JPWO2019111917A1 - 水性眼科用組成物及びエマルション粒子の微粒化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1].(A)流動パラフィンと、(B)非イオン界面活性剤と、(C)テルペノイドとを含有し、(B)/(A)で表される(A)成分と(B)成分との配合質量比が3≦(B)/(A)≦25であり、(C)成分の配合量が0.0001〜0.5w/v%である水性眼科用組成物。
[2].さらに、(D)レチノールパルミチン酸エステル、酢酸トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、臭化ベンゾドデシニウム、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ゴマ油及びヒマシ油から選ばれる1種以上を含む[1]記載の水性眼科用組成物。
[3].(B)成分が、(B−1)ポリオキシエチレンヒマシ油及び(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上を含む[1]又は[2]記載の水性眼科用組成物。
[4].(C)成分が、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールの中から選ばれる1種以上である[1]〜[3]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[5].(C)成分がメントールである[4]記載の水性眼科用組成物。
[6].透過率が50%以上である[1]〜[5]のいずれかに記載の水性眼科用組成物。
[7].(A)流動パラフィンと、(B)非イオン界面活性剤とを含有し、(B)/(A)で表される(A)成分と(B)成分との配合質量比が3≦(B)/(A)≦25である水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に(C)テルペノイドを0.0001〜0.5w/v%配合するエマルション粒子の微粒化方法。
[(A)成分]
流動パラフィンは、飽和脂質が増加した不安定な涙液油層に対して、涙液油層安定化効果が高い成分である。流動パラフィンは、トリグリセリドからなる植物油や炭化水素の中でも炭素鎖長の短いスクワラン等と比較して極性が低い油分である。また、流動パラフィンは原油から得られる炭化水素類の混合物であり、常温で液体である。原油の常圧蒸留残油を原料に減圧蒸留,溶剤脱歴処理を行い、その後、溶剤精製法又は水素化分解法処理を行う方法等により製造される。本発明に用いられる流動パラフィンに特に制限はなく、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。炭化水素の炭素鎖長に特に制限はないが、15〜45のものが好適に用いられる。また、炭化水素における二重結合の有無について特に制限はないが、飽和炭化水素を多く含むものが好適に用いられる。さらに、炭化水素の構造としては、直鎖、分岐鎖及び環状構造のいずれを含んでいてもよく、いずれの比重の流動パラフィンであっても用いることができる。特に、日本薬局方に収載された流動パラフィン及び軽質流動パラフィン等が好適である。なお、安定剤として適当な型のトコフェロールを含んでいてもよい。
(B)非イオン界面活性剤としては特に限定されず、眼科用組成物に用いられる非イオン界面活性剤を1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。具体的には、(B−1)ポリオキシエチレンヒマシ油、(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、(B−3)(B−1)及び(B−2)以外の非イオン界面活性剤等が挙げられる。(B)成分としては、(B−1)ポリオキシエチレンヒマシ油及び(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上を含むことが好ましい。
ポリオキシエチレンヒマシ油(POEヒマシ油)は、ヒマシ油に酸化エチレン(EO)を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、3〜60モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油3(EO平均付加モル数3)、ポリオキシエチレンヒマシ油10(EO平均付加モル数10)、ポリオキシエチレンヒマシ油20(EO平均付加モル数20)、ポリオキシエチレンヒマシ油35(EO平均付加モル数35)、ポリオキシエチレンヒマシ油40(EO平均付加モル数40)、ポリオキシエチレンヒマシ油50(EO平均付加モル数50)、ポリオキシエチレンヒマシ油60(EO平均付加モル数60)等が挙げられる。これらのポリオキシエチレンヒマシ油は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレンヒマシ油35を用いることが好ましい。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(POE硬化ヒマシ油)は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、5〜100モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5(EO平均付加モル数5)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10(EO平均付加モル数10)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20(EO平均付加モル数20)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油30(EO平均付加モル数30)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40(EO平均付加モル数40)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50(EO平均付加モル数50)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60(EO平均付加モル数60)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油80(EO平均付加モル数80)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油100(EO平均付加モル数100)等が挙げられる。これらのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて用いることができる。点眼時の刺激感を低減する観点から、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60を用いることが好ましい。
ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)に代表されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(POEソルビタン脂肪酸エステル)、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(POEPOPグリコール)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(10)、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(40)に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
(B−1)ポリオキシエチレンヒマシ油を配合する場合は、組成物中0.003〜10w/v%が好ましく、0.003〜5w/v%がより好ましく、0.03〜1w/v%がさらに好ましい。
(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合する場合は、組成物中0.003〜10w/v%が好ましく、0.003〜5w/v%がより好ましく、0.03〜1w/v%がさらに好ましい。
(B−3)(B−1)及び(B−2)以外の非イオン界面活性剤を配合する場合は、組成物中0.0003〜1w/v%が好ましく、0.0003〜0.5w/v%がより好ましく、0.003〜0.1w/v%がさらに好ましい。
(C)テルペノイドの配合により、高圧乳化や界面活性剤の増量を行わなくても、エマルション粒子が微粒化されることで、組成物の透過率が上がり、長期保存によるクリーミングの抑制が可能となる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、d体、l体又はdl体のいずれでも使用することができる。中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールが好ましく、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロールがより好ましい。さらに好ましくは、エマルション粒子の微粒化効果が大きい点から、メントールである。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、眼科用組成物に配合されるその他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、防腐剤、糖類、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、1種単独で又は2種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲であり、組成物中の量である。
本発明の組成物の製造方法は特に限定されず、(A)、(B)、(C)成分、及び必要に応じて任意成分を混合することで得ることができる。例えば、(A)、一部又は全部の(B)及び(C)成分等の油性成分の混合溶液を、水性成分を含む水溶液と混合して乳化させ、pH調整後、総体積を水により調整することにより得ることができる。各液体の混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、油性成分と界面活性剤成分が共に融解温度以上であることが好ましく、具体的には40〜95℃の範囲から適宜選定される。なお、本発明においては、高圧乳化工程がなくても、組成物中のエマルション粒子を微粒化することで、組成物の透過率を高めるとともに、長期保存によるクリーミングの抑制が可能である。
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」である。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし、涙液油層安定化効果をより得る点から、組成物中90.0〜99.5w/v%が好ましく、95.0〜97.5w/v%がより好ましい。
本発明は、(A)流動パラフィンと、(B)非イオン界面活性剤とを含有し、(B)/(A)で表される(A)成分と(B)成分との配合質量比が3≦(B)/(A)≦25である水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に(C)テルペノイドを0.0001〜0.5w/v%配合するエマルション粒子の微粒化方法を提供する。好ましい成分や、配合量は上記と同じである。なお、微粒化により、組成物の透明化を図ることができ、外観保存安定性を向上することができる。なお、「外観保存安定性」とは、組成物を経時保存した場合、(A)成分と(B)成分との会合体の凝集、クリーミング、合一、浮遊等が抑制されることを意味する。微粒化方法において、(B)/(A)が上記範囲外では、(C)成分による微粒化効果が得られない。
下記表の各水性成分を90mLの精製水に溶解し、90℃・15分間加温混合した。別途、(A)流動パラフィンと(B)非イオン界面活性剤と(C)テルペノイドの予備混合物を作製し、90℃・15分間加熱混合した。次に、予備混合物を水溶液に所定量加え、さらに90℃・15分間加熱混合した。その後、室温まで冷却し、pH調整を行い、100mLになるように精製水を加えた。なお、各実施例の粘度は0.5〜2.0mPa・sの範囲であった。得られた組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。
製造直後の組成物中のエマルション粒子の粒子径を、ELSZ−200ZS、大塚電子(株)製)を用いて測定した。得られた粒子径から、組成物中のエマルション粒子の微粒化を下記評価基準で示す。粒子径は散乱光強度から算出した体積基準粒度分布の平均径(メディアン径nm)であり、25℃一定の温度条件のもとで行った。
[評価基準]
○:(C)成分(及び(D)成分)を含まない比較例と比較して、微粒化が認められる
×:(C)成分(及び(D)成分)を含まない比較例と比較して、微粒化が認められない
製造直後の組成物を、紫外可視近赤外分光光度計UV−1800(株式会社島津製作所)を用いて、波長600nmの透過率(%)を測定した。
○:(C)成分(及び(D)成分)を含まない比較例と比較して、透過率が向上している
×:(C)成分(及び(D)成分)を含まない比較例と比較して、透過率が向上していない
◎:70%以上100%以下
〇:50%以上70%未満
△:30%以上50%未満
×:30%未満
「〇」以上を合格とする。
[外観保存安定性]
組成物20gをガラスビン(容量20mL)に入れ、室温下でそれぞれ48時間静置した。その後、保管品の外観保存安定性を目視により観察し、以下の基準により判定した。
[評価基準]
○:外観が調製直後と変わらない
×:クリーミング等が起こり、調製直後と比べてエマルションの外観に変化が見られる
実施例3−1、3−7、比較例A,Bの結果を下記に示す。
[涙液油層安定性試験]
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置DR−1(興和株式会社製)を用いて涙液油層のBUT(break up time)を測定することで行った。DR−1は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色又は白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者に各組成物30μLを点眼し10分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間(油層BUT)を測定した。被験者は点眼前の油層BUTが10秒以下の人7名13眼を選択した。結果を7名13眼の平均値から、下記評価基準で示す。10秒以下であった油層BUTは日内や日間変動、流動パラフィンを含まない組成物においては10秒を超えることはなく、10秒以上への改善は十分な有用性があるものとして可であると判断した。
[評価基準]
◎:油層BUTが60秒以上
〇:油層BUTが30秒以上60秒未満
●:油層BUTが10秒以上30秒未満
×(不可):油層BUTが10秒未満
「●」以上を合格とする。
流動パラフィン:第十六改正日本薬局法第1法(37.8℃)動粘度76.6mm2/s(KAYDOL、島貿易(株)製)
流動パラフィン:第十六改正日本薬局法第1法(37.8℃)動粘度34.8mm2/s(ハイコールM−172、カネダ(株)製)
ポリオキシエチレン(POE)ヒマシ油(ポリオキシエチレンヒマシ油35:ユニオックスC35、日油(株)製)
ポリオキシエチレン(POE)硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60:HCO60、HCO40、日本サーファクタント工業(株)製)
モノステアリン酸PEG(モノステアリン酸ポリエチレングリコール(10):MYS10V、モノステアリン酸ポリエチレングリコール(40):MYS40MV、日本サーファクタント工業(株)製)
モノステアリン酸PEG(モノステアリン酸ポリエチレングリコール(100):EMALEX8100、日本エマルション(株)製)
POEソルビタン脂肪酸エステル(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル:レオドールTW−O120V、花王(株)製)
POEPOPグリコール(ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレン(70)グリコール)(LutrolF127、BASFジャパン(株)製)
l−メントール(鈴木薄荷(株)製)
dl−カンフル(日本精化(株)製)
d−ボルネオール(柳沢正巳商店(株)製)
ゲラニオール(高砂香料工業(株)製)
シネオール(高砂香料工業(株)製)
リナロール(高砂香料工業(株)製)
ホウ酸(関東化学(株)製)
トロメタモール(関東化学(株)製)
エデト酸ナトリウム水和物(クレワットN、ナガセケムテックス(株)製)
塩化ナトリウム(富田製薬(株)製)
水酸化ナトリウム(和光純薬工業(株)製)
レチノールパルミチン酸エステル(DSMニュートリションジャパン(株)製、レチノールパルミチン酸エステル、174単位/g)
酢酸d−α−トコフェロール(理研Eアセテートα、理研ビタミン(株)製)
グリセリン(日本薬局方グリセリン、(株)ADEKA製)
プロピレングリコール(日本薬局方プロピレングリコール、(株)ADEKA製)
臭化ベンゾドデシニウム(ベンジルドデシルジメチルアンモニウムブロミド、和光純薬工業(株)製)
ゴマ油(日本薬局方ゴマ油、カネダ(株)製)
ヒマシ油(日本薬局方ヒマシ油、カネダ(株)製)
Claims (7)
- (A)流動パラフィンと、(B)非イオン界面活性剤と、(C)テルペノイドとを含有し、(B)/(A)で表される(A)成分と(B)成分との配合質量比が3≦(B)/(A)≦25であり、(C)成分の配合量が0.0001〜0.5w/v%である水性眼科用組成物。
- さらに、(D)レチノールパルミチン酸エステル、酢酸トコフェロール、グリセリン、プロピレングリコール、臭化ベンゾドデシニウム、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ゴマ油及びヒマシ油から選ばれる1種以上を含む請求項1記載の水性眼科用組成物。
- (B)成分が、(B−1)ポリオキシエチレンヒマシ油及び(B−2)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油から選ばれる1種以上を含む請求項1又は2記載の水性眼科用組成物。
- (C)成分が、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール及びリナロールの中から選ばれる1種以上である請求項1〜3のいずれか1項記載の水性眼科用組成物。
- (C)成分がメントールである請求項4記載の水性眼科用組成物。
- 透過率が50%以上である請求項1〜5のいずれか1項記載の水性眼科用組成物。
- (A)流動パラフィンと、(B)非イオン界面活性剤とを含有し、(B)/(A)で表される(A)成分と(B)成分との配合質量比が3≦(B)/(A)≦25である水性眼科用組成物中のエマルション粒子の微粒化方法であって、上記水性眼科用組成物に(C)テルペノイドを0.0001〜0.5w/v%配合するエマルション粒子の微粒化方法。
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