KR20160096376A - 히알루론산, 미네랄 오일 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물에 관한 것으로, 유상부로서 탄소수 40 이하의 탄화수소의 복합물로 이루어진 미네랄 오일, 수상부로서 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수용액 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물은 성상이 다른 두 성분을 혼합하여도 층 분리가 일어나지 않고 안정하며, 종래의 히알루론산을 주성분으로 하는 점안제와 비교하여 지질층 보강으로 인해 눈물막을 안정화시키고 각막의 상처들로 기인하여 증가되는 염증을 억제하는 효과가 있는 것이 확인되므로, 안구건조증 예방 및 치료, 각결막 상피 장애 등의 안과 질환 예방 및 치료용 점안제 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 히알루론산, 미네랄 오일 및 계면활성제를 포함하는 보관(장기) 안정성을 개선한 안과용 조성물에 관한 것이다.
눈물은 각막의 표층에 존재하여 윤활기능을 하고, 세균이나 이물을 세척하고, 눈에 영양을 공급하는 등 다양한 기능을 가지고 있는 체액으로 지방층, 수성층, 점액층의 3가지 층으로 구성되어 있다. 지방층은 눈꺼풀 끝의 피지샘인 마이봄선에서 분비되는 지방으로 인해 눈물의 보호막 역할을 하고 수성층의 증발을 지연시키는 역할을 한다. 눈물의 중간층인 수성층은 누선에서 분비되는 물질로 구성되어 있으며, 수분, 전해질, 산소, 단백질, 리소자임, 면역 글로불린, 성장호르몬이 포함되어 있다. 가장 아래층인 점액층은 결막의 술잔세포와 각결막 상피세포에서 분비되는 점액으로 구성되며, 계면활성제로 지용성인 상피세포 위에 수성층이 골고루 퍼지게 하고 눈물막의 점도를 유지시키는 역할을 한다.
눈꺼풀에 위치한 눈물샘에서 눈물이 생성되면 생성된 눈물의 일부는 안구 표면에서 증발되거나 코눈물관을 통해 배출된다. 눈물이 생성되는 눈물샘의 기능이 저하되어 눈물 생성량이 부족하거나, 눈물막이 손상되어 증발량이 많아지면 눈의 습도 유지가 어려워 건성안 증후군으로 발병하게 된다.
건성안 증후군(안구 건조증)이란, 눈물샘의 기능 이상으로 눈물 자체의 생성량이 적거나, 눈물의 증발이 많아 안구가 건조한 증상을 말한다. 이는 눈물막의 건조 현상으로 삼투압 증가 및 안구 표면의 염증을 동반하여 일상생활의 불편함과 심하게는 실명까지 이르는 질병의 하나이다. 우리나라 성인의 약 20%(2011년 질병관리본부 발표자료)를 차지할 만큼 빈도가 높아지고 있는 주요한 질환이다.
이러한 건성안 증후군을 치료하기 위해 가장 많이 사용되는 것이 점안제로, 시판되고 있는 점안제는 주로 수성층의 보충을 통한 수분 보강에 초점을 맞추어 개발되었으며, 고분자 물질을 통해 수분 증발을 방지하는 역할을 한다. 이러한 고분자 물질에는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드로프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐알코올(PVA) 등이 사용되고 있다.
이들 고분자 물질 중 히알루론산은 소의 눈에서 추출한 성분으로 유리체막(hyaloid)과 우론산(uronic acid)의 의미로 붙여진 이름이며, 글루쿠론산과 N-아세틸 글루코사민이 반복되는 구조를 가졌다. 인체 내의 세포 외 연결조직, 관절의 윤활액, 눈의 유리체액 등에 존재하는 생체 내 물질로, 면역성을 유발하지 않는 특징을 갖는다. 또한, 히알루론산은 물에 매우 잘 녹는 성질을 가지고 있어 점안제로 개발하기 용이하므로, 인공눈물 시장의 약 70%를 히알루론산 점안제가 차지하고 있다.
히알루론산 점안제의 경우, 점탄성을 가지고 있어 점액층의 뮤신에 대한 대체가 가능하며, 수용액상에 존재하므로 수성층을 보충하는 데 탁월한 역할을 하지만, 눈물의 최상층인 지방층의 보충에는 미미한 역할을 한다.
이에 따라, 눈물의 지방층을 보충하기 위해 인공눈물에 지질을 보충하는 연구들이 진행되고 있다. 국내 특허출원 공개번호 제10-2011-0130431호에 따르면, 지방산의 일종인 오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산계를 포함하는 점안액이 건성안 증후군의 치료에 있어 효과적이라는 것을 개시하고 있으며, 이러한 지방산은 눈물막의 안정성을 개선시킨다는 보고가 있다. 하지만, 오메가-3 및 오메가-6 자체의 특유한 비린내로 인하여, 이 조성물 점안시 눈물관을 타고 비강쪽으로 흘러 환자에게 불쾌함을 느끼게 할 수 있으며, 점막의 자극 반응을 일으키기도 한다. 국내 논문(전남대 대학원 박사학위논문, Effects of Mixed Mineral Oil and Hyaluronic Acid Eye Drops on the Tear Film and Ocular Surface in a Mouse Model of Dry Eye, Kim, Jung Han, Supervised by Professor Yoon, Kyung Chul, August 2013)에서는, 마우스 건성안 모델에서 미네랄 오일과 히알루론산 복합 점안액이 눈물막과 안구 표면에 대한 효능을 갖는다고 보고하고 있다. 그러나 히알루론산과 미네랄 오일 복합 점안 조성물은 제조 이후 일정 기간이 지나면 층 분리 현상이 관측되어 장기 안정성에 문제가 있다는 것이 확인되며, 이로 인한 보관 안정성과 복약 순응도가 확보되지 않는다는 단점이 있다.
위와 같은 종래의 점안제가 갖는 문제점을 고려할 때, 눈물의 지질을 보충하여 눈물막의 안정성을 강화시키고 염증 치료 효과를 가지며, 복약시 냄새 등으로 환자에게 불쾌감을 주지 않으면서, 보관 안정성이 개선된 지질 성분과 수성 성분이 포함된 점안제에 대한 요구가 증가되고 있다.
본 발명의 목적은 건성안에 효과가 있고, 보관 안정성 및 복약 순응도가 개선된 히알루론산과 미네랄 오일 복합 성분의 안과용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에서는, 유상부로서 탄소수 40 이하의 탄화수소의 복합물로 이루어진 미네랄 오일, 수상부로서 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수용액 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 안과용 조성물에서, 미네랄 오일은 탄소수 20 내지 40의 알케인 미네랄 오일인 것이 바람직하고, 히알루론산의 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 히알루론산 나트륨염이 바람직하다. 계면활성제로는 콜레스테롤, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 크레모포어 EL, 폴리에틸렌글리콜 400, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 에틸렌글리콜스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 트랜스큐톨 등을 1 종 이상 사용할 수 있으며, 특히 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 안과용 조성물에서, 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 히알루론산으로서 0.01 내지 0.5 %(w/v) 범위가 바람직하고, 미네랄 오일의 함량은 0.05 내지 5 %(w/v), 그리고 계면활성제의 함량은 0.01 내지 5 %(w/v)인 것이 바람직하다. 특히, 본 발명의 안과용 조성물은 1㎛ 이하의 입자 크기를 가질 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명에서는 수용성 성분인 히알루론산과, 지방층 보강 및 눈물막의 안정성을 강화시키는 지용성 성분인 오일을 복합한 안과용 점안제를 제조하는 데 있어서, 두 성분의 특성으로 인해 발생되는 층 분리를 안정화하면서 입자가 균일하고 자극이 없으며, 성상이 투명한 조성물을 제공하는 데 초점을 맞추었다.
탄소수 40 이하의 탄화수소의 복합물로 이루어진 미네랄 오일은 유동파라핀으로도 불리며, 본 발명에 사용되는 유동파라핀에 특별한 제한은 없으나, 대한약전에 기재된 경질 유동파라핀(비중(20/20℃) 0.830~0.870, 동점도 37㎟/s(37.8℃) 미만) 및 유동파라핀(비중(20/20℃) 0.860~0.890, 동점도 37㎟/s(37.8℃) 이상) 등을 예시할 수 있다. 미네랄 오일은 물과 전혀 섞이지 않는 특성 때문에 물과 혼합 시 층 분리가 일어나므로 상안정화와 입자 균질화 및 성상을 개선하는 일이 선행되어야 한다.
본 발명에 따른 안과용 조성물에서, 미네랄 오일의 함량은 0.05 내지 5 %(w/v)가 바람직하다. 미네랄 오일의 함량이 0.05 %(w/v) 미만이거나 5 %(w/v)를 초과하면 제제화하는 데 있어서 층 분리가 심하게 일어나는 등의 문제가 있어서 바람직하지 않다.
즉, 본 발명에 따른 점안제 조성물은 미네랄 오일의 층 분리가 일어나지 않도록 안정하게 조제되어야 하며, 눈에 점적 시 이물감을 느끼지 않도록 점안제 입자 크기를 미립자로 균일하게 하여 점안제 조성물의 혼탁도를 줄일 수 있도록 설계되어야 한다. 또한, 점안제 조성물은 눈 부위 세포조직에 대하여 안전성이 확보되도록 설계되어야 한다.
한편, 본 발명에 따른 조성물 중 히알루론산의 함량은 0.01 내지 0.5 %(w/v)인 것이 바람직하다. 히알루론산 함량이 0.01 %(w/v) 미만이면 제제 안정화에 문제가 있고, 0.5 %(w/v)를 초과하면 점성이 강하여 제제화에 문제가 생길 뿐 아니라, 점안 시 불편함을 초래하여 바람직하지 않다.
본 발명의 안과용 조성물에 사용되는 계면활성제로는 콜레스테롤, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 크레모포어 EL, 폴리에틸렌글리콜 400, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 에틸렌글리콜스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 트랜스큐톨 등을 예로 들 수 있으며, 이들 중 1 종 또는 2 종 이상을 사용할 수 있다. 이들 중에서 특히 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80이 바람직하고, 폴리소르베이트 80이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물 중 이들 계면활성제의 함량은 0.01 내지 5 %(w/v)인 것이 바람직하다. 계면활성제가 0.01 %(w/v) 미만이거나 5 %(w/v) 보다 많으면 층 분리 및 성상에 문제가 있어 바람직하지 않다.
특히, 본 발명에 따른 안과용 조성물에서 계면활성제로 사용될 수 있는 콜레스테롤의 함량은 조성물 중 0.01 내지 1 %(w/v) 범위인 것이 바람직하다. 콜레스테롤 함량이 0.01 %(w/v) 미만이면 층 분리가 일어나는 등 점안제 성상이 좋지 않은 문제가 있으며, 1 %(w/v)를 초과하면 침전이 발생하고 층 분리가 생기는 문제가 있어서 바람직하지 않다.
오일과 물의 혼합 시 분리된 상이 계면활성제 첨가로 층 분리성이 개선되는 것을 확인할 수 있다. 계면활성제를 사용하여 얻어지는 성상 안정성 및 층 분리 개선은, 안구 건조증 치료에 있어서 이러한 조성물이 안구 표면상에 위치될 때 주성분의 효능 전달, 안구 건조증 개선에 도움이 되는 것으로 여겨진다.
또한, 본 발명에 따른 점안제에서는 등장성을 맞추기 위하여 글리세린, 자일리톨, 만니톨, 에리스리톨, 솔비톨, 디프로필렌글리콜(DPG) 및 프로필렌글리콜(PG), 염화나트륨, 염화칼륨과 같이 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 물질을 선택하여 첨가할 수 있다. 이들 중 점안제에서 널리 사용되고 안정한 염화나트륨과 염화칼륨이 바람직하다.
본 발명에 따른 점안제는 불용성 물질인 오일을 계면활성제를 사용하여 히알루론산나트륨 수용액에 용해시켜 투명한 용액으로 만들어 제조한다. 구체적으로 오일, 계면활성제를 비율에 따라 무게를 칭량하여 비커에 넣고 교반한 다음, 히알루론산 수용액을 혼합하고 잘 교반하여 균질화시킨다. 이후 1㎛ 이하의 필터로 감압 필터링을 하여 1㎛ 이하의 입자 크기를 갖도록 제조한다. 본 발명에 따른 점안제에서 입자 크기가 1㎛를 초과하면 이물감 및 자극으로 인한 염증 및 복약 순응도에 문제를 가져오므로 바람직하지 않다.
본 발명의 안과용 조성물은 기존의 안구건조증 개선을 위한 조성물로 개발 중인 히알루론산에 미네랄 오일을 첨가하여 눈물막의 지질층을 보강하면서, 히알루론산과 미네랄 오일 두 성분의 특성으로 인해 발생되는 보관 안정성 저하를 개선한 조성물로, 입자가 균일하고 자극이 없으며, 성상이 투명하여 점안 시에 시야 확보에 대한 복약 순응도가 높다. 또한 본 발명의 조성물은 지질층 보강뿐만 아니라 염증 억제에도 효과적이다.
본 발명에 따른 미네랄 오일과 히알루론산, 그리고 계면활성제를 함유하는 안과용 조성물은 성상이 다른 두 성분을 혼합하여도 보관 안정성이 우수하고, 종래의 히알루론산만을 주성분으로 하는 점안제와 비교하여 지질층 보강으로 인해 눈물막을 안정화시키고 각막의 상처들로 기인하여 증가되는 염증을 억제하는 효과가 있는 조성물로서, 안구건조증 예방 및 치료, 각결막 상피 장애 등의 안과 질환 예방 및 치료용 점안제 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 비교예와 실시예에서 제조한 점안제에 대한 복약 순응도 결과 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 2은 실시예에서 제조한 점안제에 대한 눈물막 파괴시간 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3는 실시예에서 제조한 점안제에 대한 각막표면 평탄점수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4은 실시예에서 제조한 점안제에 대한 플루오레세인 염색에 의한 각막 염증 정도의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2은 실시예에서 제조한 점안제에 대한 눈물막 파괴시간 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3는 실시예에서 제조한 점안제에 대한 각막표면 평탄점수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4은 실시예에서 제조한 점안제에 대한 플루오레세인 염색에 의한 각막 염증 정도의 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 점안제 제조시, 불용성 물질인 미네랄 오일을 히알루론산나트륨 수용액에 용해시켜 투명하면서 안정한 조성물로 만들기 위해 계면활성제를 사용한다. 구체적으로 미네랄 오일, 계면활성제 등을 비율에 따라 무게를 칭량하여 비커에 넣고 교반한 다음, 히알루론산 수용액을 혼합하고 잘 교반하여 균질화시킨다. 이후 1㎛ 이하의 필터로 감압 필터링을 하여 1㎛ 이하의 입자 크기를 갖도록 제조한다.
[비교예 1]
하기 표 1에 나타낸 성분 및 함량에 따라, 히알루론산나트륨 수용액과 미네랄 오일, 그리고 SPAN 20을 혼합하여 제조하였다. 구체적으로 미네랄 오일, SPAN 20 등을 비율에 따라 무게를 칭량하여 비커에 넣고 교반한 다음, 히알루론산 수용액을 혼합하고 잘 교반하여 균질화시켰다. 이후 1㎛ 이하의 필터로 감압 필터링을 하여 1㎛ 이하의 입자 크기를 갖도록 제조하였다. 아래 표 1에서 단위는 %이다.
| 비교예 | |
| 미네랄 오일 | 0.1 |
| 히알루론산나트륨 수용액 | 0.1 |
| 콜레스테롤 | - |
| SPAN 20 | 1 |
| 글리세린 | - |
[실시예 1 내지 97]
하기 표 2 내지 9에 나타낸 성분 및 함량에 따라 점안용 액제를 제조하였다. 교반기를 이용하여 오일 및 계면활성제를 충분히 용해시킨 후, 히알루론산나트륨 수용액을 가하여 완전히 용해시켰다. 다음에 1㎛ 이하의 필터로 감압 필터링을 하여 입자 크기가 최소화된 형태로 제조하였다. 아래 표 2 내지 9에서 단위는 %이다.
| 실시예 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.5 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 |
| 콜레스테롤 | - | - | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 |
| 폴리소르베이트 80 | - | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 |
| 글리세린 | 0.1 | 0.3 | 0.3 | 3 | 0.01 | 2.0 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 |
| 실시예 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 1 | 3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 1 | 3 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 |
0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.3 |
| 콜레스테롤 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.5 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 1 | 0.01 | 0.1 |
| Triton X-100 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 1 | 3 | 0.1 | 0.2 | - | - | - | - | - |
| PEG 400 | - | - | - | - | - | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 1 | 1 |
| 글리세린 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 1 | 3 | 3 | 1 | 0.1 | 0.3 | - |
| 실시예 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 |
0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.3 |
| 콜레스테롤 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 |
| 폴리소르베이트 20 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 |
| 글리세린 | 0.3 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 |
| 실시예 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 |
0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.3 |
| 콜레스테롤 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 |
| 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 |
0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 |
| 글리세린 | 0.3 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 |
| 실시예 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 |
0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.3 |
| 콜레스테롤 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 |
| 트랜스큐톨 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 |
| 글리세린 | 0.3 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 |
| 실시예 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 |
0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.3 |
| 콜레스테롤 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 |
| 에틸렌글리콜 스테아레이트 |
0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 |
| 글리세린 | 0.3 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 |
| 실시예 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 |
0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.3 |
| 콜레스테롤 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 |
| 폴록사머 188 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 |
| 글리세린 | 0.3 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 |
| 실시예 | 85 | 86 | 87 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 |
| 미네랄 오일 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 히알루론산나트륨 수용액 |
0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.3 | 0.1 | 0.1 | 0.3 |
| 콜레스테롤 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 | 0.01 | 0.1 | 0.1 |
| 폴록사머 407 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 | 0.1 | 1 | 1 |
| 글리세린 | 0.3 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 | 0.1 | 0.3 | 3 |
실험예 1: 점안제 성상 및 입자 크기 측정
상기 비교예 1과 실시예 1 내지 97에서 제조한 점안제의 성상을 육안으로 확인하였고, 층 분리가 일어나지 않은 점안제에 한해 성상 및 입자 크기를 측정하였다.
다음 표 10에서 보듯이, 비교예 1의 조성물은 제조 후 3주 후부터 층 분리가 일어나 성상이 불안정하였다.
| 비교예 1 | 제조 후 경과 시간 | ||||
| 0주 | 1주 | 2주 | 3주 | 4주 | |
| 층분리 | 무 | 무 | 무 | 유 | 유 |
| 성상* | ○ | △ | X | - | - |
| 사이즈 (㎚) | 705 | 765 | 782 | 858 | 858 |
성상*: 투명(○), 약간 불투명(△), 우유빛(X), 층분리 발생시 성상이 투명한 수상부와 불투명한 유상부로 나뉘어짐 (성상 판별 X)
한편, 콜레스테롤을 사용하지 않은 실시예 1과 2에서도 층 분리가 관측되었다.
실시예 3 내지 97에서 제조한 점안제 중 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 포함하는 실시예 3 내지 12의 조성물과, 폴리소르베이트 20을 포함하는 실시예 25 내지 36의 조성물은 육안상 층 분리가 관측되지 않고 침전 없이 성상이 모두 안정하였다. 반면, 폴리소르베이트 80과 20이 아닌 다른 계면활성제를 사용하여 제조한 실시예의 경우 성상이 불안정하여 층 분리가 발생하였다. 그 결과를 아래 표 11에 나타낸다.
| 비교예 1 |
실시예 | ||||||||||
| 41 | 42 | 53 | 54 | 65 | 66 | 77 | 78 | 90 | 91 | ||
| 층분리 | 유 | 유 | 유 | 유 | 유 | 유 | 유 | 유 | 유 | 유 | 유 |
| 성상* | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 사이즈(㎚) | 858 | 712 | 746 | 694 | 623 | 708 | 724 | 695 | 657 | 768 | 797 |
성상*: 투명(○), 약간 불투명(△), 우유빛(X), 층분리 발생시 성상이 투명한 수상부와 불투명한 유상부로 나뉘어짐 (성상 판별 X)
실시예에서 제조한 점안제 중 층 분리가 일어나지 않고 성상이 일정하게 안정한 실시예 3 내지 12 및 25 내지 36의 조성물에서 입자 사이즈를 각각 측정하였다. 그 결과를 아래 표 12 및 13에 나타낸다.
| 실시예 | ||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |
| 층분리 | 유 | 유 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 |
| 성상* | - | - | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
| 사이즈(㎚) | 802 | 816 | 294 | 283 | 212 | 224 | 215 | 257 | 268 | 297 | 314 | 329 |
| 실시예 | ||||||||||||
| 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | |
| 층분리 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 | 무 |
| 성상* | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
| 사이즈(㎚) | 345 | 362 | 412 | 435 | 389 | 441 | 422 | 417 | 428 | 485 | 481 | 472 |
성상*: 투명(○), 약간 불투명(△), 우유빛(X), 층분리 발생시 성상이 투명한 수상부와 불투명한 유상부로 나뉘어짐 (성상 판별 X)
표 12 및 13에서 보듯이, 층 분리가 일어나지 않고 성상이 일정하게 안정한 실시예 3 내지 12 및 25 내지 36의 조성물은 입자 크기가 200~500 ㎚로 매우 균질하고 작은 입자를 갖는 것으로 나타났으며, 비교예 1의 히알루론산 및 미네랄 오일 복합 점안액 보다 입자가 작은 것으로 확인되었다.
실험예 2: 점안시 복약 순응도 평가( 점안감 )
상기 실험예 1의 결과로부터, 계면활성제로서 폴리소르베이트 20 또는 80을 사용하여 제조한 점안제 조성물의 상안정성과 입자 균질성을 충분히 확인할 수 있었다. 이들 중 입자 크기가 200~300 nm로 균질한 실시예 3 내지 10의 조성물과 비교예 1의 조성믈을 가지고 지원자를 대상으로 투여하여 점안시 점안감을 평가하였다.
점안 시험은 연령대(20대, 30대, 40대, 50대 및 60대)별 지원자 5명씩을 시험군으로 설정하여, 비교예와 실시예 간의 점안감을 비교 평가하였다. 그 결과를 아래 표 14에 나타낸다. 표 14의 결과 평균값은 도 1의 그래프로 나타낸다.
<평가 기준>
- 자극 전혀 없음:
4
- 자극감이 약간 있음:
3
- 자극감이 다소 있음:
2
- 자극감이 많음:
1
| 시험군 1 | 시험군 2 | 시험군 3 | 시험군 4 | 시험군 5 | 평균값 | |
| 비교예 1 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.6 | 2.4 | 2.20 |
| 실시예 3 | 3.4 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.4 | 3.52 |
| 실시예 4 | 3.4 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.2 | 3.48 |
| 실시예 5 | 3.8 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 3.96 |
| 실시예 6 | 4.0 | 3.6 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 3.92 |
| 실시예 7 | 3.8 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 3.96 |
| 실시예 8 | 3.6 | 4.0 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.68 |
| 실시예 9 | 3.6 | 3.8 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.64 |
| 실시예 10 | 3.2 | 3.8 | 3.6 | 3.6 | 3.6 | 3.56 |
시험군 1: 20대, 시험군 2: 30대, 시험군 3: 40대, 시험군 4: 50대, 시험군 5: 60대
도 1은 비교예와 실시예에서 제조한 점안제에 대한 복약 순응도 결과 평균값을 나타낸 그래프이다. 그래프에서 *는 비교예와 비교하여 유의적(P<0.05)인 것을 의미한다.
표 14의 결과에서 보듯이, 비교예 대비 실시예 3 내지 10 조성물의 점안감 평균값이 모두 유의성 있게 높게 나타났다. 즉, 본 발명에 따라 실시예에서 제조한 점안제는 서로 상이한 두 성분 히알루론산과 미네랄 오일에 계면활성제를 사용하여 층 분리가 일어나지 않고 안정하며, 비교예 1과 대비하여 점안시 복약 순응도가 높은 것이 확인되었다.
다음에, 층 분리가 일어나지 않고 성상이 안정하며 점안시에도 복약 순응도가 가장 높은 실시예 5, 6 및 7의 건성안 개선 효과를 평가하였다.
실험예 3: 실험적 건성안 개선 효능 평가
실험 동물로서 6주에서 8주령 사이의 약 20g의 C57BL/6 암컷 마우스 60마리를 선택하여 총 120안을 시험하였다. 1일 18시간 동안 통풍장치에 노출시킨 상태에서 1일 4회 0.5㎎/0.2mL 스코폴라민 하이드로브로마이드를 피하 주사하고 습도는 30%, 온도는 25℃로 유지시켰다.
투약 그룹은 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7, 유발군(건성안 유발군, EDE) 및 정상군(아무 것도 처리하지 않음, UT)의 총 5군으로 하였다.
약물 투여는 양안에 1회 2㎕, 1일 4회 점안하였다. 실험적 건성안을 유발한 후 5일째와 10일째 되는 날, 마우스를 희생시킨 다음, 눈물막 파괴시간 측정, 각막 표면 상태 및 조직학검사를 시행하였다.
- 안검사 항목:
(1) 눈물막 파괴시간(Tear film break-up time, TBUT) 측정
건성안에 있어 가장 중요한 임상 인자인 눈물막의 안정성(tear film stability)을 판단하는 인자인 눈물막 파괴시간의 검사를 위해, 쥐의 결막낭에 1% 형광염색액(플루오레세인) 1μL을 점안한 후 3회 정도의 눈깜박임을 시키고 부드럽게 벌린 다음, 코발트블루 필터(cobalt blue filter)가 장착된 세극등현미경을 통해 염색된 눈물막에 첫 번째 결손이 생길 때까지의 시간(초)을 측정하였다.
(2) 각막표면 평탄 점수(corneal smoothness score) 측정
눈물의 질(break-up time)을 간접적으로 측정할 수 있는 방법으로, stereoscopic zoom microscope의 fiber-optic ring illuminator에서 나오는 흰색 고리의 반사 이미지를 평가하여 아래와 같이 점수화 하였다.
① 0: 원의 찌그러짐이 관찰되지 않음.
② 1: 원의 찌그러짐이 1/4 정도 관찰됨.
③ 2: 원의 찌그러짐이 2/4 정도 관찰됨.
④ 3: 원의 찌그러짐이 3/4 정도 관찰됨.
⑤ 4: 원의 찌그러짐이 4/4 정도 관찰됨.
⑥ 5: 원의 찌그러짐이 매우 심해서, 원이라고 인식되기도 힘든 상황.
(3) 각막 형광색소 염색점수(corneal fluorescent staining score) 측정
1% 형광염색액 1μL을 점안한 후 식염수로 세척한 다음, 쥐의 각막을 세극등현미경으로 관찰하여 상피손상 정도(형광염색이 뭍어나는 정도)를 점수화하여 평가하였다. 이를 위해 각막을 4등분한 다음, 각 등분을 아래와 같이 0-4점까지 평가한 후 합산하였다(총 0-16점).
① 0: Absent
② 1: Slightly punctuate staining < 30 spots
③ 2: Punctuate staining > 30 spots, but not diffuse
④ 3: Severe diffuse staining but no positive plaque
⑤ 4: Severe diffuse staining with postive fluorescein plaque
도 2는 실시예에서 제조한 점안제에 대한 눈물막 파괴시간 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프에서 *는 EDE 군과 비교하여 유의적(P<0.05)인 것을 의미한다.
도 2의 그래프에서 보듯이, 본 발명의 실시예 5, 6 및 7에서 제조한 점안제를 적용한 군에서는 건성안 유발군에 비해 눈물막 파괴시간이 유의적으로 향상된 결과가 나타났다.
도 3은 실시예에서 제조한 점안제에 대한 각막표면 평탄점수 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프에서 *는 EDE 군과 비교하여 유의적(P<0.05)인 것을 의미한다.
도 3에서 보듯이, 본 발명에 따라 실시예 5, 6 및 7에서 제조한 점안제를 적용한 군에서 나타난 각막 평탄 점수는 건성안 유발군과 비교하여 유의적인 결과를 나타내어, 눈물막 보강 및 지질층 보강이 효과적으로 이뤄져서 눈물의 증발을 감소시키는 것으로 판단된다.
도 4는 실시예에서 제조한 점안제에 대한 플루오레세인 염색에 의한 각막 염증 정도의 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프에서 *는 EDE 군과 비교하여 유의적(P<0.05)인 것을 의미한다.
도 4에서 보면, 본 발명의 실시예에서 제조한 점안제의 각막 염증 정도를 대조군과 비교 평가한 결과, 건성안 유발군과 비교하였을 때 유의적인 효과를 나타낸 것을 알 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따라 실시예에서 제조한 점안제는 건성안 환자에 점안시 기존 인공눈물과 다르게 지방층 보강 및 염증 치료 효과를 가지는 것으로 판단된다.
이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 성상이 다른 두 성분을 혼합하여도 층 분리가 일어나지 않고 안정하며, 지질층 보강으로 인해 눈물막을 안정화시키고 각막의 상처들로 기인하여 증가되는 염증을 억제하는 효과가 있는 것이 확인된다.
Claims (9)
- 유상부로서 탄소수 40 이하의 탄화수소의 복합물로 이루어진 미네랄 오일, 수상부로서 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수용액 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 미네랄 오일은 탄소수 20 내지 40의 알케인 미네랄 오일인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 히알루론산의 약제학적으로 허용 가능한 염은 히알루론산나트륨염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 계면활성제는 콜레스테롤, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 크레모포어 EL, 폴리에틸렌글리콜 400, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 에틸렌글리콜스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407 및 트랜스큐톨로부터 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 콜레스테롤을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량은 히알루론산으로서 0.01 내지 0.5 %(w/v)이고, 미네랄 오일의 함량은 0.05 내지 5 %(w/v)이고, 계면활성제의 함량은 0.01 내지 5 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 1㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 안구건조증 예방 또는 치료용 안과용 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150017923A KR20160096376A (ko) | 2015-02-05 | 2015-02-05 | 히알루론산, 미네랄 오일 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150017923A KR20160096376A (ko) | 2015-02-05 | 2015-02-05 | 히알루론산, 미네랄 오일 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160096376A true KR20160096376A (ko) | 2016-08-16 |
Family
ID=56854383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020150017923A KR20160096376A (ko) | 2015-02-05 | 2015-02-05 | 히알루론산, 미네랄 오일 및 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20160096376A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019048799A (ja) * | 2017-09-08 | 2019-03-28 | ライオン株式会社 | 眼科用組成物及び涙液油層安定化剤 |
| WO2019221568A1 (ko) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 주식회사 인터로조 | 콘택트렌즈용 코팅액 조성물, 그 제조방법 및 이를 이용한 코팅방법 |
| WO2020234854A1 (en) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Ntc S.R.L. | Ophthalmic composition devoid of chelators for use in a method for the treatment of an ocular disorder |
-
2015
- 2015-02-05 KR KR1020150017923A patent/KR20160096376A/ko active IP Right Grant
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019048799A (ja) * | 2017-09-08 | 2019-03-28 | ライオン株式会社 | 眼科用組成物及び涙液油層安定化剤 |
| WO2019221568A1 (ko) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | 주식회사 인터로조 | 콘택트렌즈용 코팅액 조성물, 그 제조방법 및 이를 이용한 코팅방법 |
| WO2020234854A1 (en) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Ntc S.R.L. | Ophthalmic composition devoid of chelators for use in a method for the treatment of an ocular disorder |
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