JPWO2016181998A1

JPWO2016181998A1 - 眼科用組成物

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Publication number: JPWO2016181998A1
Application number: JP2017517968A
Authority: JP
Inventors: 雅貴吉田
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2015-05-12
Filing date: 2016-05-11
Publication date: 2018-03-01
Anticipated expiration: 2036-05-11
Also published as: WO2016181998A1; JP6760275B2; KR20180003548A

Abstract

炭素数１２〜２０の分岐カルボン酸及び炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステルから選ばれる１種以上を含有することを特徴とする眼科用組成物。

Description

本発明は、眼科用組成物に関する。

涙液層油膜は、マイボーム腺から分泌される脂質から構成される。加齢やホルモンバランスの変化により、前記油膜中に飽和脂質が増加することが知られている。飽和脂質が増加した涙液層油膜は安定性が悪く、ドライアイや眼精疲労等を引き起こす一因となっている。

涙液層油膜を安定化するために、レシチンを用いることが報告されている（特許文献１）。しかし、製剤保存中にクリーミング等の分離が生じて、使用性を著しく低下させてしまうという問題があった。

特開２０１３−２１３０６０号公報

本発明は、前記問題点に鑑みなされたもので、涙液層油膜を安定化でき、かつ保存安定性が良好な眼科用組成物を提供することを目的とする。

本発明者は、前記目的を達成するため鋭意検討した結果、炭素数１２〜２０の分岐状脂肪族カルボン酸及び炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を有するエステルから選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物が、飽和脂質が増加した涙液層油膜を安定化でき、かつ保存安定性も良好であることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、下記発明を提供する。
[１]．（Ａ）（Ａ−１）炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸及び（Ａ−２）炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステルから選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物。
[２]．前記（Ａ−２）エステルが、炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸と多価アルコール若しくはアスコルビン酸とのエステル、又は炭素数１２〜２０の分岐アルコールと多価カルボン酸とのエステルである[１]記載の眼科用組成物。
[３]．（Ａ）成分が、イソステアリン酸、ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル、リンゴ酸ジイソステアリル又はテトライソパルミチン酸アスコルビルである[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．（Ａ）成分の配合量が、０.０１〜１.０ｗ／ｖ％である[１]〜[３]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[５]．点眼剤又は洗眼剤である[１]〜[４]のいずれかに記載の眼科用組成物。
[６]．（Ａ）（Ａ−１）炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸及び（Ａ−２）炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を有するエステルから選ばれる１種以上を有効成分として含有する涙液層油膜安定化剤。
[７]．炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸及び炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を有するエステルから選ばれる１種以上を含有する組成物を点眼することを特徴とする涙液層油膜安定化方法。

本発明の眼科用組成物は、飽和脂質が増加した涙液層油膜を安定化でき、かつ保存安定性が良好である。

実施例３、４及び９の油膜安定性評価結果を示す写真である。比較例１及び４の油膜安定性評価結果を示す写真である。

［（Ａ）成分］
本発明の眼科用組成物は、下記（Ａ−１）及び（Ａ−２）からなる群から選ばれる１種以上を含有するものである。

（Ａ−１）炭素数１２〜２０の分岐状脂肪族カルボン酸
炭素数１２〜２０の分岐状脂肪族カルボン酸としては、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、イソミリスチン酸、イソラウリン酸等が挙げられる。これらのうち、イソステアリン酸が好ましい。

前記分岐状脂肪族カルボン酸の炭素数は、１６〜１８であることが好ましい。

（Ａ−２）炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステル
炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステル１分子あたりの分岐アルキル鎖の数は、１〜５が好ましく、１〜３がより好ましく、２が最も好ましい。前記分岐アルキル鎖の炭素数は、１６〜１８であることが好ましい。更に、分岐アルキル鎖中の分岐鎖（側鎖）の数は、１〜４が好ましく、１〜３がより好ましく、１又は２が更に好ましく、１が最も好ましい。また、前記分岐アルキル鎖中の分岐鎖（側鎖）の炭素数は、１〜８が好ましく、１〜６がより好ましく、１〜４が更に好ましい。

前記エステルの一例としては、炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸とアルコール又はアスコルビン酸とのエステルが挙げられる。

炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸としては、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸等が挙げられる。

前記アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ステアリルアルコール等の炭素数１〜１８の１価アルコール；エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、ソルビタン等の多価アルコール；デキストリン等の糖類が挙げられる。

前記炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸とアルコール又はアスコルビン酸とのエステルとしては、炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸と多価アルコール又はアスコルビン酸とのエステルが好ましい。

また、前記エステルの一例として、炭素数１２〜２０の分岐アルコールとカルボン酸とのエステルも挙げられ、炭素数１２〜２０の分岐アルコールと多価カルボン酸とのエステルがより好ましい。

前記炭素数１２〜２０の分岐アルコールとしては、イソパルミチルアルコール、イソステアリルアルコール、イソミリスチルアルコール、イソラウリルアルコール等が挙げられる。

前記カルボン酸としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、酢酸等の炭素数１〜１８の１価カルボン酸；セバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、クエン酸等の多価カルボン酸が挙げられる。これらのうち、多価カルボン酸が好ましく、特に、セバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸等の２価カルボン酸が好ましい。

（Ａ）成分として具体的には、イソステアリン酸、ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル−１０等のペンタイソステアリン酸ポリグリセリル、リンゴ酸ジイソステアリル、テトライソパルミチン酸アスコルビル、イソステアリン酸プロピレングリコール、イソステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸デキストリン、イソステアリン酸ソルビタン、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−２等が挙げられる。これらのうち、リンゴ酸ジイソステアリルが好ましい。

（Ａ）成分の配合量は、組成物中０.０１〜１.０ｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、０.０５〜０.５ｗ／ｖ％がより好ましく、０.０５〜０.２ｗ／ｖ％が更に好ましく、０.０５〜０.１ｗ／ｖ％が最も好ましい。前記範囲とすることで、眼刺激性が良好であり、効果的に涙液層油膜を安定化することができる。

［その他の成分］
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、界面活性剤、多価アルコール、粘稠剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、清涼化剤、薬物等が挙げられる。

界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型両性界面活性剤、アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等）等の陽イオン界面活性剤等が挙げられる。界面活性剤の配合量は、組成物中０.０００１〜１０ｗ／ｖ％が好ましい。

多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの配合量は、眼科用組成物中０.００１〜５ｗ／ｖ％が好ましい。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠化剤の配合量は、組成物中０.００３〜３ｗ／ｖ％が好ましい。

糖類としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれでもよい。糖類の配合量は、組成物中０.００１〜５ｗ／ｖ％が好ましい。

緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤の配合量は、組成物中０.００３〜４ｗ／ｖ％が好ましい。

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては(希)塩酸等が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。なお、ｐＨの測定は、２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＳＭＯ−１、東亜ディーケーケー(株)）を用いて行う。

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。等張化剤の配合量は、組成物中０.００１〜３ｗ／ｖ％が好ましい。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤の配合量は、組成物中０.００３〜２ｗ／ｖ％が好ましい。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。清涼化剤の配合量は、組成物中０.０００１〜０.２ｗ／ｖ％が好ましい。

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミン等）、抗アレルギー剤（例えば、クロモグリク酸ナトリウム等）、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等）、脂溶性ビタミン（ビタミンＥ、ビタミンＡ等）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルタチオン等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（例えば、トロピカミド等）が挙げられる。

薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼への刺激性、組成物の安定性等の点から、組成物中０.００１〜５ｗ／ｖ％が好ましい。

前記その他の成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。

本発明の眼科用組成物のｐＨは、眼刺激の点から、３.８〜８.０が好ましく、５.０〜７.５がより好ましい。また、本発明の眼科用組成物の浸透圧は、眼刺激の点から、２００〜８００ｍＯｓｍが好ましく、２００〜５００ｍＯｓｍがより好ましい。

本発明の眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、水に各成分を５０〜９０℃で、プロペラ羽根、ホモミキサー又は高圧乳化機等を用いて混合し、ｐＨを調整した後に、最終容量まで水（水の量：残部）を添加して得ることができる。

前記炭素数１２〜２０の分岐状脂肪族カルボン酸及び炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステルは、涙液層油膜を安定化する機能を有する。よって、炭素数１２〜２０の分岐状脂肪族カルボン酸及び炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステルは、涙液層油膜安定化剤として使用可能である。これらを涙液層油膜安定化剤として使用する場合は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

本発明の眼科用組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、特に点眼剤として好適に使用できる。点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき３０〜６０μＬ、１日につき３〜６回点眼することにより、本発明の効果をより発揮することができる。洗眼剤として使用する場合、１回につき３〜６ｍＬ、１日につき３〜６回洗眼することにより、本発明の効果をより発揮することができる。特に、涙液層油膜を安定化するためには、本発明の眼科用組成物を点眼することが好ましい。

また、本発明は（Ａ）（Ａ−１）炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸及び（Ａ−２）炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステルから選ばれる１種以上を有効成分として含有する涙液層油膜安定化剤を提供する。また、ドライアイ予防剤、ドライアイ改善剤としても有効である。さらに、上記（Ａ）成分を点眼する涙液層油膜安定化方法、ドライアイ予防方法、ドライアイ改善方法、（A）成分を涙液層油膜安定化剤、ドライアイ予防剤、ドライアイ改善剤に使用すること、これらの医薬品製造のための上記（Ａ）成分の使用等を提供することができる。好適なものや範囲等は上記と同様である。その有効量は、大人一人あたり０．００９〜３．６ｍｇ／日が好ましい。

以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。なお、使用した原料及び装置は以下のとおりである。
・ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル−１０（NIKKOL Decaglyn5-ISV、日光ケミカルズ(株)製）
・リンゴ酸ジイソステアリル（NIKKOL DISM、日光ケミカルズ(株)製）
・イソステアリン酸（イソステアリン酸EX、高級アルコール(株)製）
・テトライソパルミチン酸アスコルビル（VCI-1、(株)アイ・ティー・オー製）
・ステアリン酸（和光純薬工業(株)製）
・レシチン（卵製、和光純薬工業(株)製）
・エデト酸ナトリウム（クレワットN、ナガセケムテックス(株)製）
・トロメタモール（関東化学(株)製）
・ひまし油（小堺製薬(株)製）
・ヒアルロン酸ナトリウム（資生堂(株)製）
・ホウ酸（小堺製薬(株)製）
・ホウ砂（小堺製薬(株)製）
・塩化ナトリウム（和光純薬工業(株)製）
・塩化カリウム（和光純薬工業(株)製）
・水酸化ナトリウム（和光純薬工業(株)製）
・希塩酸（和光純薬工業(株)製）
・オレイルオレート（NU-CHEK PREP社製）
・コレステロールオレート（NU-CHEK PREP社製）
・ホスファチジルコリン（AVANTI POLAR LIPIDS社製）
・ペリレン（和光純薬工業(株)製）
・クロロホルム（和光純薬工業(株)製）
・浸透圧の測定：浸透圧計（ADVANCED INSTRUMENTS社製、A2O）

［実施例１〜１０、比較例１〜４］
下記表１〜３に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を調製し、下記評価を行った。結果を表中に併記する。また、実施例３、４及び９の油膜安定性評価結果に使用した画像を図１に示し、比較例１及び４の油膜安定性評価結果に使用した画像を図２に示す。

［in vitro油膜安定性試験］
涙液層油膜には、ワックスエステル（オレイルオレート等）、コレステロールエステル（コレステロールオレート等）、ホスファチジルコリンが主に含まれ、これらの中でもC16F1、C18F1脂肪酸からなるものが主に含まれる（Journal of Lipid Research 2014, 55, 289-298）。しかし、加齢やホルモンバランスの変化により飽和脂質（C16F0、C18F0）の割合が増加することが知られており、涙液層油膜を不安定化させる原因となる（Cornea 2000, 19, 72-74参照）。そこで、飽和脂質が増加した涙液層油膜モデルとして、オレイルオレート３.８μｇ、コレステロールオレート５.８μｇ、ホスファチジルコリン（C18F0/C18F0）０.２μｇ、ホスファチジルコリン（C18F0/C18F1）０.２μｇ及びペリレン０.１μｇを１,０００μＬクロロホルムに溶解し、その溶液１０μＬを３５ｍｍプラスチック製ディッシュ中に１ｍＬの水で作製した水膜上に展開するという手順で作製した油膜を用いた。油膜を１０分間室温で静置後、作製した点眼剤を５０μＬ添加し、３７℃のホットプレート上に置き、３０分間静置した。その後、２５４ｎｍの紫外光を油膜に照射し、油膜の蛍光をデジタルカメラにて撮影し、その画像により下記評価基準に従って油膜安定性を評価した。
・油膜安定性評価
◎：均一な油膜
○：ムラがあるが水膜は露出せず
△：かなりムラがあるが水膜は露出せず
×：水膜が露出した

[in vivo涙液油層安定性試験]
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和株式会社製）を用いてＢＵＴ（ｂｒｅａｋｕｐｔｉｍｅ）を測定することで行った。ＤＲ−１は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色または白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者に各油性点眼剤３０μＬを点眼し１０分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間（ＢＵＴ）を測定した。被験者はＢＵＴが１０秒以下の人３名を選択した。点眼前後の結果を油層ＢＵＴの３名の平均値から、下記評価基準で示す。
［油層安定性評価］
○：油層ＢＵＴが１０秒以上
×：油層ＢＵＴが１０秒未満

［保存安定性試験］
眼科用組成物２０ｍＬをガラスバイアル（２０ｍＬ）に充填し、５０℃、１ヶ月保存後の外観変化を目視により観察し、下記評価基準に従って保存安定性を評価した。
・保存安定性評価（５０℃、１ヶ月）
○：均一な製剤
×：白濁、分離が発生した

［眼刺激性試験］
眼科用組成物を５０μＬ点眼し、下記評価基準に従って眼刺激性をスコア化した。
０：刺激を感じない
１：刺激をやや感じる
２：刺激を感じる
３：非常に刺激を感じる
結果を３名の平均値から以下の基準で示す。
◎：０．５点未満
○：０．５点以上１．５点未満
△：１．５点以上２．５点未満
×：２．５点以上

Claims

（Ａ）（Ａ−１）炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸及び（Ａ−２）炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を少なくとも１つ有するエステルから選ばれる１種以上を含有する眼科用組成物。
前記（Ａ−２）エステルが、炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸と多価アルコール若しくはアスコルビン酸とのエステル、又は炭素数１２〜２０の分岐アルコールと多価カルボン酸とのエステルである請求項１記載の眼科用組成物。
（Ａ）成分が、イソステアリン酸、ペンタイソステアリン酸ポリグリセリル、リンゴ酸ジイソステアリル又はテトライソパルミチン酸アスコルビルである請求項１又は２記載の眼科用組成物。
（Ａ）成分の配合量が、０.０１〜１.０ｗ／ｖ％である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
点眼剤又は洗眼剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
（Ａ）（Ａ−１）炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸及び（Ａ−２）炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を有するエステルから選ばれる１種以上を有効成分として含有する涙液層油膜安定化剤。
炭素数１２〜２０の分岐脂肪族カルボン酸及び炭素数１２〜２０の分岐アルキル鎖を有するエステルから選ばれる１種以上を含有する組成物を点眼することを特徴とする涙液層油膜安定化方法。