CN115721605A - 一种硫酸阿托品液体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸阿托品液体制剂及其制备方法，该硫酸阿托品液体制剂包括以下物质：硫酸阿托品、氯化钠、硫酸和注射用水。本发明的硫酸阿托品液体制剂不含抗氧剂和络合剂，安全性良好。本发明通过EDTA‑2Na前处理生产设备，降低药液直接接触设备中引入的金属离子水平，实现灭菌前药液中金属离子控制要求：Fe<52ng/ml，并且通过对配液温度、PH值溶解氧含量等条件限制使得硫酸阿托品液体制剂中的杂质水平较低，稳定性良好。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种硫酸阿托品液体制剂及其制备方法。
背景技术
阿托品是一种典型的M受体阻滞剂，临床价值高，属于急抢救用药，具有外周和中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，用于各种类型的内脏绞痛、麻醉前给药及散瞳等；可抑制腺体分泌，用于治疗盗汗；有抗心律失常和抗休克作用，用于治疗各种感染中的中毒性休克和心动过缓；还可用于有机磷中毒的解救。而硫酸阿托品液体制剂的主要成分即为阿托品。
阿托品化学结构如下所示，其结构稳定性较差，在水溶液中容易发生水解、氧化、脱水、重排等反应，并且其在浓度较低以及PH较高时，稳定性较差。对于低浓度阿托制剂需要更低的pH值以达到制剂稳定的要求，但制剂的刺激性也会大幅度提高，这使得获得高稳定性的低浓度阿托品制剂将面临更高的挑战。
专利CN104555869A中认为硫酸阿托品注射液生产过程中，由于灭菌过程中的高温作用使稳定性较差的硫酸阿托品也受到影响，为了获得成品质量更加稳定的硫酸阿托品注射液，该专利采用了0.22μm滤膜除菌过滤的方式来避免高温灭菌。但该方法需要全程无菌生产，不仅对生产环境和设备的要求较高，且无菌水平保证显著低于湿热灭菌。
专利CN110934816A也使用0.22μm滤膜除菌过滤，但同时发现，对阿托品原料药中的杂质作进一步控制，可明显提高低浓度阿托品眼用制剂货架期稳定性，其通过对原料药进行精制来达到控制杂质水平和提高稳定性的目的，并在处方中加入络合剂。该方法能够较好地提高阿托品制剂的稳定性，但其工艺过程复杂，无菌保证水平也相对较低，且处方中含有的络合剂对于人体存在一定的安全隐患。
而专利CN110755377A中公开了一种未添加络合剂的低浓度硫酸阿托品滴眼液，其采用了过滤除菌，然后无菌分装于具有多剂量、单向、无菌空气过滤功能的滴眼剂瓶中的方法。虽然其工艺简单，不含有络合剂，但仍使用过滤除菌的方法，无菌保证水平较低，且稳定性也不能得到较好的保证。
发明内容
针对上述工艺中存在的问题，本发明拟提供一种不含络合剂和防腐剂、无菌保证水平高、杂质水平低、稳定性良好、安全性良好的硫酸阿托品液体制剂。
发明人通过对液体制剂的灭菌工艺进行研究，认为灭菌工艺应尽可能选择无菌保证水平高的灭菌工艺，即采用过度灭杀的方式才能较好的保证患者使用的安全性。但阿托品化学稳定性较差，必然会因此受到不利影响。现有技术中常用抗氧剂作为稳定剂，如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等，但这些抗氧化剂对人体存在一定危害，需要严格限制用量，并且作用效果也不够理想。发明人意外的发现，在硫酸阿托品中加入盐酸赖氨酸，能够较好地提高阿托品制剂的稳定性，使其在高温灭菌时也能保持较低的杂质增长水平，从而获得稳定性、安全性更高的硫酸阿托品制剂。
本发明的技术方案如下：一种硫酸阿托品液体制剂，包括硫酸阿托品、氯化钠、盐酸赖氨酸、硫酸和注射用水，不包含络合剂和防腐剂；所述液体制剂的水中溶解氧在0.5mg/ml以下；所述液体制剂的pH值为3.5-4.5。
所述络合剂为常用络合剂，如二依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠等。
所述防腐剂为常规防腐剂，如苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇等。
其中，所述硫酸阿托品的含量为0.2-1mg/ml。
其中，所述氯化钠的含量为5-15mg/ml。
其中，所述盐酸赖氨酸的含量为2-10mg/ml。
进一步地，所述液体制剂由0.5mg硫酸阿托品、9mg氯化钠、5mg盐酸赖氨酸、硫酸以及注射用水制成1ml的0.5mg/ml的硫酸阿托品液体制剂。
进一步地，所述液体制剂容器顶空氧低于1％。
本发明液体制剂可以选自注射制剂、滴眼液等。
本发明还提供一种硫酸阿托品液体制剂的制备方法，操作步骤如下：
(1)取氯化钠、盐酸赖氨酸和注射用水，溶解；充入惰性气体降低溶解氧，控制水温；溶解硫酸阿托品；稀硫酸调节pH值，定容；
(2)惰性气体填充安瓿瓶，灌装药液，再次用惰性气体填充，熔封；
(3)灌封后的药液121℃15min灭菌。
其中，步骤(2)中的水温为15℃-30℃。
所述惰性气体是指难以与其他物质反应的气体，包括常规的保护气体，如氮气、氦气、氖气等。
此外，在配制药液前还可以用EDTA-2Na溶液对直接接触药液的生产组件进行预处理，然后进行常规清洁和灭菌。
其中，所用EDTA-2Na溶液浓度为0.05％-0.1％，温度为50℃，预处理时间为30min。与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过加入对人体无害的盐酸赖氨酸提高了液体制剂稳定性，无需添加抗氧剂型的稳定剂、络合剂、防腐剂，安全性良好。
本发明通过对配液温度、PH值、溶解氧含量等条件限制，使得硫酸阿托品液体制剂中的杂质水平较低，稳定性良好，且通过EDTA-2Na前处理生产设备，降低药液直接接触设备中引入的金属离子，实现灭菌前药液中金属离子控制要求：Fe<52ng/ml。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。
实施例1
向玻璃烧杯中加入90％的注射用水，加入9g的氯化钠和5mg的盐酸赖氨酸，搅拌10min；向注射用水中持续鼓入氮气，并维持水温为25℃；加入0.5mg的硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值至3.5；补加注射用水定容到1ml，搅拌10min；灌装入1ml玻璃安瓿中，充氮后熔封，维持所有样品顶空氧均低于1％；121℃15min灭菌，得到1ml的0.5mg/ml的硫酸阿托品液体制剂。
实施例2处方工艺研究
(一)不同处方稳定性对比
实施例和对照例的处方如表1所示。5个处方以常规制备工艺分别在玻璃烧杯中制备：向容器中加入90％的注射用水，以处方量加入氯化钠和处方中其余助剂，搅拌10min；向注射用水中持续鼓入氮气，并维持水温为25℃；加入硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值为4.0；补加注射用水定容到1ml，搅拌10min；灌装入1ml玻璃安瓿中，充氮后熔封，维持所有样品顶空氧均低于1％；121℃15min灭菌，进行加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)考察，加速试验时间为6个月，测定样品起始和稳定性条件下的有关物质。
表1实施例和对照例的处方
表2实施例和对照例的药液稳定性对比
通过对比可以发现，相较于其他处方而言，本发明的处方起始杂质水平较低，加速稳定性好。
(二)盐酸赖氨酸的筛选
按照表3中的处方分别在6个玻璃烧杯中配制6份药液：向玻璃烧杯中加入90％的注射用水，以处方量加入氯化钠和氨基酸，搅拌10min；向注射用水中持续鼓入氮气，并维持水温为25℃；加入硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值为3.8；补加注射用水定容到1ml，搅拌10min；灌装入1ml玻璃安瓿中，充氮后熔封；维持所有样品顶空氧均低于1％，121℃15min灭菌，进行加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)考察，加速试验时间为6个月，测定样品起始和稳定性条件下的有关物质。
表3盐酸赖氨酸的筛选处方
表4盐酸赖氨酸的筛选处方对比
结果表明，单位制剂中加入盐酸赖氨酸的处方，稳定性优于加入其它氨基酸或未加氨基酸的处方，且盐酸赖氨酸的用量为5mg时的处方杂质含量最低，稳定性最好。
(三)中间体pH筛选
分别在6个玻璃烧杯中配制6份不同pH值的药液：向容器中加入90％的注射用水，加入9g的氯化钠和5mg的盐酸赖氨酸，搅拌10min；向注射用水中持续鼓入氮气，并维持水温为25℃；加入0.5mg的硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值分别至3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0；补加注射用水定容到1ml，搅拌10min；灌装入1ml玻璃安瓿中，充氮后熔封，维持所有样品顶空氧均低于1％；121℃15min灭菌，进行加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)考察，加速试验时间为6个月，测定样品起始和稳定性条件下的有关物质。
表5不同PH值的药液的稳定性对比
结果表明中间体药液调节pH至3.5-4.5范围内，121℃15min灭菌后杂质水平相似，且低于pH更高的样品；40℃加速条件下中间体药液pH3.5-4.5的样品杂质增长趋势远低于pH更高的样品。
(四)配液和存放温度筛选
分别在6个玻璃烧杯中以不同的配液温度配制药液：向容器中加入90％的注射用水，加入9g的氯化钠和5mg的盐酸赖氨酸，搅拌10min；向注射用水中持续鼓入氮气并分别控制水温至15℃，20℃，25℃，30℃，35℃，40℃，温度恒定后，加入0.5mg的硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值至4.0；补加注射用水定容到1ml，恒温存放0小时、4小时，8小时后测定有关物质。
表6不同配液温度下的药液的稳定性对比
结果表明配液温度在15-30℃范围内，药液稳定性良好。配液温度35℃以上导致存放过程、配液过程中杂质的增长。
(五)溶解氧限度筛选
分别在4个玻璃烧杯中配制药液：向容器中加入90％的注射用水，水温均维持25℃，加入9g的氯化钠和5mg的盐酸赖氨酸，搅拌10min；向注射用水中鼓入氮气将水中溶解氧分别降低至0.2、0.5、1.0、2.0mg/ml，加入0.5mg的硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值至4.0；补加注射用水定容到1ml，灌装到1ml玻璃安瓿中充氮后熔封，维持所有样品顶空氧均低于1％；121℃15min灭菌后测定有关物质，剩余药液于25℃下存放0小时、8小时后测定有关物质。
表7不同溶解氧限度下的药液的稳定性对比
结果表明：溶解氧低于0.5mg/ml的情况下，灭菌后含量较低；药液存放8h内稳定性良好，杂质基本无增长。
(六)顶空氧限度筛选
分别在4个玻璃烧杯中配制药液：向容器中加入90％的注射用水，水温均维持25℃，加入9g的氯化钠和5mg的盐酸赖氨酸，搅拌10min；向注射用水中鼓入氮气将水中溶解氧控制到0.5mg/ml以下，加入0.5mg的硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值至4.0，补加注射用水定容到1ml；灌装到1ml玻璃安瓿中，分别充氮后熔封，维持顶空氧分别为0.6％，1.1％，1.9％，3.1％；各样品于121℃15min灭菌；进行加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)考察，加速试验时间为6个月，测定样品起始和稳定性条件下的有关物质。
表8不同顶空氧限度下的药液的稳定性对比
结果表明顶空氧1％以下样品起始杂质水平和加速稳定性显著优于顶空氧高于1％的样品。
(七)预处理工艺筛选
考虑到生产设备直接接触药液的组件包含不锈钢材质，其中可能迁移出Fe离子催化阿托品的降解反应，且多份公开文件也显示阿托品溶液型制剂中含有络合剂EDTA的处方，我们对去除不锈钢容器的Fe离子的预处理工艺以及金属离子对稳定性的影响进行了研究。
分别在下表所列的不同容器中配制相同的药液：加入90％的注射用水，水温均维持25℃，加入9g的氯化钠和5mg的盐酸赖氨酸，搅拌10min；向注射用水中鼓入氮气将水中溶解氧控制到0.5mg/ml以下，加入0.5mg的硫酸阿托品，搅拌10min；加入适量稀硫酸调节药液pH值至4.0，补加注射用水定容到1ml；灌装到1ml玻璃安瓿中，充氮后熔封，维持所有样品顶空氧均低于1％；各样品于121℃15min灭菌；进行加速条件(40℃±2℃/75％RH±5％RH)考察，加速试验时间为6个月，测定样品起始和稳定性条件下的有关物质。
表9不同容器中配置的药液的稳定性对比
不锈钢烧杯预处理1：EDTA-2Na溶液浓度为0.02％，温度50℃，预处理时间为30min。
不锈钢烧杯预处理2：EDTA-2Na溶液浓度为0.05％，温度50℃，预处理时间为30min。
不锈钢烧杯预处理3：EDTA-2Na溶液浓度为0.10％，温度50℃，预处理时间为30min。
可见金属离子Fe的量对灭菌后的杂质以及稳定性过程中杂质的增长有催化作用，当EDTA-2Na溶液浓度为0.05％时，处理后Fe<52ng/ml，其灭菌后的杂质含量和稳定性期间杂质增长显著低于Fe离子水平更高的药液。
Claims (10)
1.一种硫酸阿托品液体制剂，其特征在于：包括以下物质：硫酸阿托品、氯化钠、2-10mg/ml盐酸赖氨酸、硫酸和注射用水，不含有络合剂和防腐剂；所述液体制剂的水中溶解氧在0.5mg/ml以下；所述液体制剂的pH值为3.5-4.5。
2.根据权利要求1所述的硫酸阿托品液体制剂，其特征在于:所述硫酸阿托品的含量为0.5-1mg/ml。
3.根据权利要求1所述的硫酸阿托品液体制剂，其特征在于:所述氯化钠的含量为3.6-18mg/ml。
4.根据权利要求1所述的硫酸阿托品液体制剂，其特征在于：所述液体制剂由0.5mg硫酸阿托品、9mg氯化钠、5mg盐酸赖氨酸、硫酸以及注射用水制成1ml的0.5mg/ml的硫酸阿托品液体制剂。
5.根据权利要求1所述的硫酸阿托品液体制剂，其特征在于：液体制剂容器顶空氧低于1％。
6.根据权利要求1所述的硫酸阿托品液体制剂，其特征在于：所述液体制剂选自注射剂。
7.权利要求1-6任一所述硫酸阿托品液体制剂的制备方法，其特征在于：包括如下内容：
(1)取氯化钠、盐酸赖氨酸和注射用水，溶解；充入惰性气体降低溶解氧，控制水温；溶解硫酸阿托品；稀硫酸调节pH值，定容；
(2)灌装；
(3)灭菌。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：水温控制为15℃-30℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：配制药液前用EDTA-2Na溶液对直接接触药液的生产组件进行预处理，然后进行常规清洁和灭菌。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：EDTA-2Na溶液浓度为0.05％-0.1％，温度为50℃，预处理时间为30min。
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