高める点から、ベルガモット油、ユーカリ油が好ましい。
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、ゴマ油、ヒマシ油以外の油成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて配合することができる。
本発明の組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、(A)成分等の油性成分と(B)成分等の界面活性剤成分との混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合し、pH調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましい。より好ましくは高圧乳化による微細化工程を行う。高圧乳化条件は、組成物の澄明性を向上させる観点からは高圧でパス回数を多くすることが好ましく、生産効率を向上させる観点からは低圧でパス回数を少なくすることが好ましく、噴射圧は100~245MPaが好ましく、200~245MPaがより好ましい。さらに背圧を印加することが好ましく、3~10MPaが好ましく、3~5MPaがより好ましい。さらにパス回数は1~10回が好ましく、1~5回がより好ましい。
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし(A)成分の涙液への移行を容易にする点から、組成物中90.0~99.5W/V%が好ましく、95.0~99.5W/V%がより好ましい。
下記表の各水性成分を90mLの水に溶解し、90℃15分間加温混合した。同時に、(A)成分と(B)非イオン界面活性剤のプレミックスを作製し、90℃15分間加熱混合した。次に、プレミックスを水溶液に所定量加え、さらに90℃15分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、pH調整を行い、全量が100mLになるように水を加えた。さらに、高圧乳化機(スターバーストミニ、(株)スギノマシン)を用い、噴射圧200MPa背圧3MPaにて5回処理を行ない、点眼剤を調製した(表中、残部は水。)。得られた点眼剤について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
製造直後の組成物を、紫外可視近赤外分光光度計UV-1800(株式会社島津製作所)を用いて、波長600nmの透過率を測定した。70%以上を合格とする。
ヒトの涙液は平均7μLと言われており点眼剤30~60μLを点眼した場合、約1.12~1.23倍希釈されることになる。本試験では組成物(試料)の涙液希釈により(A)成分が気液界面に浮遊してくること(放出性)を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率1.2倍で組成物を希釈した時の水面上への油成分遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコ(開口部の内径は約150mm2)を使用した(具体的には、50mLメスフラスコに生理食塩水10mLを加え、さらに組成物を開口部まで注いだ)。水面上の(A)成分の観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、以下の基準で評価した。●以上を合格とする。
[評価基準]
◎:油の干渉光が観察され、メスフラスコ開口部の全面を占めている。
○:油の干渉光が観察され、メスフラスコ開口部の全面を覆ってはいないが、5割以上である。
●:油の干渉光が観察され、メスフラスコ開口部を占める割合が5割未満である。
×:油の干渉光は観察されない。
[動摩擦係数]
ヒトの涙液は平均7μLと言われており点眼剤30~60μLを点眼した場合、約1.12~1.23倍希釈されることになる。本試験ではポリスチレンシャーレにモデル涙液として生理食塩水1.5mLを加え、希釈倍率約1.2倍となるように各点眼剤8.5mLを加えた。さらに、両面テープでバイオスキン((株)トリニティーラボ)をハンディー摩擦計(TL-701、(株)トリニティーラボ)の端子に接着させ、この端子を先のポリスチレンシャーレの底面に押し当てて荷重が0.6Nになるように調整する。その状態でポリスチレンシャーレを80mm/sで回転させている間の動摩擦係数を測定した。動摩擦係数が低ければ低いほど、シャーレ表面が滑りやすくなったことを示す。シャーレ表面での摩擦軽減は、本発明が、眼瞼結膜と角膜表面との間に生じる摩擦を軽減させることにより、まばたきを滑らかにする効果を有することを示唆するものである。
被験者は瞬目時の摩擦の程度が、以下評価基準にて7点以上の人とした。点眼液を30μLずつ両眼に点眼し、点眼後における瞬目時の摩擦の程度について数値的評価スケールを用いて評価した。すなわち、「瞬目時の摩擦」について、0(まったく摩擦を感じない)から10(非常に摩擦を感じる)までの11種類の数値の中から1つを選択することによって、その人物がどのくらい瞬目時の摩擦を感じているのかをスコア化した。結果を3名の平均値で示す。
ゴマ油:(株)カネダ製
ヒマシ油:マルトクA、伊藤製油(株)製
POEヒマシ油35:ユニオックスC35、日油(株)製
POE硬化ヒマシ油40:HCO40、日本サーファクタント工業(株)製
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60:HCO60、日本サーファクタント工業(株)製
モノステアリン酸ポリエチレングリコール*1:酸化エチレンの平均付加モル数10(MYS10V、日本サーファクタント工業(株)製)
モノステアリン酸ポリエチレングリコール*2:酸化エチレンの平均付加モル数40(MYS40MV、日本サーファクタント工業(株)製)
モノステアリン酸ポリエチレングリコール*3:酸化エチレンの平均付加モル数100(EMALEX8100、日本エマルション(株)製)
POEソルビタン脂肪酸エステル:ポリソルベート80、花王(株)製
POEPOPグリコール:LutrolF127、BASFジャパン(株)製
ホウ酸:関東化学(株)製
トロメタモール:関東化学(株)製
エデト酸ナトリウム水和物:クレワットN、ナガセケムテックス(株)製
塩化ナトリウム:富田製薬(株)製
水酸化ナトリウム:和光純薬工業(株)製
メントール:l-メントール、鈴木薄荷(株)製
dl-カンフル:日本精化(株)製
ボルネオール:d-ボルネオール、柳沢正巳商店(株)製
ゲラニオール:高砂香料工業(株)製
シネオール:高砂香料工業(株)製
リナロール:高砂香料工業(株)製
ベルガモット油:山本香料(株)製
ユーカリ油:小川香料(株)製
Claims (3)
- (A)(A-1)ゴマ油及び(A-2)ヒマシ油から選ばれる1種以上、及び
(B)非イオン界面活性剤を含有し、
(B)成分が、下記(B-1)~(B-3)から選ばれる1種以上の非イオン界面活性剤を含み、
(B-1)ポリオキシエチレンヒマシ油、
(B-2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
(B-3)ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
これらの配合質量比が、
0.5≦[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/(A)
[(B-1)/0.5+(B-2)/0.5+(B-3)/0.05]/
[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+
[(B-1)/0.2+(B-2)/0.25+(B-3)/0.05]/
[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)]≦7.5
を満たし、(A-1)成分と(A-2)成分との合計配合量が、0.001~0.8W/V%であり、透過率が90%以上である眼科用組成物。 - (B)非イオン界面活性剤が、(B-1)ポリオキシエチレンヒマシ油及び(B-2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上を含む請求項1記載の眼科用組成物。
- 瞬目時の摩擦軽減用である請求項1又は2記載の眼科用組成物。
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