JP6828427B2 - 眼科用組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、眼科用組成物及びその製造方法に関する。

点眼剤は、一般的に点眼後に涙液で希釈され涙点から排出されるため、患部である角結膜上での薬物滞留時間が短いという課題があった。それに対して、多糖類、ビニル系高分子、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体等の高分子化合物を配合して増粘した点眼剤や点眼後にゲル化（涙液中の電解質応答型あるいは体温応答型のゲル化）する点眼剤が実用化されている（特許文献１〜３）。

しかし、高分子により増粘した点眼剤は、高分子自身が涙液に希釈されるため効果の持続は十分でなかった。点眼後にゲル化する点眼剤では、涙液と混合して希釈された後にゲル化するため、薬物濃度の低下は避けられないという問題があった。また、これらの技術では点眼後にべたつき等の異物感や視界のぼやけを生じるという問題があった。薬物が長期滞留する製剤としては結膜嚢滞留型の固形剤（インサート製剤）等が実用化されているが、固形剤を目に装用する点で取り扱いが難しいことや異物感を生じやすいという問題があった。

このように、点眼剤の滞留性を向上させることと、点眼時における異物感等の不都合を解消することとを同時に達成することは難しかった。

なお、本発明に関連する先行技術文献としては下記特許文献４〜１０が挙げられる。

特公平０６−０６７８５３号公報 特許第２７２９８５９号公報 特許第３４５０８０５号公報 特表２０１０−５１４６７１号公報 特開２００８−１７９６２３号公報 特開２００３−１２８５８８号公報 特開２００４−２４４３２９号公報 特開２００５−１６３０２３号公報 特開２００８−２０１７８９号公報 特開２０１０−６５０５５号公報

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、取り扱いが容易であり、異物感や視界のぼやけを生じることがなく、更に角結膜上の滞留性が向上した眼科用組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）増粘多糖類と（Ｂ）２価の金属塩とを特定量配合してなるゲル微粒子を含む眼科用組成物が、上記問題点を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、下記眼科用組成物及びその製造方法を提供する。
［１］（Ａ）増粘多糖類と（Ｂ）２価の金属塩とを配合してなるゲル微粒子であって、ゲル微粒子中の（Ａ）増粘多糖類の配合量が０．０５〜１ｗ／ｖ％であり、（Ｂ）２価の金属塩の配合量が０．０５〜０．３ｗ／ｖ％であるゲル微粒子を含み、降伏応力が０．５Ｐａ以上、可視光線透過率が７０％以上である眼科用組成物。
［２］上記ゲル微粒子が、貯蔵弾性率Ｇ'が１０Ｐａ以上で、周波数０．０１〜１Ｈｚにおいて貯蔵弾性率Ｇ'が損失弾性率Ｇ”より大きいゲルを破砕したものである［１］記載の眼科用組成物。
［３］（Ａ）増粘多糖類が、ジェランガム、アルギン酸もしくはその塩から選ばれる１種以上である［１］又は［２］記載の眼科用組成物。
［４］（Ｂ）２価の金属塩が、カルシウム塩、マグネシウム塩及び亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上である［１］〜［３］のいずれか１項記載の眼科用組成物。
［５］（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が、０．２５〜２である［１］〜［４］のいずれか１項記載の眼科用組成物。
［６］点眼剤又は洗眼剤である［１］〜［５］のいずれか１項記載の眼科用組成物。
［７］チキソトロピー性を有する、［１］〜［６］のいずれか１項記載の眼科用組成物。
［８］（Ａ）増粘多糖類と（Ｂ）２価の金属塩とを反応させ、貯蔵弾性率Ｇ'が１０Ｐａ以上で、周波数０．０１〜１Ｈｚにおいて貯蔵弾性率Ｇ'が損失弾性率Ｇ”より大きいゲルを得た後、当該ゲルを破砕してゲル微粒子を得る工程を含む、［１］記載の眼科用組成物の製造方法。

本発明によれば、取り扱いが容易であり、異物感や視界のぼやけを生じることがなく、更には角結膜上の滞留性にも優れた可視光線透過率が７０％以上の澄明な眼科用組成物及びその製造方法を提供することができる。

本発明の眼科用組成物は、（Ａ）増粘多糖類と（Ｂ）２価の金属塩とからなるゲル微粒子であって、ゲル微粒子中の（Ａ）増粘多糖類の配合量が０．０５〜１ｗ／ｖ％であり、（Ｂ）２価の金属塩の配合量が０．０５〜０．３ｗ／ｖ％であるゲル微粒子を含み、降伏応力が０．５Ｐａ以上、可視光線透過率が７０％以上である眼科用組成物である。

（Ａ）増粘多糖類
（Ａ）増粘多糖類としては、アニオン性の化合物を使用することが好ましく、ローカストビーンガム、ペクチン、イオタ−カラギーナン、カッパ−カラギーナン、アルギン酸又はその塩、ジェランガム、キサンタンガム等から選ばれる１種以上を使用することができる。本発明では、特にアルギン酸又はその塩、ジェランガムから選ばれる１種以上を好適に使用することができる。また、上記ジェランガムとしては、ネイティブジェランガム、脱アシル化ジェランガムを使用することができるが、これらの中でも澄明性確保の点から脱アシル化ジェランガムが推奨される。

（Ａ）増粘多糖類の配合量の下限は、ゲル微粒子中０．０５質量／容量％（以下、ｗ／ｖ％と記載する）以上であり、０．１ｗ／ｖ％以上が好ましく、０．２ｗ／ｖ％以上がより好ましい。一方、その上限は、ゲル微粒子中１ｗ／ｖ％以下であり、０．６ｗ／ｖ％以下が好ましく、０．４ｗ／ｖ％以下がより好ましい。配合量が下限以上であれば、十分なゲル強度を与えることができ、上限以下であれば、製剤の可視光線透過率が良好となる。

なお、（Ａ）成分の配合量は、エデト酸ナトリウム、クエン酸及びその塩等のゲル化を阻害する成分を配合する場合（例えば、上記エデト酸ナトリウム等の配合量はゲル微粒子中０．００５〜０．１５ｗ／ｖ％、特に０．０５〜０．１５ｗ／ｖ％）には、十分なゲル強度を得るために増やす必要がある。この場合、（Ａ）成分の配合量はゲル微粒子中０．２〜０．６ｗ／ｖ％、好適には０．３〜０．４ｗ／ｖ％とする。上記エデト酸ナトリウム等の成分は、安定化剤として一般的に配合される成分である。

（Ｂ）２価の金属塩
（Ｂ）２価の金属塩としては、塩化カルシウム、硫酸カルシウム等のカルシウム塩（水和物を含む）、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム等のマグネシウム塩（水和物含む）、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛等の亜鉛塩（水和物含む）等が好ましい。本発明では、よりイオン化傾向が低い金属の塩を好適に使用することができ、上記の金属塩の中でもカルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩が好ましく、亜鉛塩が更に好ましい。これらの金属塩は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。

（Ｂ）成分の配合量の下限は、ゲル微粒子中０．０５ｗ／ｖ％以上であり、０．１ｗ／ｖ％以上が好ましい。一方、その上限は、ゲル微粒子中０．３ｗ／ｖ％以下であり、０．２ｗ／ｖ％以下が好ましい。配合量が下限以上であれば、十分なゲル強度を与えることができ、上限以下であれば眼刺激性が小さい。

本発明において、（Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比は、０．２５〜２が好ましく、０．２５〜１がより好ましく、０．５〜１が更に好ましい。この比率を下限以上とすることにより、ゲル化をより十分に進行させることができる。なお、ゲル化が十分に進行していない状態のゲルを用いて調製されたゲル微粒子は、点眼後に涙液に含まれる金属塩と接触することにより角結膜上でゲル化が更に進行する可能性がある。このときべたつきとして感じられるおそれがある。また、上記の比率を上限以下とすることにより、（Ｂ）成分の析出を伴いやすく、ゲルの白濁や沈殿物の生成を伴うことにより、ゲル自体が不均一状態となり安定性の担保が難しくなる。

（Ｃ）薬物
本発明のゲル微粒子又は眼科用組成物には、更に薬物を含んでもよい。上記薬物としては、脂溶性薬物、水溶性薬物のいずれも含むことができる。

上記脂溶性薬物としては、ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ビタミンＫ類等の脂溶性ビタミン類；ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の脂溶性抗酸化剤；エラグ酸等が挙げられる。

上記ビタミンＡ類としては、例えば、レチノ−ル、β−カロテン、レチノイン酸及びこれらの誘導体等が挙げられる。ビタミンＤ類としては、例えば、コレカルシフェロ−ル、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロ−ル及びこれらの誘導体等が挙げられる。ビタミンＥ類としては、例えば、α−トコフェロ−ル、酢酸ｄ−α−トコフェロ−ル、コハク酸トコフェロール及びこれらの誘導体等が挙げられる。ビタミンＫ類としては、フィチルメナジオン及びその誘導体等が挙げられる。また、これらの脂溶性ビタミン類は、１種単独で又は２種以上を混合して用いることができる。

中でもビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位／ｇ（以下、Ｉ．Ｕ．／ｇと略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７０万Ｉ．Ｕ．／ｇ）等が挙げられる。上記のビタミンＡは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

本発明のゲル微粒子又は眼科用組成物がビタミンＡを含む場合、その配合量は、ゲル微粒子中５０，０００〜５００，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬが好ましく、５０，０００〜３００，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬがより好ましく、１００，０００〜２００，０００Ｉ．Ｕ．／１００ｍＬが更に好ましい。ビタミンＡの配合量を上記範囲とすることにより、良好な角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を得ることができる。

上記水溶性薬物としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム等）、サルファ剤などが挙げられる。

本発明のゲル微粒子又は眼科用組成物が水溶性薬物を含む場合、その配合量は、ゲル微粒子中０．０００１〜５ｗ／ｖ％が好ましく、０．００１〜３ｗ／ｖ％がより好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％が更に好ましい。水溶性薬物の配合量を上記範囲とすることにより、眼刺激性のない組成物を得ることができる。

本発明のゲル微粒子又は眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜配合することができる。任意成分としては、多価アルコール、界面活性剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、清涼化剤、防腐剤等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、それぞれ適量を用いることができる。

多価アルコールとしては、プロピレングリコール、グリセリン、エリスリトール、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられる。中でも、マンニトール、プロピレングリコール、グリセリン等が好ましい。その配合量はゲル微粒子中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％の範囲から適宜選定される。

界面活性剤としては、ノニオン性界面活性剤が好ましい。上記ノニオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル類；グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のエーテル型又はエステル型界面活性剤；ラウリン酸ジエタノールアミド等の脂肪酸アルカノールアミド類等が挙げられる。本発明においては、これらの中でもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を好適に使用することができ、特にエチレンオキシド付加モル数が６０のものが推奨される。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油にポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体を併用してもよい。その配合量はゲル微粒子中０．００１〜１．０ｗ／ｖ％の範囲から適宜選定される。

ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、希塩酸等が挙げられる。本発明の眼科用組成物のｐＨは、４〜９が好ましく、より好ましくは４．５〜８である。

等張化剤としては、塩化ナトリウム及び塩化カリウム等が挙げられる。本発明の眼科用組成物の浸透圧は、０．１〜５圧比が好ましく、より好ましくは０．２〜２圧比である。

緩衝剤としては、例えば、トロメタモール、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）が挙げられる。その配合量はゲル微粒子中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％の範囲から適宜選定される。

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。その配合量はゲル微粒子中０．００１〜５．０ｗ／ｖ％の範囲から適宜選定される。

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール等が挙げられる。その配合量はゲル微粒子中０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲から適宜選定される。

防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、クロロブタノール、グルコン酸クロルヘキシジン、チメロサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩酸ポリヘキサニド、塩化ポリドロニウム等が挙げられる。その配合量はゲル微粒子中０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％の範囲から適宜選定される。

［ゲル微粒子の製造方法］
本発明の眼科用組成物に含まれるゲル微粒子は、上記（Ａ）増粘多糖類及び（Ｂ）２価の金属塩、更に必要に応じて（Ｃ）薬剤及びその他の成分をそれぞれ精製水等の溶媒に溶解し、ゲル化させた後、得られたゲルをホモジナイザー、ディスパーサー、高圧ホモジナイザー等の適宜な装置を用いて破砕することにより得られる。ゲルを破砕する際の条件は、目的とするゲル微粒子の平均粒子径等の条件により適宜選定される。例えば、卓上ホモジナイザーを用いる場合は、攪拌速度を３，０００〜１５，０００ｒｐｍとすることが好ましく、５，０００〜１０，０００ｒｐｍとすることがより好ましい。この場合、攪拌時間は、好ましくは５〜６０分であり、より好ましくは１０〜３０分である。

この場合、上記（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを反応することによって得られるゲル（即ち、破砕前のゲル）における周波数０．０１〜１Ｈｚにおいて貯蔵弾性率Ｇ'が、損失弾性率Ｇ”より大きいことを要する。本発明では、破砕前のゲルの貯蔵弾性率Ｇ'を損失弾性率Ｇ”より大きいものとすることによって、破砕により粒子化する硬いゲルを得ることができる。そして、このゲル粒子間での摩擦により高い降伏応力を生じ、その結果として高い滞留性を付与することができる。また、上記ゲルの貯蔵弾性率Ｇ'の下限は、滞留性の観点から、１０Ｐａ以上であることが好ましく、１００Ｐａ以上がより好ましく、１，０００Ｐａ以上が更に好ましい。一方、上記ゲルの貯蔵弾性率Ｇ'の上限は、容器（点眼剤プラスチック容器やチューブ容器等）からの吐出性の観点から、１００，０００Ｐａ以下が好ましく、１０，０００Ｐａ以下がより好ましく、３，０００Ｐａ以下が更に好ましい。なお、上記弾性率の測定条件は、動的粘弾性測定（周波数依存性測定）で、直径４ｃｍのパラレルプレートを用い、２５℃の条件下で周波数０．０１〜１Ｈｚ（角周波数０．０６２８〜６．２８ｒａｄ／ｓ）の範囲で行う。なお、サンプルステージとパラレルプレートのギャップサイズは４，５００μｍとし、ゲルを５００μｍ押した状態で測定する。

（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外に、（Ｃ）成分として水溶性薬物又は脂溶性薬物を含むゲル微粒子を調製する場合には、例えば、以下の手順で調製することができる。

ａ）水溶性薬物を配合する場合
９０℃に加温した精製水中にディスパーサーで攪拌しながら所定量の増粘多糖類を添加する。溶け残りが無いことを確認した後、水溶性薬物や等張化剤等の２価の金属塩（架橋剤）以外の成分を添加し、これらが溶解するまで更に攪拌する。次に９０℃に加温した精製水に溶解した２価の金属塩をゆっくり添加した後、加温した精製水を加えて所定の量に調整する。その後、得られた溶液を室温環境にて冷却しゲル化させる。そして、得られたゲルをホモジナイザーを用いて所定の粒径になるまで破砕することにより、ゲル微粒子を得ることができる。

ｂ）脂溶性薬物を配合する場合
９０℃に加温した精製水中にディスパーサーで攪拌しながら所定量の増粘多糖類を添加する。溶け残りが無いことを確認した後、等張化剤等の２価の金属塩（架橋剤）以外の成分を添加し、更に攪拌を行う。その後、所定量の界面活性剤と脂溶性薬物の混合物（固化している場合は加温により一液状態にしておく。このとき界面活性剤の助溶媒としてエタノール、多価アルコール、水が含まれていてもよい。）を添加し、攪拌して、乳化させる。次に９０℃に加温した精製水に溶解した架橋剤（２価の金属塩）をゆっくり添加した後、加温した精製水を加えて所定の量に調整する。その後、得られた溶液を室温環境にて冷却しゲル化させる。そして、得られたゲルをホモジナイザーを用いて所定の粒径になるまで破砕することにより、ゲル微粒子を得ることができる。

［ゲル微粒子又は眼科用組成物の物性］
ゲル微粒子又は眼科用組成物の降伏応力は、滞留性の観点から、０．５Ｐａ以上であることが必要である。上記降伏応力は、３Ｐａ以上が好ましく、１０Ｐａ以上がより好ましい。また、上記降伏応力は、容器（点眼剤プラスチック容器やチューブ容器等）への充填、吐出性等の観点から、１００Ｐａ以下が好ましく、３０Ｐａ以下がより好ましく、２０Ｐａ以下が更に好ましい。測定は直径４ｃｍのパラレルプレートを用い、２５℃、周波数１Ｈｚ（角周波数６．２８ｒａｄ／ｓ）、歪量０．１〜１００％の条件で行った。貯蔵弾性率Ｇ'と損失弾性率Ｇ”とが交差し、Ｇ'＝Ｇ”（ｔａｎδ＝１）となる点において装置にかかる応力値を降伏応力する。なお、パラレルプレートとサンプルステージ間のギャップサイズは１，０００μｍに設定する。

ゲル微粒子又は眼科用組成物の粘度は、ずり速度が０．５ｓ^-1のとき、５００ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、１，０００ｍＰａ・ｓ以上がより好ましく、５，０００ｍＰａ・ｓ以上が更に好ましい。このとき、滞留性が良好になる。また、その上限は、容器充填性の観点から、５０，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、３０，０００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、２０，０００ｍＰａ・ｓ以下が更に好ましい。なお、上記の粘度は、ストレス制御式レオメーター、例えばストレス制御式レオメーターＡＲ−２０００ＥＸ（ティー・エイ・インスツルメント・ジャパン（株）製）により測定される測定温度２５℃における見かけ粘度である（以下、同様）。

また、ずり速度が３０ｓ^-1のとき、上記ゲル微粒子の粘度は１，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、７００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５００ｍＰａ・ｓ以下が更に好ましい。このとき、べたつきが軽減される。また、その下限は、滞留性の観点から、１０ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以上がより好ましく、１００ｍＰａ・ｓ以上が更に好ましい。

上記ゲル微粒子の粒子径は、０．０１〜５００μｍが好ましく、０．１〜３００μｍがより好ましく、１〜１００μｍが更に好ましい。上記ゲル微粒子の粒子径を上記範囲とすることにより、ぼやけや異物感を伴うことなく滞留性を付与することができる。なお、上記の粒子径は、レーザー回折式粒度分布計による測定値である。

上記ゲル微粒子の可視光線透過率は、７０％以上であり、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上である。上記ゲル微粒子の可視光線透過率が上記範囲であると、得られるゲル微粒子は澄明で外観に優れたものとなる。なお、上記の可視光線透過率は、紫外可視分光光度計を用いて測定された波長６００ｎｍにおける透過率である。

［眼科用組成物］
上記のゲル微粒子は、それ自体を眼科用組成物として好適に使用することができる。また、水、多価アルコールや無機塩類を含む水溶液等の適宜溶媒で希釈して使用することもできる。本発明の眼科用組成物は、点眼剤としての使用のほか、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ保存液、コンタクトレンズケア剤等の用途にも用いることができる。例えば、コンタクトレンズ保存液中に本発明のゲル微粒子を含ませることで、当該保存液から取り出したレンズを装着した際に、レンズと眼との間に本発明のゲル微粒子を介在させることができるようになり、乾き眼の抑制効果が期待できる。また、こすり洗い用のコンタクトレンズケア剤中に本発明のゲル微粒子を含ませることで、柔らかいスクラブ粒子としての更なる効果も期待できる。なお、コンタクトレンズは特に限定されず、ハードコンタクトレンズ（ＨＣＬ）、ソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）等を用いることができる。

なお、眼科用組成物中の各成分の配合量は、それ自体を眼科用組成物にした場合はゲル微粒子と同じであり、溶媒で希釈した場合はその希釈倍数に基づき算出することができる。

ゲル微粒子又は眼科用組成物は、イオン化傾向の低い２価の金属イオンによって強い架橋構造を形成させたゲル剤を細かく破砕することによって調製されたものであるので、静置した状態では流動性を失って固体状となるが、振とうや攪拌等により容易に液状となる（即ち、チキソトロピー性を示す）。そのため、上記ゲル微粒子を含む眼科用組成物を点眼剤として用いた場合、点眼されたゲル微粒子は結膜嚢に長時間（概ね１時間以上）滞留する一方で、まばたきによって力が加わると一時的に低粘度化するため、べたつき、視界のぼやけ、異物感等の違和感がなく、良好な使用感が得られる。また、上記眼科用組成物は、高温下（８０℃）でもゲルの性状を維持しやすいことから、乾き目抑制効果を更に高めると共に徐放性も向上させることができる。

以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されない。

［実施例１］
９０℃に加温した精製水中に、ディスパーサーで攪拌しながら、最終濃度が０．０５ｗ／ｖ％となるように（Ａ）ジェランガムを添加した。溶け残りが無いことを確認した後、ホウ酸、ホウ砂を添加し、これらが溶解するまで更に攪拌した。次に９０℃に加温した精製水４００ｇに溶解した（Ｂ）乳酸亜鉛三水和物を１分かけて添加した後、更に９０℃に加温した精製水を加えて、１，０００ｍＬとした。その後、得られた溶液を室温環境にて冷却しゲル化させた。更に、上記で得られたゲルを、ホモジナイザーを用いて破砕してゲル微粒子を得た。この際、攪拌速度は５，０００ｒｐｍ、攪拌時間は５分とした。

［実施例２〜３１、比較例１〜５］
表１〜６に示した配合で、実施例１と同様の手順により本発明のゲル微粒子を調製した。なお、脂溶性薬物を配合する場合には、上記「ｂ）脂溶性薬物を配合する場合」の調製方法で、脂溶性薬物を配合せずに水溶性薬物や等張化剤等の水溶性成分を配合する場合には、上記「ａ）水溶性薬物を配合する場合」記載の調製手順に準じてゲル微粒子を得た。各実施例及び比較例において、ゲルの攪拌条件は、攪拌速度５，０００ｒｐｍ、攪拌時間５分とした。

上記で得られた微粒子化前のゲル又はゲル微粒子（眼科用組成物）について、下記評価を行った。結果を表１〜６に示す。

［微粒子化前のゲルの貯蔵弾性率Ｇ'及び損失弾性率Ｇ”］
直径４ｃｍのシャーレにゲル化する前の溶液を６．２８ｇ分取し、冷却することによりゲル化させ、５，０００μｍ厚の円盤状ゲルとした。当該円盤状ゲルについて貯蔵弾性率Ｇ'及び損失弾性率Ｇ”を測定した。測定にはティー・エイ・インスツルメント社製ストレス制御式レオメーターＡＲ−２０００ＥＸを用い、動的粘弾性測定（周波数依存性測定）を行った。測定は、直径４ｃｍのパラレルプレートを用い、２５℃の条件下で周波数０．０１〜１Ｈｚ（角周波数０．０６２８〜６．２８ｒａｄ／ｓ）の範囲で行った。なお、サンプルステージとパラレルプレートのギャップサイズは４，５００μｍとし、ゲルを５００μｍ押した状態で測定を実施した。その結果、実施例は全てＧ'＞Ｇ”であった。

［降伏応力］
ティー・エイ・インスツルメント社製ストレス制御式レオメーターＡＲ−２０００ＥＸを用い、動的粘弾性測定（歪み依存性測定）により降伏値及び粘度を求めた。測定は直径４ｃｍのパラレルプレートを用い、２５℃、周波数１Ｈｚ（角周波数６．２８ｒａｄ／ｓ）、歪量０．１〜１００％の条件で行った。貯蔵弾性率Ｇ'と損失弾性率Ｇ”とが交差し、Ｇ'＝Ｇ”（ｔａｎδ＝１）となる点において装置にかかる応力値を降伏応力とした。なお、パラレルプレートとサンプルステージ間のギャップサイズは１，０００μｍに設定した。

［ゲル微粒子の粒子径］
ベックマンコールター（株）製のレーザー回折式粒度分布計「ＬＳ１３ ３２０」を用い、これに湿式用のユニバーサルリキッドモジュールを適用して測定した。測定の際は、分散媒として０．２μｍミクロンフィルターでろ過済みの精製水を使用した。なお、水の屈折率は１．３３３、分散粒子の屈折率は１．６（一般的な有機物の屈折率）として演算を行い、体積分布として粒子の平均径を算出した。なお、ミクロゲルの場合は粒子内外における水の出入りの影響によって粒子径が変動する可能性がある。そこで、粒子径はサンプル投入して１分以内に測定を開始しデータを取得した。

［見かけ粘度］
ティー・エイ・インスツルメント社製ストレス制御式レオメーターＡＲ−２０００ＥＸを用い、見かけの粘度測定（２５℃）を行った。測定は直径４ｃｍのパラレルプレートを用い、２５℃でずり速度を０〜３０ｓ^-1の範囲で１分間線形的に変化させて実施した。評価はずり速度０．５ｓ^-1、３０ｓ^-1の２点で行った。

［滞留時間］
調製した組成物に蛍光色素フルオレセインナトリウムを０．０５質量％添加した後、被験者５名の結膜嚢に２０μＬ点眼した。結膜嚢にフルオレセインナトリウムの蛍光色が確認できなくなるまでの時間の平均値を滞留時間とした。観察にはスリットランプを用いた。判定は以下の基準に基づいて行った。
〈判定基準〉
◎：６０分以上
○：３０分以上６０分未満
△：１０分以上３０分未満
×：１０分未満

［外観・透過率］
（株）島津製作所製紫外可視分光光度計ＵＶ−１８００を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を測定した。判定は以下の基準に基づいて行った。
◎、○、△が眼科用組成物として良好である。
〈判定基準〉
◎：透過率９０％以上
○：透過率８０％以上
△：透過率７０％以上
×：透過率７０％未満

［べたつき・ぼやけ］
１０名の被験者（健常な成人男性）の結膜嚢に上記で調製した眼科用組成物を２０μＬ点眼し、「べたつき」及び「ぼやけ」を以下の基準で官能評価した。◎、○、△を合格とする。
〈判定基準〉
点眼後１分以内のべたつき
◎：べたつかない
○：ほとんどべたつかない
△：わずかにべたつきを感じる
×：べたつく
点眼後１分後のぼやけ
◎：ぼやけない
○：ほとんどぼやけない
△：わずかにぼやけを感じる
×：ぼやける

［容器充填］
上記で得たゲル微粒子を点眼剤プラスチック容器に３０ｍＬテルモシリンジで充填した際に、以下の２点について確認し、以下の基準で評価した。
容器充填性：容器の肩の部分に空隙ができるか否か
吐出性：容器の腹の部分を指で押して薬液が滴下するか否か
〈判定基準〉
◎：点眼剤プラスチック容器充填が容易にできる。
○：点眼剤プラスチック容器への充填障害があるものの障害なく吐出は可能。
△：点眼剤プラスチック容器への充填が難しいが、チューブ容器への充填は可能
なお、上記の判定基準と降伏応力との関係については、概ね、降伏応力が２０Ｐａ以下であれば「◎」、３０Ｐａ以下であれば「○」、１００Ｐａ以下であれば「△」となる。◎、○、△を合格とする。

［処方例］
下記表に示した配合で、上記［実施例２〜３１、比較例１〜５］に記載された方法と同様の手順により本発明のゲル微粒子を調製した。なお、各処方例において、ゲルの攪拌条件は、攪拌速度５，０００ｒｐｍ、攪拌時間５分とした。得られた眼科用組成物は、上記実施例と同様の方法で測定した降伏応力は１０〜２０Ｐａであり、可視光線透過率は７５〜８５％であった。

Claims (8)

1. （Ａ）増粘多糖類と（Ｂ）２価の金属塩とを配合してなるゲル微粒子であって、ゲル微粒子中の（Ａ）増粘多糖類の配合量が０．０５〜１ｗ／ｖ％であり、（Ｂ）２価の金属塩の配合量が０．０５〜０．３ｗ／ｖ％であるゲル微粒子を含み、降伏応力が０．５Ｐａ以上、可視光線透過率が７０％以上である眼科用組成物。
2. 水不溶性又は水難溶性薬物、ならびにミクロゲル及び水溶性のイオン性ポリマーを含有する無菌性水性懸濁製剤を除く、請求項１記載の眼科用組成物。
3. （Ａ）増粘多糖類が、ジェランガム、アルギン酸もしくはその塩から選ばれる１種以上である請求項１又は２記載の眼科用組成物。
4. （Ｂ）２価の金属塩が、カルシウム塩、マグネシウム塩及び亜鉛塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
5. （Ｂ）／（Ａ）で表される配合質量比が、０．２５〜２である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
6. 点眼剤又は洗眼剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の眼科用組成物。
7. チキソトロピー性を有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の眼科用組成物。
8. （Ａ）増粘多糖類と（Ｂ）２価の金属塩とを反応させ、貯蔵弾性率Ｇ'が１０Ｐａ以上で、周波数０．０１〜１Ｈｚにおいて貯蔵弾性率Ｇ'が損失弾性率Ｇ”より大きいゲルを得た後、当該ゲルを破砕してゲル微粒子を得る工程を含む、請求項１記載の眼科用組成物の製造方法。