KR20190098949A

KR20190098949A - 안과용 조성물 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20190098949A
Application number: KR1020197006629A
Authority: KR
Inventors: 마사타카 요시다; 유미 타카무라
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2016-12-19
Filing date: 2017-12-18
Publication date: 2019-08-23
Also published as: KR102453524B1; TW201822761A; JPWO2018117014A1; WO2018117014A1; TWI787221B

Abstract

(A) (A-1) 비타민A 및 (A-2) 비타민E로부터 선택되는 1종 이상과, (B) 비이온 계면활성제를 함유하고, 이들의 배합 질량비가,
(A-1)/[(A-1)+(A-2)]≤0.1,
0.05<[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/A,
[(B-1)/0.25+(B-2)/0.01+(B-3)/0.1]/[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+[(B-1)/0.1+(B-2)/0.2+(B-3)/0.05]/[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)])≤10을 충족시키고, 투과율이 70% 이상인 안과용 조성물.

Description

안과용 조성물 및 그 제조 방법

본 발명은 비타민A 및 비타민E로부터 선택되는 1종 이상을 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

누액 오일층은 눈물의 수분의 증발을 방지하거나 이물을 제거하기 위해서 눈의 기능 유지에는 없으면 안 되는 것이고, 그 역할을 충분히 하기 위해서는 눈 표면에서 안정인 것이 필요하다. 이 누액 오일층은 마이봄샘으로부터 분비되어지는 지질(마이봄)로부터 구성되어 있고, 중요 성분은 왁스 에스테르, 콜레스테롤 에스테르, 인지질 등이다. 한편, 이들 성분은 가령이나 호르몬 변화에 의해 포화 지질의 비율이 증가하여 누액 오일층의 안정화에 영향을 주고, 누액 수분층의 증발이 항진되어 안구 건조 증상이 유발되는 원인이 된다. 또한, 눈 피로와도 깊은 관계가 있다고 말할 수 있다. 특히, 마이봄샘 기능 부전에서는 지질의 포화화가 과도하게 진행되어 상기 증상이 악화되는 것이 알려져 있다. 한편, 누액 오일층으로부터 과산화지질이 발생함으로써도 눈의 불쾌 증상을 유발하는 것이 보고되고 있다. 누액 오일층으로부터 과산화지질이 발생하는 원인은 자외선이나 블루라이트 등의 단파장의 빛에 의한 산화 등을 들 수 있다. 최근 블루라이트의 발생원인 VDT기기에서의 작업 시간이 장시간화되고 있기 때문에, 산화의 리스크가 증가하고 있다고 생각된다.

누액 오일층에 있어서의 과산화지질 발생을 억제하기 위해서는 점안제 등의 안과용 조성물에 의해 항산화 성분을 누액 오일층에 공급하는 것이 생각된다. 그렇지만, 종래의 안과용 조성물에서는 누액 오일층에 항산화 성분이 충분히 이행되지 않고 결막낭에서 배출되어 버려, 과산화지질 발생을 억제하는 효과는 불충분했다.

일본 특허 공개 2013-253063호 공보

본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이고, 지용성 항산화 성분인 비타민A나 비타민E가 누액 희석에 의해 조성물로부터 방출(이하, (A) 성분의 조성물로부터의 방출성이라고 기재하는 경우가 있음)되기 쉽고, 그들을 누액 오일층에 공급할 수 있고, 과산화지질의 발생을 억제할 수 있고, 또한 과산화지질에 기인하는 불쾌 증상을 예방할 수 있는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의검토한 결과, 비이온 계면활성제의 종류와 비율을 한정한 조성물로 함으로써, 점안 후에 누액에 희석됨으로써 비타민A 및/또는 비타민E가 조성물로부터 방출(분리·부유)되고, 이들을 누액 오일층에 공급할 수 있는 것을 발견했다. 또한, 본 발명의 조성물은 과산화지질의 발생을 억제할 수 있고, 또한 과산화지질에 기인하는 눈의 피로, 눈의 흐림·침침함, 눈의 건조, 이물감, 눈의 통증, 눈이 부심, 눈이 무거움, 눈의 가려움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루, 충혈 등의 눈의 불쾌 증상을 예방할 수 있는 것을 지견하고, 본 발명을 이루게 된 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 안과용 조성물 및 그 제조 방법을 제공한다.

[1]. (A) (A-1) 비타민A 및 (A-2) 비타민E로부터 선택되는 1종 이상과,

(B) (B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유, (B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 (B-3) 기타 비이온 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 비이온 계면활성제를 함유하고, 이들의 배합 질량비가,

(A-1)/[(A-1)+(A-2)]≤0.1,

0.05<[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/[(A-1)+(A-2)],

[(B-1)/0.25+(B-2)/0.01+(B-3)/0.1]/[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+[(B-1)/0.1+(B-2)/0.2+(B-3)/0.05]/[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)])≤10을 충족시키고, 투과율이 70% 이상인 안과용 조성물.

[2]. [1]에 있어서, (A) 성분이 (A-2) 비타민E인 안과용 조성물.

[3]. [1] 또는 [2]에 있어서, (B) 비이온 계면활성제가 (B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 (B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 안과용 조성물.

[4]. [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, (C) 테르페노이드를 더 포함하는 안과용 조성물.

[5]. [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 점안제인 안과용 조성물.

[6]. [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 누액 오일층의 과산화지질 발생 억제용 또는 과산화지질에 의한 눈의 불쾌 증상의 예방용인 안과용 조성물.

[7]. [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물을 제조하는 방법으로서, 고압 유화에 의한 미세화 공정을 포함하는 안과용 조성물의 제조 방법.

(발명의 효과)

비타민A, 비타민E 등이 누액 희석에 의해 방출되어 그들을 누액 오일층에 충분히 공급할 수 있고, 과산화지질의 발생을 억제하고, 또한 과산화지질에 기인하는 눈의 불쾌 증상을 예방할 수 있는 안과용 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.

(A) (A-1) 비타민A 및 (A-2) 비타민E로부터 선택되는 1종 이상

이들은 지용성 비타민으로서 알려져 있는 성분이다.

(A-1) 비타민A

비타민A로서는, 예를 들면 비타민A 그 자체 이외에, 비타민A유 등의 비타민A 함유 혼합물, 비타민A 지방산 에스테르 등의 비타민A 유도체 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 구체적으로는, 레티놀 팔미트산 에스테르, 레티놀 아세트산 에스테르, 레티놀, 레티노산, 레티노이드 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 레티놀 팔미트산 에스테르가 바람직하다.

(A-2) 비타민E

비타민E로서는, 예를 들면 토코페롤, 토코트리에놀, 이들의 염, 유도체(에스테르)를 총칭하는 의미로 사용된다. 구체적으로는, 예를 들면 d-α-토코페롤, dl-α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤 등이 있고, 이들의 유도체로서는, 예를 들면 비타민E 아세트산 에스테르(아세트산 토코페롤), 비타민E 니코틴산 에스테르, 비타민E 숙신산 에스테르, 비타민E 리놀렌산 에스테르 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 그 중에서도, 아세트산 토코페롤(아세트산 d-α-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤 등)이 바람직하다. (A) 성분으로서는 (A-2) 비타민E가 바람직하다.

(A-1) 성분과 (A-2) 성분의 합계량은 안과용 조성물 중 0.0001~1W/V%(질량/용적%，g/100㎖, 이하 같음)가 바람직하고, 0.001~0.5W/V%가 보다 바람직하고, 0.01~0.1W/V%가 특히 바람직하다. 0.0001W/V% 이상으로 하는 것으로 항산화 효과가 보다 발휘되고, 1W/V% 이상에서는 눈 자극을 느끼기 쉬워진다.

본 발명에 있어서, (A-1)/[(A-1)+(A-2)]≤0.1이다. 이 비율이 0.1을 초과하면, (A) 성분의 조성물로부터의 방출성이 불충분하게 된다.

또한, (A-1) 성분의 배합량은 조성물로부터의 방출성의 관점에서는 상기 비율을 충족시키고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 조성물 중 0~0.1W/V%가 바람직하고, 0W/V%이어도 좋다. 한편, 과산화지질 억제의 관점에서는 0.005W/V% 이상 포함하는 것이 바람직하다. (A-2) 성분의 배합량은 상기 비율을 충족시키고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 0.00009~1W/V%가 바람직하고, 0.001~0.5W/V%가 보다 바람직하고, 0.01~0.1W/V%가 더욱 바람직하다.

(B) 비이온 계면활성제

본 발명의 (B) 비이온 계면활성제는 (B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유(POE 피마자유라고 기재하는 경우가 있음), (B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(POE 경화 피마자유라고 기재하는 경우가 있음), (B-3) 기타 비이온 계면활성제로 분류되고, 이들로부터 선택되는 1종 이상의 비이온 계면활성제이다. (B) 성분으로서는 비교적 고농도 배합해도 조성물로부터의 방출성을 유지할 수 있기 때문에, 조성물의 징명(澄明)성에 유리한 점에서 (B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 (B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로부터 선택되는 1종 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 조성물 안정성의 점에서, 비이온 계면활성제는 2종 이상 배합되어 있는 것이 보다 바람직하다.

(B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유

폴리옥시에틸렌 피마자유(POE 피마자유)는 피마자유에 산화에틸렌을 부가 중합함으로써 얻어지는 화합물이고, 산화에틸렌의 평균 부가 몰수가 다른 몇 개의 종류가 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌 피마자유에 있어서의 산화에틸렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 3~60몰이 예시된다. 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌 피마자유 3(수치는 산화에틸렌의 평균 부가 몰수, 이하 같음), 폴리옥시에틸렌 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 피마자유 20, 폴리옥시에틸렌 피마자유 35, 폴리옥시에틸렌 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 피마자유 60 등을 들 수 있다. 이들의 폴리옥시에틸렌 피마자유는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌 피마자유 35를 사용하는 것이 바람직하다.

(B-1) 성분을 배합하는 경우의 배합량은 하기 비율을 충족시키고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 조성물 중 0.000001W/V% 이상이 바람직하고, 0.00001W/V% 이상이 보다 바람직하다. 상기 이상으로 하는 것으로, 조성물이 보다 균일해진다. 안전성의 점에서는 1.0W/V% 이하가 바람직하다.

(B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유

폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(POE 경화 피마자유)는 수첨한 피마자유에 산화에틸렌을 부가 중합함으로써 얻어지는 화합물이고, 산화에틸렌의 평균 부가 몰수가 다른 몇 개의 종류가 알려져 있다. 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유에 있어서의 산화에틸렌의 평균 부가 몰수에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 5~100몰이 예시된다. 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 5(수치는 산화에틸렌의 평균 부가 몰수, 이하 같음), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 30, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 100 등을 들 수 있다. 이들의 폴리옥시에틸렌 피마자유는 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60을 사용하는 것이 바람직하다.

(B-2) 성분을 배합하는 경우의 배합량은 하기 비율을 충족시키고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 조성물 중 0.000001W/V% 이상이 바람직하고, 0.00001W/V% 이상이 보다 바람직하다. 상기 이상으로 하는 것으로, 조성물이 보다 균일해진다. 안전성의 점에서는 1.0W/V% 이하가 바람직하다.

(B-3) 기타 비이온 계면활성제

(B-1) 및 (B-2) 이외의 비이온 계면활성제로서는 폴리소르베이트 80(모노스테아린산 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄)(() 내 수치는 산화에틸렌의 평균 부가 몰수, 이하 같음)으로 대표되는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(POE 소르비탄지방산 에스테르), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(POEPOP 글리콜)로 대표되는 폴록사머, 모노스테아린산 폴리에틸렌 글리콜(10)로 대표되는 모노스테아린산 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 사용할 수 있다. 단, 계면으로부터 탈착하기 어려운 레시틴이나 수첨 레시틴, 포스파티딜콜린이나 포스파티딜글리세롤 등의 인지질류는 누액 희석에 의해 비타민A 또는/및 비타민E로 분리되지 않아 누액 오일층에 이행되기 어려워지기 때문에, 실질적으로 포함되지 않는 것이 바람직하다.

(B-3) 성분을 배합하는 경우의 배합량은 하기 비율을 충족시키고 있으면 특별히 한정되지 않지만, 조성물 중 0.000001W/V% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.00001W/V% 이상이고, 상기 이상으로 하는 것으로, 조성물이 보다 균일해진다. 안전성의 점에서는 0.5W/V% 이하가 바람직하다.

(B) 성분의 비이온 계면활성제는 하기와 같은 비율로 배합한다. 또한, 하기비율은 W/V%비이지만, 질량비와 같은 값이 된다.

0.05<[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/[(A-1)+(A-2)],

[(B-1)/0.25+(B-2)/0.01+(B-3)/0.1]/[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+[(B-1)/0.1+(B-2)/0.2+(B-3)/0.05]/[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)])≤10,

(B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유

(B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유

(B-3) 기타 비이온 계면활성제

[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/[(A-1)+(A-2)]는 (B) 성분의 배합 하한이고, (A) 성분에 대한 (B) 비이온 계면활성제의 양을 규정한 것이다. 0.05<[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/[(A-1)+(A-2)]을 충족시키지 않으면, 균일한 조성물이 되지 않아 목적으로 하는 투과율을 얻을 수 없다. 또한, 상기 비율은 0.1≤이 보다 바람직하고, 0.5≤이 더욱 바람직하다. 또한, [(B-1)+(B-2)+(B-3)]/[(A-1)+(A-2)]의 상한은 특별히 한정되지 않지만, (A) 성분의 조성물로부터의 방출성의 관점에서 2.0 이하가 바람직하다.

한편, 배합 상한은

이고, 이것을 충족시키지 않으면 목적으로 하는 (A) 성분의 방출성을 얻을 수 없다. 상기 비율은 ≤8이 바람직하다. 또한,

[(B-1)/0.25+(B-2)/0.01+(B-3)/0.1]/[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+[(B-1)/0.1+(B-2)/0.2+(B-3)/0.05]/[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)])

의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 투과율의 관점에서 0.25 초과가 바람직하다.

배합 조건을 결정하는 상기 식은 (A-1), (A-2)에 대한 (B-1), (B-2), (B-3)의 양을 규정한 것이다. (B) 비이온 계면활성제의 종류에 의해 (A)의 배합 조건이 다르기 때문에, (B) 성분의 종류에 대하여 각각 고유한 계수로 나누고 있다. 고유한 계수는, 예를 들면 (B-1)/0.25와 (B-3)/0.1에 관해서 비교하면, (B-1)의 배합 상한이 (B-3)의 2.5배 높은 것을 의미하고 있다. 또한, (A) 성분의 종류에 의해, (B) 성분의 각 활성제 배합 상한이 다르기 때문에, [(B-1)/0.25+(B-2)/0.01+(B-3)/0.1]은 (A-1)에 대한 각 (B) 성분의 배합 상한에 관한 식을 나타내고, [(B-1)/0.1+(B-2)/0.2+(B-3)/0.05]는 (A-2)에 대한 각 (B) 성분의 배합 상한에 관한 식을 나타낸다. 그들을 (A) 성분의 합 (A-1)+(A-2)로 나누고 있다. 또한, (A-1)과 (A-2)의 양자를 포함하는 경우 그 배합 비율에 의해 영향력이 대소하기 때문에, 그 가중치로서 (A-1)/[(A-1)+(A-2)]와 (A-2)/[(A-1)+(A-2)]를 가하고 있다.

예를 들면, (A-2) 성분 1.0W/V%의 경우, (B-1) 단독이면 0.05W/V% 초과, 1.0W/V% 이하, (B-2) 단독이면 0.05W/V% 초과, 2.0W/V% 이하, (B-3) 단독이면 0.05W/V% 초과, 0.5W/V% 이하로 할 필요가 있다. (A-1)과 (A-2)의 복합 조성의 경우, 예를 들면 (A-1) 성분 0.1W/V%, (A-2) 성분 0.9W/V%의 경우, (B-1) 단독이면 0.05W/V% 초과, 1.1W/V% 이하, (B-2) 단독이면 0.05W/V% 초과, 0.7W/V% 이하, (B-3) 단독이면 0.05W/V% 초과, 0.5W/V% 이하로 할 필요가 있다.

또한, 염화벤잘코늄이나 염화벤제토늄으로 대표되는 양이온성 계면활성제, 라우릴 황산나트륨이나 소르빈산 또는 그 염으로 대표되는 음이온성 계면활성제, 라우라민옥사이드로 대표되는 양쪽성 계면활성제는 누액 희석에 의한 (A) 성분과 계면활성제의 분리를 저해하여 (A) 성분이 누액 오일층에 이행되기 어려워지기 때문에, 조성물 중에 0.1W/V% 이하가 보다 바람직하고, 0.01W/V% 이하로 하는 것이 더욱 바람직하고, 실질적으로 포함하지 않는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 안과용 조성물은 (C) 테르페노이드를 더 함유하면 좋다. 테르페노이드의 배합으로 의해, (A) 성분의 조성물로부터의 방출성을 향상시키는 등 방출성을 조정할 수 있고, 또한 과산화지질의 발생을 억제하는 효과를 높일 수 있다. 본 발명에 있어서의 테르페노이드란 이소프렌 유닛을 구성단위로 하는 구조를 갖는 것으로, 예를 들면 테르펜 탄화수소, 테르펜 알콜, 테르펜 알데히드, 테르펜 케톤 등을 들 수 있다. 또한, 탄소수에 의해 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜, 트리테르펜, 테트라테르펜이 있다. 구체적으로는, 멘톨, 멘톤, 캄퍼, 보르네올, 용뇌, 게라니올, 시네올, 리날롤, 시트로넬롤 및 리모넨 등의 모노테르펜, 레티놀 및 레티날 등의 디테르펜, 카로티노이드 등의 테트라테르펜 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 모노테르펜을 사용하는 것이 바람직하다. 이들의 테르페노이드는 d체, l체 또는 dl체 중 어느 것이어도 사용할 수 있다. 그 중에서도, 멘톨, 멘톤, 캄퍼, 보르네올, 게라니올, 시네올, 리날롤이 바람직하고, 멘톨, 캄퍼, 보르네올, 게라니올, 시네올, 리날롤이 보다 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서, 테르페노이드로서 상기 화합물을 함유하는 정유(精油)를 사용해도 좋다. 이러한 정유로서는, 예를 들면 유칼리유, 베르가모트유, 페넬유, 로즈유, 박하유, 페퍼민트유, 스피어민트유, 및 이우시과 식물의 정유, 로즈마린유, 라벤더유 등을 들 수 있다. (A) 성분의 조성물로부터 방출성을 높이는 점에서 베르가모트유, 유칼리유가 바람직하다.

(C) 성분의 배합량은 조성물 중 0.0001~0.2W/V%이고, (C) 성분의 종류, (B) 성분 등의 다른 배합 성분 및 그 배합량 등으로부터 적당히 선정되고, 0.001~0.1W/V%가 바람직하다. 이 배합 농도 범위에서는 다른 배합 성분의 종류나 배합량에 영향을 미치지 않고, (C) 테르페노이드가 석출될 우려가 적다. 또한, 과산화지질 발생 억제의 관점에서 0.005W/V% 이상이 더욱 바람직하고, 자극감을 저감시키는 관점에서 0.075W/V% 이하가 더욱 바람직하다.

[기타 성분]

본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 기타 성분을 적량 배합할 수 있다. 기타 성분으로서는 오일 성분, 방부제, 당류, 완충제, pH 조정제, 등장화제, 안정화제, 다가 알콜, 점조제, 약물 등을 들 수 있다. 이들의 성분은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당히 조합시켜 배합할 수 있다. 하기에 나타내는 성분의 배합량은 배합하는 경우의 바람직한 범위이다.

오일 성분으로서 피마자유, 대두유, 올리브유, 참깨유, 옥수수유, 야자유, 아몬드유, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 콜레스테롤, 믹스 토코페롤, 유동파라핀 등을 들 수 있다. 오일 성분의 배합량은 조성물 중 0.001~1.0W/V%가 바람직하고, 0.001~0.5W/V%가 보다 바람직하고, 0.001~0.25W/V%가 가장 바람직하다.

방부제 중에서도 알킬쇄나 벤젠환 등의 소수부를 갖는 방부제로서 티메로살, 페닐에틸알콜, 알킬아미노에틸글리신, 클로르헥시딘글루콘산, 파리옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸 등을 들 수 있지만, (A) 성분이 누액 오일층에 이행되기 어려워지기 때문에, 조성물 중에 0.1W/V% 이하가 바람직하고, 0.01W/V% 이하가 더욱 바람직하고, 실질적으로 포함하지 않는 것이 보다 바람직하다.

당류로서는 글루코오스, 시클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 또한, 이들은 d체, l체 또는 dl체 중 어느 것이어도 좋다. 당류의 배합량은 조성물 중 0.001~5.0W/V%가 바람직하고, 0.001~1W/V%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1W/V%가 더욱 바람직하다.

완충제로서는, 예를 들면 구연산, 구연산나트륨, 붕산, 붕사, 인산, 인산수소나트륨, 인산 2수소 나트륨, 빙초산, 트로메타몰, 염화수소나트륨 등을 들 수 있다. 완충제의 배합량은 조성물 중 0.001~5.0W/V%가 바람직하고, 0.001~2W/V%가 보다 바람직하고, 0.001~1W/V%가 더욱 바람직하다.

pH 조정제로서는 무기산 또는 무기 알칼리제를 들 수 있다. 예를 들면, 무기산으로서는 (희)염산을 들 수 있다. 무기 알칼리제로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 염화수소나트륨 등을 들 수 있다. 조성물의 pH는 3.5~8.0이 바람직하고, 5.5~8.0이 보다 바람직하다. 또한, pH의 측정은 25℃에서 pH미터(HM-25R, DKK-TOA CORPORATION)를 사용하여 행한다.

등장화제로서는, 예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화수소나트륨, 탄산나트륨, 건조 탄산나트륨, 황산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산 2수소 나트륨, 인산 2수소 칼륨 등을 들 수 있고, 등장화되어 있는 것이 바람직하다. 조성물의 대 생리식염수 침투압비는 0.60~2.00이 바람직하고, 0.60~1.55이 보다 바람직하고, 0.83~1.20이 가장 바람직하다. 또한, 침투압의 측정은 25℃에서 자동 침투압계(A2O, ADVANCED INSTRUMENTS, INC.)를 사용하여 행한다.

안정화제로서는, 예를 들면 에데트산 나트륨, 에데트산 나트륨 수화물, 시클로덱스트린, 아황산염, 디부틸히드록시톨루엔 등을 들 수 있다. 안정화제의 배합량은 조성물 중 0.001~5.0W/V%가 바람직하고, 0.001~1W/V%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1W/V%가 더욱 바람직하다. 디부틸히드록시톨루엔은 누액 희석에 의한 (A) 성분과 계면활성제의 분리를 저해하여 (A) 성분이 누액 오일층에 공급되기 어려워지기 때문에, 실질적으로 포함하지 않는 것이 보다 바람직하다.

다가 알콜로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 다가 알콜을 배합하는 경우, 다가 알콜의 배합량은 조성물 중 0.001~5.0W/V%가 바람직하고, 0.001~1W/V%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1W/V%가 더욱 바람직하다.

점조제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴 황산나트륨, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머 등을 들 수 있다. 점조제를 배합하는 경우, 그 배합량은 조성물 중 0.001~5.0W/V%가 바람직하고, 0.001~1W/V%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1W/V%가 더욱 바람직하다.

약물(약학적 유효 성분)로서는, 예를 들면 충혈 제거 성분(예를 들면, 에피네프린, 염산 에피네프린, 에페드린 염산염, 염산 테트라히드로졸린, 나파졸린 염산염, 나파졸린 질산염, 페닐에프린 염산염, dl-메틸에페드린 염산염 등), 소염·수렴제(예를 들면, 네오스티그민 메틸황산염, 엡실론-아미노카프로산, 알란토인, 베르베린 염화물 수화물, 베르베린 황산염 수화물, 아줄렌술폰산나트륨, 글리시리진산 2칼륨, 황산아연, 젖산아연, 리소자임 염산염 등), 항히스타민제(예를 들면, 디펜히드라민 염산염, 클로르페니라민말레산염 등), 수용성 비타민류(플라빈 아데딘 디이뉴클레오티드 나트륨, 시아노코발라민, 피리독신염산염, 판테놀, 판토텐산 칼슘, 판토텐산 나트륨 등), 아미노산류(예를 들면, L-아스파라긴산 칼륨, L-아스파라긴산 마그네슘, L-아스파라긴산 칼륨·마그네슘(등량 혼합물), 아미노에틸술폰산, 콘드로이틴황산 나트륨 등), 술파제 등을 들 수 있다. 약물을 배합하는 경우, 약물의 함유량은 각 약물의 유효한 적성량을 선택할 수 있지만, 조성물 중 0.001~5.0W/V%가 바람직하고, 0.001~1W/V%가 보다 바람직하고, 0.001~0.1W/V%가 더욱 바람직하다.

[제조 방법]

본 발명의 조성물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 (A) 성분 등의 유성 성분과 (B) 성분 등의 계면활성제 성분의 혼합 용액을 수성 성분을 포함하는 수용액과 혼합해서 유화시키고, pH 조정 후, 총 체적을 물에 의해 조제함으로써 얻을 수 있다. 각 액체의 혼합 방법은 일반적인 방법으로 좋고, 펄세이터, 프로펠러 날개, 패들 날개, 터빈 날개 등을 사용하여 적당히 행해지지만, 회전수는 특별히 한정되지 않고, 심하게 거품이 일지 않는 정도로 설정하는 것이 바람직하다. 각 액체의 혼합 온도는 특별히 한정되지 않지만, 유성 성분과 계면활성제 성분이 모두 융해 온도 이상인 것이 바람직하고, 구체적으로는 40~95℃의 범위에서 적당히 선정된다. 보다 바람직하게는 고압 유화에 의한 미세화 공정을 행한다. 고압 유화 조건은 조성물의 징명성을 향상시키는 관점에서는 고압으로 패스 횟수를 많게 하는 것이 바람직하고, 생산 효율을 향상시키는 관점에서는 저압으로 패스 횟수를 적게 하는 것이 바람직하고, 분사압은 100~245㎫가 바람직하고, 150~245㎫가 보다 바람직하고, 200~245㎫가 더욱 바람직하다. 또한, 배압을 인가하는 것이 바람직하고, 1~10㎫가 바람직하고, 2~5㎫가 보다 바람직하다. 또한, 패스 횟수는 1~10회가 바람직하고, 1~5회가 보다 바람직하다. 고압 유화시의 온도는 20~90℃의 범위에서 적당히 선정된다.

또한, 얻어지는 조성물을 수지제 용기에 충전 후, 포장체에 의해 더 밀봉하여 상기 용기와 상기 포장체 사이에 형성된 공간의 불활성 가스 농도를 봉입해도 좋고, 안과용 조성물을 수지제 용기에 충전하여 탈산소제와 함께 포장체에 의해 밀봉해도 좋다.

[안과용 조성물]

본 발명의 조성물은 「수성 안과용 조성물」인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 「수성 안과용 조성물」이란 매질이 물인 안과용 조성물을 말한다. 또한, 물의 배합량은 누액과의 혼합을 용이하게 하여 (A) 성분의 누액으로의 이행을 용이하게 하는 점에서, 조성물 중 90.0~99.5W/V%가 바람직하고, 95.0~98.0W/V%가 보다 바람직하다.

본 발명의 조성물은 눈에의 적응을 용이하게 하는 점에서 액체가 바람직하고, 25℃에 있어서의 점도는 누액과의 혼합을 용이하게 하여 (A) 성분의 누액으로의 이행을 용이하게 하는 점에서 20mPa·s 이하가 바람직하고, 10mPa·s 이하가 보다 바람직하고, 5mPa·s 이하가 더욱 바람직하고, 2mPa·s 이하가 특히 바람직하다. 또한, 점도의 측정 방법은 콘 플레이트형 점도계(예를 들면, DV2T, EKO INSTRUMENTS INC.)를 사용하여 행한다.

본 발명의 조성물은 이물 혼입시의 발견을 용이하게 하는 점에서 징명한 것이 바람직하다. 구체적으로는 분광 광도계(UV-1800, SHIMADZU CORPORATION)를 사용하여 측정한 파장 600㎚의 투과율이 70% 이상이고, 70~100%가 바람직하고, 75~100%가 보다 바람직하고, 90~100%가 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물 중에 함유되는 계면활성제와 (A) 성분의 회합체의 중위 지름은 입자 지름 측정 장치(ELSZ-200ZS, Otsuka Electronics CO., LTD.제)로 측정하고, 조성물의 안정성의 점에서 1~200㎚가 바람직하고, 1~100㎚가 보다 바람직하고, 1~60㎚가 더욱 바람직하고, 1~40㎚가 가장 바람직하다.

본 발명의 조성물은 점안제, 콘텍트렌즈용 점안제, 안구 세정제 등으로서 바람직하게 사용할 수 있지만, 누액 희석 배율이 높아 (A) 성분으로부터의 계면활성제의 이탈이 보다 촉진되어 (A) 성분의 조성물로부터의 방출성이 향상되고, (A) 성분의 눈액 오일층으로의 공급이 효율적으로 행해지는 점에서, 특히 점안제, 콘텍트렌즈용 점안제(콘텍트렌즈 장착자용 점안제) 등의 점안제로서 바람직하게 사용할 수 있다. 콘텍트렌즈로서는 하드 콘텍트렌즈, 소프트 콘택트렌즈 등 특별히 한정되지 않는다.

점안제 또는 콘텍트렌즈용 점안제로서 사용하는 경우, 1회에 10~100㎕를 1~3방울 1일에 1~6회 점안하는 것이 바람직하고, 눈으로부터 넘쳐나옴으로써 과산화지질 발생 억제 효과가 감해질 우려가 있기 때문에, 1회에 10~50㎕를 1~3방울 1일에 1~6회가 보다 바람직하고, 1회에 10~30㎕를 1~3방울 1일에 1~6회가 더욱 바람직하다. 안구 세정제로서 사용하는 경우, 1회에 3~6㎖, 1일에 3~6회 세안하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물은 VDT 작업이나 자외선 등에 의한 누액 지질의 산화를 방지하고, 과산화지질에 의한 눈의 불쾌 증상(눈의 피로, 눈의 흐림·침침함, 눈의 건조, 이물감, 눈의 통증, 눈이 부심, 눈이 무거움, 눈의 가려움, 눈의 불쾌감, 눈곱, 유루, 충혈 등)의 예방 효과가 있기 때문에, 누액 오일층의 과산화지질 발생 억제용, 과산화지질에 의한 눈의 불쾌 증상 예방용으로서 유효하고, 특히 눈의 피로, 이물감, 눈의 통증, 눈의 불쾌감의 증상의 개선용에 유효하다.

유효량, 투여 방법, 제제화 등은 상기에 기재한 대로이고, 예를 들면 (A) 성분량으로서 성인 1명당 0.0001~1mg을 1일 1~6회로 나누어 눈에 투여한다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예를 나타내서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 제한되는 것은 아니다. 또한, 하기의 예에 있어서 특별히 명기가 없는 경우는 조성의 「%」는 W/V%이다. 비율은 W/V%비이고, 질량비와 같은 값이 된다.

[실시예, 비교예]

하기 표에 기재된 각 수성 성분을 90㎖의 물에 용해하고, 90℃·15분간 가온 혼합했다. 동시에, (A) 성분과 (B) 성분의 프리믹스를 제작하여 90℃·15분간 가열 혼합했다. 다음에, 프리믹스를 수용액에 소정량 첨가하여 90℃·15분간 더 가열 혼합했다. 그 후, 실온까지 냉각하고, pH 조정을 행하여 100㎖이 되도록 물을 첨가했다. 또한, 고압 유화기(STAR BURST MINI, SUGINO MACHINE LIMITED CO., LTD.)를 사용하여 분사압 200㎫·배압 3㎫로 5회 처리를 행하여 점안제(안과용 조성물)를 조제했다. 얻어진 점안제에 대해서, 하기 평가를 행했다. 결과를 표 중에 병기한다. 또한, 각 실시예에서 얻어진 점안제의 25℃에 있어서의 점도는 0.5~2.0mPa·s의 범위이었다.

[희석에 의한 (A) 성분의 방출성]

인간의 누액은 평균 7㎕로 알려져 있고 점안제 30~60㎕를 점안한 경우, 약 1.12~1.23배 희석되게 된다. 본 시험에서는 조성물의 누액 희석에 의해 가용화되어 있는 (A) 성분이 기액 계면에 부유하고 있는 것(방출성)을 평가하기 위해서 모델 누액으로서 생리식염수를 사용하고, 희석 배율 약 1.2배로 조성물을 희석했을 때의 수면 상에의 (A) 성분 유리를 관찰했다. 관찰을 용이하게 하기 위해서 개구부가 좁은 매스플라스크를 사용했다. 구체적으로는, 50㎖ 매스플라스크에 생리식염수 10㎖를 첨가하고, 점안제를 개구부까지 더 쏟았다. 또한, 개구부까지 쏟았을 때의 희석율이 1.2배가 되는 매스플라스크를 사용하고, 개구부의 면적은 152㎟이었다. 수면 상의 (A) 성분의 관찰은 형광등을 광원으로서 빛을 액면에 닿게 하고, 액면에 떠 있는 기름의 간섭광을 관찰하여 수면에 차지하는 오일의 간섭광의 면적의 비율을 산출하고, 이하의 기준으로 평가했다. 또한, 어느 실시예와 비교예에 있어서 비희석의 경우는 오일의 간섭광은 관찰되지 않았다. ○ 및 ◎을 합격으로 한다.

[평가 기준]

◎: 수면의 10% 이상에서 오일의 간섭광이 관찰된다

○: 수면의 10% 미만에서 오일의 간섭광이 관찰된다

×: 오일의 간섭광은 관찰되지 않는다

[자외선 조사에 의한 누액 오일층으로부터의 과산화지질의 발생 억제율(%)]

모델 누액 오일층으로서는 토끼 마이봄 클로로포름 용액을 생리식염수로 모방한 수조 상에 전개하는 것으로 제작한 오일막을 사용했다. 마이봄의 종에 의해 지질 조성의 차이는 있지만, 막의 안정성은 사람 마이봄과 토끼 마이봄에서 차이가 없는 것을 확인할 수 있었기 때문에, 입수가 용이한 토끼 마이봄을 사용하는 것으로 했다. 토끼로부터 절출한 눈꺼풀(Funakoshi Co., Ltd.)의 마이봄샘 개구부 부근을 손가락으로 압박하고, 압출된 마이봄을 킴와이프(NIPPON PAPER CRECIA Co., LTD.)에 의해 채취했다. 그 후, 그 킴와이프를 유리바이알에 넣고, 클로로포름과 메탄올의 1:1 혼액(용적비)에 담그고, 초음파 10분 처리하여 액을 다른 유리바이알로 옮겼다. 이 조작을 3회 반복했다. 그 후, 상기 클로로포름·메탄올 혼액으로 세정한 TERUMO 시린지(TERUMO CORPORATION제, 50㎖)와 멤브레인 필터(Merckmillipore제, Millex GP, 0.22㎛)를 사용하여 여과하고, 건조 중량을 정밀 천평(Shimadzu Corporation제, XS-104)으로 측정했다. 그 후, 클로로포름을 마이크로 시린지(Hamilton제)로 0.5mg/㎖이 되도록 첨가하고, 토끼 마이봄을 용해하여 -20℃ 냉동고에 보존했다. 사용시에는 실온까지 되돌리고, 석출물이 없는 것을 확인했다. 35mm 접시에 생리식염수 1㎖로 수분층을 형성시키고, 토끼 마이봄 클로로포름 용액(0.5mg/㎖)을 100㎕ 수면에 전개하고, 각 점안제를 165㎕ 첨가하여 UV(254㎚)로 1시간 조사 후, 이 용액을 바이알에 전량 회수하고, 이것에 35% TCA(trichloro acetic acid) 용액을 0.5㎖, 0.5% TBA(Thiobarbituric acid) 용액을 1.0㎖, 0.2% BHT(butylated hydroxytoluene) 용액 0.05㎖, 0.5% SDS(sodium dodecyl sulfate) 용액을 0.05mL 첨가한 후 100℃에서 30분 가열했다. 냉각 후, 아세트산 0.5㎖, 클로로포름 1.0㎖을 첨가해서 교반한 후, 원심분리(3,000rpm×10분)를 행하여 상층의 흡광도를 532nm에서 측정했다. 블랭크(blank)는 상기 방법에 있어서 토끼 마이봄 클로로포름 용액을 전개하지 않는 것 이외에는 동등한 조작을 행했을 때의 흡광도로 했다. 얻어진 흡광도로부터, 하기 식에 근거하여 누액 오일층으로부터의 과산화지질의 발생 억제율(%)을 산출했다. 결과를 하기 평가 기준으로 나타낸다. ●, ○ 및 ◎을 합격으로 한다.

누액 오일층으로부터의 과산화지질의 발생 억제율(%)=

(1-(점안제 첨가시의 흡광도-블랭크)/(점안제 비첨가시의 흡광도-블랭크)×100

[평가 기준]

◎: 50% 이상

○: 30% 이상 50% 미만

●: 10% 이상 30% 미만

×: 10% 미만

[VDT 작업에 의한 증상 예방 효과]

건상인 3명에 각 점안제를 30㎕씩 양쪽 눈에 점안하고, VDT 작업(컴퓨터 작업)을 부과하고, 점안 전, 점안 10분 후, 점안 60분 후에 있어서의 눈의 피로, 이물감, 눈의 통증, 눈의 불쾌감의 자각 증상을 0(전혀 느끼지 않음)~10(매우 느낌)으로 스코어화했다. 결과를, 3명의 평균으로부터 하기 평가 기준으로 나타낸다. ●, ○ 및 ◎을 합격으로 한다.

[평가 기준]

◎: 60분 후 5점 미만(10분 후 5점 미만 중에서 60분 후도 5점 미만의 것)

○: 10분 후 5점 미만

●: 10분 후 5점 이상 7점 미만

×: 10분 후 7점 이상

[투과율]

제조 직후의 점안제를 Hitachi 분광 광도계 U-3310을 사용하여 파장 600nm의 투과율을 측정했다. 70% 이상을 합격으로 한다.

상기 예에서 사용한 원료를 하기에 나타낸다. 또한, 특별히 명기가 없는 한, 표 중의 각 성분의 양은 순분 환산량이다.

레티놀 팔미트산 에스테르(DSM Nutrition Japan제)

아세트산 d-α-토코페롤(RIKEN E 아세테이트α, RIKEN VITAMIN CO., LTD.제)

유동파라핀(KAYDOL, SHIMA TRADING CO., LTD.제)

피마자유(MARUTOKU A, ITOH OIL CHEMICALS CO., LTD.제)

참깨유(KANEDA Co., Ltd.제)

폴리옥시에틸렌 피마자유 35: 산화에틸렌의 평균 부가 몰수 35(UNIOX C35, NOF CORPORATION제)

폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 40(HCO40, NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.제)

폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(HCO60, NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.제)

모노스테아린산 폴리에틸렌 글리콜*1: 산화에틸렌의 평균 부가 몰수 10(MYS10V, NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.제)

모노스테아린산 폴리에틸렌 글리콜*2: 산화에틸렌의 평균 부가 몰수 40(MYS40MV, NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.제)

모노스테아린산 폴리에틸렌 글리콜*3: 산화에틸렌의 평균 부가 몰수 100(EMALEX8100, NIPPON SURFACTANT INDUSTRIES CO., LTD.제)

POE 소르비탄지방산 에스테르(폴리소르베이트 80, KAO CORPORATION제)

POEPOP 글리콜(폴리옥시에틸렌(196)-폴리옥시프로필렌(67) 블록 코폴리머(Lutrol F127, BASF Japan Ltd.제)

붕산(KOZAKAI PHARMACEUTICAL CO., LTD.제)

트로메타몰(KANTO CHEMICAL CO., INC.제)

에데트산 나트륨 수화물(CLEWAT N, Nagase ChemteX Corporation제)

염화나트륨(Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.제)

수산화나트륨(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)

멘톨(l-멘톨, SUZUKI MENTHOL CO., LTD.제)

dl-캄퍼(NIPPON FINE CHEMICAL CO., LTD.제)

보르네올(d-보르네올, Yanagisawa Masami Shoten제)

게라니올(TAKASAGO INTERNATIONAL CORPORATION제)

시네올(TAKASAGO INTERNATIONAL CORPORATION제)

리날롤(TAKASAGO INTERNATIONAL CORPORATION제)

베르가모트유(YAMAMOTO PERFUMERY CO., LTD.제)

유칼리유(Ogawa & Co., Ltd.제)

Claims

(A) (A-1) 비타민A 및 (A-2) 비타민E로부터 선택되는 1종 이상과,
(B) (B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유, (B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 (B-3) 기타 비이온 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 비이온 계면활성제를 함유하고, 이들의 배합 질량비가,
(A-1)/[(A-1)+(A-2)]≤0.1,
0.05<[(B-1)+(B-2)+(B-3)]/[(A-1)+(A-2)],
[(B-1)/0.25+(B-2)/0.01+(B-3)/0.1]/[(A-1)+(A-2)]×(A-1)/[(A-1)+(A-2)]+[(B-1)/0.1+(B-2)/0.2+(B-3)/0.05]/[(A-1)+(A-2)]×(A-2)/[(A-1)+(A-2)])≤10을 충족시키고, 투과율이 70% 이상인 안과용 조성물.
제 1 항에 있어서,
(A) 성분이 (A-2) 비타민E인 안과용 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(B) 비이온 계면활성제가 (B-1) 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 (B-2) 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 안과용 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
(C) 테르페노이드를 더 포함하는 안과용 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
점안제인 안과용 조성물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
누액 오일층의 과산화지질 발생 억제용 또는 과산화지질에 의한 눈의 불쾌 증상의 예방용인 안과용 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 안과용 조성물을 제조하는 방법으로서,
고압 유화에 의한 미세화 공정을 포함하는 안과용 조성물의 제조 방법.