JP2019073502A - 眼科用組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】透過率を十分に高めつつ、点眼後の希釈により油性成分を涙液油層に供給する機能を有する眼科用組成物を得る製造方法を提供する。【解決手段】（Ａ）油性成分、（Ｂ）ＨＬＢ１２．８以上の非イオン界面活性剤を含有する眼科用組成物の製造方法であって、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む混合物を、噴射圧１００ＭＰａ以上、かつ背圧が１ＭＰａ以上で高圧乳化する眼科用組成物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、特定の眼科用組成物の製造方法に関するものである。

眼科用組成物は、外観上透過率の高いものが求められている。最近では様々な機能を有する眼科用組成物が開発されており、それぞれに応じた製造方法が求められている。

特開２００５−１９４２６７号公報

涙液油層は、涙の水分の蒸発を防いだり、異物を除去する役割を担っており、眼の機能維持にはなくてはならないものである。一方、その役割を十分に果たすためには、眼表面で安定であることが必要である。涙液油層はマイボーム腺から分泌される脂質（マイバム）から構成されており、主な成分はワックスエステル、コレステロールエステル、リン脂質等である。一方、これら成分は加齢やホルモン変化等によって構成比率が変化し、涙液油層を不安定化する。

涙液油層を安定化したり、補うためには、油性成分を涙液油層に供給する必要がある。本発明者らは、これまでに油分に対して界面活性剤比率を低くし、さらにＨＬＢの高い界面活性剤を用いることで、点眼後の涙液による希釈により、製剤中のミセルが崩壊して油性成分が涙液油層に供給される眼科用組成物となることを見出した。

一方、このような眼科用組成物は、一般的なプロペラを用いる製法だけでなく、化粧品分野で主に用いられている高圧乳化による製法では、製剤の透過率が十分とならなかった。その理由は、例えば、化粧品分野で高圧乳化による製法の場合は、高圧乳化と同時に、油性成分を可溶化しやすくするＨＬＢの低い界面活性剤やポリオール類等の乳化助剤を併用することで製剤の透過率を高くしているが、本眼科用組成物では油性成分の涙液油層への供給性を損なってしまうことから、それら成分を配合できなかったためであった。

透過率が十分でない場合、製造時の異物の混入の発見を困難にし、さらに市場流通時での異物の混入の発見も困難にする等の課題があった。さらには、点眼により視界が一時的に霞む等、ユーザーの使用感を損なう課題があった。

以上の理由から、組成物においては液面への油の遊離性がなく安定であり、点眼後の涙液による希釈により油性成分を涙液油層に供給する機能を保ちつつ、組成物の透過率を十分高めることが課題であった。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、透過率を十分に高めつつ、点眼後の希釈により油性成分を涙液油層に供給する機能を有する眼科用組成物を得る製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）油性成分、（Ｂ）ＨＬＢ１２．８以上の非イオン界面活性剤を含有する組成物の製造方法であって、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合した混合物を、噴射圧１００ＭＰａ以上及び背圧１ＭＰａ以上で乳化することで、透過率を十分に高めつつ、組成物においては、液面への油の遊離性はなく安定であり、点眼後の希釈により油性成分を涙液油層に供給する機能を有する眼科用組成物を得ることができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は眼科用組成物の製造方法を提供する。
［１］．（Ａ）油性成分、（Ｂ）ＨＬＢ１２．８以上の非イオン界面活性剤を含有する眼科用組成物の製造方法であって、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む混合物を、噴射圧１００ＭＰａ以上、かつ背圧が１ＭＰａ以上で高圧乳化する眼科用組成物の製造方法。
［２］．高圧乳化の回数が１０回以上である［１］記載の眼科用組成物の製造方法。
［３］．噴射圧１５０ＭＰａ以上又は背圧３ＭＰａ以上である［１］記載の眼科用組成物の製造方法。
［４］．高圧乳化の回数が３回以上である［３］記載の眼科用組成物の製造方法。
［５］．混合物が、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の濃度が組成物最終濃度の２倍以上の濃縮液である［１］〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物の製造方法。
［６］．濃縮液を高圧乳化した高圧乳化液に、水又は水と水溶性成分との混液を加え、最終量の７５体積％以下に調整する工程と、さらに水を加えて最終量にする工程を含む［５］記載の眼科用組成物の製造方法。
［７］．眼科用組成物中の（Ａ）成分、（Ｂ）成分の配合質量比が（Ｂ）／（Ａ）≦２０である［１］〜［６］のいずれか１項記載の眼科用組成物の製造方法。

本発明の製造方法によれば、透過率を十分に高めつつ、組成物においては液面への油の遊離性がなく安定であり、点眼後の涙液による希釈により油性成分を涙液油層に供給する機能を有する眼科用組成物を得ることができる。

以下、本発明について詳細に説明する。以下、眼科用組成物を組成物と記載する場合がある。
［（Ａ）成分］
油性成分としては、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、ラッカセイ油、アルモンド油、小麦胚芽油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、綿実油等の植物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、流動パラフィン、軽質流動パラフィン等の鉱油、ワセリン、ラノリン、コレステロール、ミックストコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステル等が挙げられる。特に、涙液油層を安定化できる点から流動パラフィンが好ましい。流動パラフィンの中でも、涙液油層の安定化効果が高い点から、第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）による動粘度は３０〜１００ｍｍ²／ｓが好ましく、７４〜８８ｍｍ²／ｓがより好ましい。また、組成物の透過率が高くなる点からは、３０〜３７ｍｍ²／ｓがさらに好ましい。上限以下で流動パラフィン特有の眼刺激を低減し、下限以上で涙液油層安定化効果が向上する。

特に、組成物の透過率を高くする点からは、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、ラッカセイ油、アルモンド油、小麦胚芽油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、綿実油等の植物油、酢酸ｄ−α−トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステルが好ましい。

（Ａ）成分の組成物中の配合量は、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％（質量／容量、ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０５〜０．２５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％以上とすることで、涙液油層安定化効果がより向上し、１Ｗ／Ｖ％以下とすることで組成物の透過率がより高くなる。

［（Ｂ）成分］
ＨＬＢ１２．８以上の非イオン界面活性剤を用いることで、（Ａ）成分の希釈放出性（涙液希釈による（Ａ）成分の放出性）が向上する。ＨＬＢ１２．８以上の非イオン界面活性剤としては、下記（Ｂ−１）、（Ｂ−２）、（Ｂ−３）のものが挙げられる。なお、ＨＬＢの上限は２０以下が好ましく、１４以下がさらに好ましい。

（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）
ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

（Ｂ−２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる公知の化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

（Ｂ−３）その他非イオン界面活性剤
モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールに代表されるポロクサマー類（ＰＯＥＰＯＰグリコール）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール類（モノステアリン酸ＰＥＧ）等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

ＨＬＢの算出方法はＧｒｉｆｆｉｎの算出式により行い、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｃ_nＥＯ_m）のＨＬＢ値は分子中の酸化エチレン鎖（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｏｘｉｄｅ）の重量分率を用いて計算される（式（１））。多価アルコールの脂肪酸エステルのＨＬＢ値は式（２）で表される。

（式中、Ｓはエステルのケン化価、Ａはエステル中の脂肪酸の酸価である。）

（Ｂ）成分の配合の上限は、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比において、（Ｂ）／（Ａ）≦２０が好ましく、≦１６がより好ましく、≦１０がさらに好ましく、≦８が最も好ましい。２０以下とすることで、（Ａ）成分の希釈放出効果がより向上する。配合下限は１．０≦（Ｂ）／（Ａ）が好ましく、１．５≦がより好ましい。１．０以上とすることで、組成物の透過率がより高くなる。

特に、（Ａ）成分を流動パラフィンとした場合の配合上限は、（（Ｂ−１）／０．７５＋（Ｂ−２）／２＋（Ｂ−３）／０．０５）／（Ａ）≦１０であり、８以下がより好ましい。上限以上では流動パラフィンの希釈放出効果が減ずる。配合下限は、０．５≦（（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３））／（Ａ）が好ましく、１．０以上がより好ましい。下限以上で組成物の透過率がより高くなる。

（Ｂ）／（Ａ）は、（Ａ）成分に対する（Ｂ）非イオン界面活性剤の量を規定したものである。（（Ｂ−１）／０．７５＋（Ｂ−２）／２＋（Ｂ−３）／０．０５）／（Ａ）は、（Ｂ）成分の種類によって異なることを示す。例えば、（Ａ）成分１．０Ｗ／Ｖ％の場合、（Ｂ−１）単独であれば７．５Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−２）単独であれば２０．０Ｗ／Ｖ％以下、（Ｂ−３）単独であれば０．５Ｗ／Ｖ％以下となる。複合組成の場合、（Ｂ−３）を多く配合すると全非イオン界面活性剤配合濃度としては少量しか配合できず、透過率や安定性の点から不利になる。

上記（Ｂ−１）成分と（Ｂ−２）成分は、（Ｂ−３）成分と比較して高濃度で配合することができ、透過率を高める点から１種以上配合されていることが好ましい。さらに、流動パラフィンの希釈放出性を向上する点から非イオン界面活性剤は２種以上配合されていることがより好ましい。なお、上記比率はＷ／Ｖ％比であるが、質量比と同じである。

（Ｂ−１）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００５〜２５．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０００５〜２０．０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜１０．０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００２５〜６．０Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。使用感の点からは５．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、２．５Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、１．０Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。

（Ｂ−２）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．０００５〜２０．０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１０〜１０．０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００２５〜６．０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。使用感の点からは５．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、２．５Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、１．０Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。

（Ｂ−３）成分を配合する場合、（Ｂ−３）成分の配合量は、上記比率を満たしていれば特に限定されないが、組成物中０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．４Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。

［その他の成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。

防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸ナトリウム等が挙げられるが、防腐剤を配合する場合、油性成分の希釈放出性を向上する点から、その配合量は、組成物中に１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましい。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜２．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは３．５〜８．０が好ましく、６．５〜７．５がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。組成物の対生理食塩水浸透圧比は０．６０〜２．００が好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、亜硫酸塩等が挙げられる。安定化剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。ただし、ジブチルヒドロキシトルエンは油の涙液希釈放出性を向上する点から、組成物中に１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましく、０．００１Ｗ／Ｖ％が最も好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。

［製造方法］
本発明は、（Ａ）油性成分、（Ｂ）ＨＬＢ１２．８以上の非イオン界面活性剤を含有する眼科用組成物の製造方法であって、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む混合物を、噴射圧１００ＭＰａ以上、かつ背圧が１ＭＰａ以上で乳化する眼科用組成物の製造方法である。以下、（Ｉ）予備混合工程、（ＩＩ）高圧乳化（下記（ｉ）及び（ｉｉ）共通）、（ＩＩＩ）最終量にする工程（メスアップ工程）に分けて、詳細に説明する。なお、（ＩＩ）高圧乳化工程を行う混合物については、（Ｉ）予備混合工程で説明する。

（Ｉ）予備混合工程
（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを予め混合して予備混合物を得る。各成分の混合温度は、（Ａ）油性成分と（Ｂ）界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが、乳化安定性を獲得する点から好ましい。例えば、（Ａ）成分として流動パラフィン、（Ｂ）成分としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を用いた場合、５０℃以上が好ましく、６０℃以上がより好ましく、８０℃以上がさらに好ましい。また、有効成分等の安定性を維持する観点から１００℃以下が好ましく、９０℃以下がより好ましい。

次の（ＩＩ）高圧乳化工程を行う（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む予備混合物が、（ｉ）濃縮液でない場合、（ｉｉ）濃縮液である場合、について好適な方法を説明する。
（ｉ）の場合
別途、水と水溶性成分との混液、好適には必要に応じて３０〜９０℃、５〜１５分間加熱混合して水溶性成分を水に溶解させた水溶液を得て、予備混合物と水溶性成分の水溶液とを混合し、必要に応じて３０〜９０℃、５〜１５分間加熱混合した後、室温まで冷却し、さらに水を加えて最終量にした後、高圧乳化処理工程を行う。なお、前記水を加えた際に最終量にせず、さらに水を加えて最終量にする工程（（ＩＩＩ）メスアップ工程）を含んでいてもよい。
（ｉｉ）の場合
予備混合物に水を添加して、適宜濃縮液を調製し、３０〜９０℃、５〜１５分間加熱混合した後、高圧乳化処理を行う。室温まで冷却し、濃縮液を高圧乳化した高圧乳化液に、水又は水と水溶性成分との混液を加える工程（高圧乳化液の希釈工程）を行う。なお、複数回高圧乳化を行う場合は、濃縮液を最後に高圧乳化した最終高圧乳化液に、水又は水と水溶性成分との混液を加える。さらに水を加えて最終量にする工程（（ＩＩＩ）メスアップ工程）を含んでいてもよい。なお、水溶性成分とは、水に対する溶解度が０．１ｇ／１００ｍＬ以上の成分（但し、（Ｂ）成分を除く）である。

各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。

（ＩＩ）高圧乳化工程（上記（ｉ）及び（ｉｉ）共通）
（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む混合物を、噴射圧１００ＭＰａ以上、かつ背圧が１ＭＰａ以上で乳化する。なお、本発明において噴射圧とは、混合物をノズルやオリフィスといった、流路を狭くした部位を通過させる時にかける圧力のことをいう。背圧とは２箇所目の流路を狭くした部位を通過させる時にかける圧力のことをいう。噴射圧は、組成物の透過率を高める点から、１００〜２５０ＭＰａが好ましく、１５０〜２５０ＭＰａがより好ましく、２００〜２５０ＭＰａがさらに好ましい。背圧は、組成物の透過率を高める点から、１〜１０ＭＰａが好ましく、３〜１０ＭＰａがより好ましい。

高圧乳化直後の組成物の温度は、処理効率を高める点から３０℃以上が好ましく、３７℃以上がより好ましく、４０℃以上がさらに好ましい。有効成分等の安定性を維持する観点から１００℃以下が好ましく、９０℃以下がより好ましい。組成物の温度は、一般的なガラス棒状温度計にて測定する

高圧乳化工程は、複数回行うことができ、組成物の透過率を高める点から、噴射圧１５０ＭＰａ未満かつ背圧３ＭＰａ未満の場合、処理回数は１０回以上が好ましい。噴射圧１５０ＭＰａ以上又は背圧３ＭＰａ以上の場合、処理回数は３回以上が好ましい。一方、装置の磨耗により眼科用組成物に金属溶出のリスクがあるため、処理回数は４０回以下が好ましく、２０回以下がより好ましい。また、高圧乳化工程をバッチ式とせず、連続式とした場合、明確に処理回数をカウントすることができなくなるが、処理液量とその高圧乳化機の処理速度（Ｌ／時間）から仮の処理回数を算出したものが、上記好ましい範囲に適応できる。処理液量は上記内において、０．０１〜１００Ｌの範囲で適宜選定され、処理速度（Ｌ／時間）は上記内において、０．１〜１００，０００Ｌ／時間の範囲で適宜選定される。

高圧乳化装置としては、スターバーストミニ（処理速度２〜６Ｌ／時間、（株）スギノマシン製）、ＬＡＢ１０００／２０００（処理速度１１〜２２Ｌ／時間、ｓｐｘ ｃｏｒｐｒａｔｉｏｎ社製）、Ａｒｅｉｔｅ ＮＳ２００６ ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（処理速度３５〜６５０Ｌ／時間、ＧＥＡ Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ社製）が挙げられる。

上記（ｉｉ）工程の濃縮液を高圧乳化する場合について、さらに詳細に説明する。
処理回数を削減できる点から、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の濃度が組成物最終濃度の２倍（濃縮率）以上、好ましくは５倍以上、より好ましくは１０倍以上の濃縮液で高圧乳化行うことが好ましい。この倍率は、各成分の装置への吸着による含量低下のリスクを避ける点から、４０倍以下が好ましく、２０倍以下がより好ましい。

濃縮状態で高圧乳化した場合、濃縮液を高圧乳化した高圧乳化液に、水又は水と成分との混液、好適には水溶性成分の水溶液を加えて混合し、最終量の７５体積％以下に調整する工程（高圧乳化液の希釈工程）と、さらに水を加えて最終量にする工程（メスアップ工程）を含むことが好ましい。このように、高圧乳化後、最終量にする工程の前に、高圧乳化液を最終量の７５体積％以下、好適には６７体積％以下、より好適には５０体積％以下にすることで、メスアップ工程により、組成物中の（Ａ）油性成分が分離してしまうのをより抑制することができる。上記体積％の下限は特に限定されないが、２０体積％とすることができる。

高圧乳化液の希釈工程の混合は、一般的な混合方法である、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。高圧乳化液の希釈工程時の組成物の温度は特に限定されないが、有効成分等の安定性を維持する観点から１００℃以下が好ましく、９０℃以下がより好ましい。さらに水を加えて最終量にする工程（（ＩＩＩ）工程）を含んでいてもよい。

（ＩＩＩ）最終量にする工程（メスアップ工程）
高圧乳化後又は濃縮液を高圧乳化した高圧乳化液の希釈工程後に、室温、例えば２０〜３０℃に冷却し、必要に応じて、さらに水を加えて最終量にする工程（メスアップ工程）を行い、ｐＨや浸透圧の調整を行うこともできる。

［眼科用組成物］
本発明の製造方法で得られた眼科用組成物は、下記のような特性を有するものが好ましい。本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、油の涙液希釈放出性を向上する点から、組成物中９０．０〜９９．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、９５．０〜９９．５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。

本発明の組成物は流動性を有する液体が好ましく、２５℃における粘度は油の涙液希釈放出性を向上する点から、５ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、２ｍＰａ・ｓがより好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。

本発明の組成物の分光光度計（ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率は８０〜１００％が好ましく、９０〜１００％がより好ましく、９５〜１００％がさらに好ましく、９８〜１００％が最も好ましい。

組成物中の（Ａ）成分と（Ｂ）成分との会合体の中位径（粒子径）は、１００ｎｍ以下が好ましく、１〜５０ｎｍがより好ましい。なお、粒子径は、粒子径測定装置（例えば、ＥＬＳＺ−２０００、大塚電子（株）製）にて測定する。

本発明の組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、酸素透過性ハードコンタクトレンズ用点眼剤、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できる。点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、油の涙液希釈放出性を向上する点から、１回につき２０〜６０μＬ、１〜３滴点眼、１日につき３〜６回点眼することが好ましく、より好ましくは１回につき２０〜４０μＬ、１〜３滴点眼、１日につき１〜６回点眼。洗眼剤として使用する場合、１回につき３〜６ｍＬ、１日につき３〜６回洗眼することにより、本発明の効果をより発揮することができる。特に、油の希釈放出性を向上する点から点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤とすることが好ましい。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は「Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）」、比率は質量比を示す。

［実施例１〜１５、２３〜３２、比較例１〜６］
各水溶性成分を９０ｍＬの水に加え、９０℃・１５分間加温混合して、水溶性成分の水溶液を得た。別に（Ａ）流動パラフィンと（Ｂ）非イオン界面活性剤を９０℃・１５分間加熱混合し、予備混合物を作製した。次に、その予備混合物を水溶性成分の水溶液に所定量加え、さらに９０℃・１５分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、１００ｍＬになるように水を加えた。上記を実施例ごとに作製し、さらに、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、表中の噴射圧、背圧、処理回数にて処理を行なった。得られた組成物の組成を表中に示す。

［実施例１６〜１８］
（Ａ）流動パラフィン０．１ｇと（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．７５ｇを９０℃・１５分間加熱混合し、予備混合物を実施例ごとに作製した。次に、その予備混合物に水をそれぞれ５０ｍＬ（濃縮率２倍）、２０ｍＬ（濃縮率５倍）、１０ｍＬ（濃縮率１０倍）加え、さらに９０℃・１５分間加熱混合した。得られた濃縮液を、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、所定の噴射圧、背圧、処理回数にて処理した。その後、室温まで冷却し、各水溶性成分を溶解させた水溶液をそれぞれ１７ｍＬ、４７ｍＬ、５７ｍＬ（いずれも、希釈後の容量が最終量に対して６７体積％になる量）と混合し、さらに、全量が１００ｍＬになるように水を加えた。得られた組成物の組成を表中に示す。

［実施例１９〜２２］
（Ａ）流動パラフィン０．１ｇと（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．７５ｇを９０℃・１５分間加熱混合し、予備混合物を実施例ごとに作製した。次に、その予備混合物に水をそれぞれ１０ｍＬ加え、さらに９０℃・１５分間加熱混合した。得られた濃縮液を、高圧乳化機（スターバーストミニ、（株）スギノマシン）を用い、噴射圧１００ＭＰａ、背圧３ＭＰａ、処理回数２回にて処理した。その後、室温まで冷却し、各水溶性成分を溶解させた水溶液をそれぞれ４０ｍＬ（希釈後の容量が最終量に対して５０体積％）、５７ｍＬ（希釈後の容量が最終量に対して６７体積％）、６５ｍＬ（希釈後の容量が最終量に対して７５体積％）、６７ｍＬ（希釈後の容量が最終量に対して７７体積％）と混合し、さらに、全量が１００ｍＬになるように水を加えた。得られた組成物の組成を表中に示す。
上記例で得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。なお、組成物のｐＨは６．５〜７．５の範囲であった。

［透過率］
分光光度計（ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用い、製造直後の製剤の波長６００ｎｍにおける透過率（％）を測定した。

［組成物液面への油の遊離性試験］
製造直後の組成物液面に、蛍光灯を光源として光をあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、遊離の有無を評価した。結果を以下の基準で示す。
［評価基準］
○：油の干渉光が全く観察されない
△：油の干渉光が水面の１％以下を被覆する量まで観察される
×：油の干渉光が水面の１％超を被覆する量まで観察される
本評価は、組成物中の（Ａ）油性成分の離状況を評価するもので、油の干渉光が観察されないほど、組成物中の（Ａ）成分の分離が抑制され、良好であることを示す。△以上を合格とした。

［希釈による（Ａ）成分の水面への遊離性試験］
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０〜６０μＬを点眼した場合、約１．１２〜１．２３倍希釈されることになる。本試験では製剤の涙液希釈による油の水面への遊離性を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約１．２倍で希釈した時の水面上への油の遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに製剤を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が１．２倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は１５０ｍｍ²であった。水面上の油の観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察した。結果を以下の基準で示す。
［評価基準］
○：油の干渉光が観察される
×：油の干渉光は観察されない

実施例１〜６の結果から明らかであるように、処理回数８回までは透過率向上するものの、処理回数８回以降は透過率がほとんど変わらない（プラトーに達する）。一方、比較例１〜６から、噴射圧１００ＭＰａ以上、かつ背圧１ＭＰａ以上に満たない条件では、透過率８０％以上となる前に、プラトーに達する。

実施例７〜１０の結果から明らかであるように、噴射圧と背圧を高くすると、到達する透過率が向上する。また、実施例１１〜１５から、噴射圧と背圧を高くすると低処理回数で透過率を８０％以上でプラトーまで達せられる。

実施例１６〜１８の結果から明らかであるように、高圧乳化処理を行う液の（Ａ）成分と（Ｂ）成分の濃度を高くすると、低処理回数で透過率８０％以上でプラトーまで達せられる。

実施例１９〜２２の結果から明らかであるように、最後の高圧乳化後、最終量にする工程の前に、最終量の７５体積％以下に希釈することで、組成物中の（Ａ）成分の分離がより抑制されている。

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
流動パラフィン：第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）動粘度７６．６ｍｍ²／ｓ（ＫＡＹＤＯＬ、島貿易（株）製）
流動パラフィン：第十六改正日本薬局法第１法（３７．８℃）動粘度３４．８ｍｍ²／ｓ（ハイコールＭ−１７２、カネダ(株)製）
レチノールパルミチン酸エステル（ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製）
酢酸ｄ−α−トコフェロール（理研Ｅアセテートα、理研ビタミン（株）製）
ごま油（（株）カネダ製）
ヒマシ油（マルトクＡ、伊藤製油（株）製）
ＰＯＥヒマシ油：ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ユニオックスＣ３５、日油（株）製）；ＨＬＢ１３
ＰＯＥ硬化ヒマシ油：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業（株）製）；ＨＬＢ１４
モノステアリン酸ＰＥＧ：モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０）（ＥＭＡＬＥＸ８１００、日本エマルション（株）製）；ＨＬＢ１７
ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル：モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（レオドール ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ、花王（株）製）：ＨＬＢ１５
ＰＯＥＰＯＰグリコール：ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）ブロックコポリマー（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製）；ＨＬＢ２２
ホウ酸（小堺製薬（株）製）
トロメタモール（関東化学（株）製）
エデト酸ナトリウム水和物（クレワットＮ、ナガセケムテックス（株）製）
塩化ナトリウム（富田製薬（株）製）
水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）

Claims (7)

1. （Ａ）油性成分、（Ｂ）ＨＬＢ１２．８以上の非イオン界面活性剤を含有する眼科用組成物の製造方法であって、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む混合物を、噴射圧１００ＭＰａ以上、かつ背圧が１ＭＰａ以上で高圧乳化する眼科用組成物の製造方法。
2. 高圧乳化の回数が１０回以上である請求項１記載の眼科用組成物の製造方法。
3. 噴射圧１５０ＭＰａ以上又は背圧３ＭＰａ以上である請求項１記載の眼科用組成物の製造方法。
4. 高圧乳化の回数が３回以上である請求項３記載の眼科用組成物の製造方法。
5. 混合物が、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の濃度が組成物最終濃度の２倍以上の濃縮液である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物の製造方法。
6. 濃縮液を高圧乳化した高圧乳化液に、水又は水と水溶性成分との混液を加え、最終量の７５体積％以下に調整する工程と、さらに水を加えて最終量にする工程を含む請求項５記載の眼科用組成物の製造方法。
7. 眼科用組成物中の（Ａ）成分、（Ｂ）成分の配合質量比が（Ｂ）／（Ａ）≦２０である請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物の製造方法。